諾適得（雷珠單抗注射液） 10mg/ml,每瓶裝量0.20ml， 1瓶/盒，內(nèi)附2個針頭和1支注射器

本品應在有資質(zhì)的醫(yī)院和眼科醫(yī)生中使用。醫(yī)院應具備該疾病診斷和治療所需的相關儀器設備和條件，眼科醫(yī)生應具備確診濕性年齡相關性黃斑變性的能力和豐富的玻璃體內(nèi)注射經(jīng)驗。 本品經(jīng)玻璃體內(nèi)注射給藥。推薦劑量為每次0.5mg（相當于0.05ml的注射量），每月一次給藥。 如果不能長期每月注射給藥，也可在初始3個月連續(xù)每月注射1次給藥之后，按每3個月注射給藥1次。與持續(xù)每月注射相比，在初始3個月，連續(xù)每月注射之后的9個月治療中，如果按每3個月給藥1次，則視力改善將平均減少約5個字母（ETDRS視力或Snellen視力表1行）。 治療期間應每月監(jiān)測患者視力變化情況，如果出現(xiàn)顯著的視力下降，需進一步接受本品注射治療。兩次注射之間的間隔時間不得小于一個月。 給藥方法： 在玻璃體內(nèi)注射給藥前，應對患者的既往病史進行全面的評估，以評估其發(fā)生高敏反應的可能性。（見[警告]與[注意事項]） 本品必須在無菌條件下進行玻璃體內(nèi)注射，其中包括采用外科手術的手部消毒、無菌口罩、無菌手套、無菌手術單和無菌開瞼器（或類似器具）。注射前必須給予患者適當?shù)穆樽韯┖脱劬植坑霉庾V抗生素。注射前消毒眼周皮膚、眼瞼和眼球表面。 應指導患者在每次注射前后3天自行滴注抗生素滴眼液，每天4次。 采用無菌技術，通過與1ml無菌注射器相連的18G（5μm）濾過針頭抽取本品瓶內(nèi)的所有（0.2ml）內(nèi)容物。濾過針頭不得用于玻璃體內(nèi)注射，抽取內(nèi)容物后必須丟棄。濾過針頭必須替換為無菌30G針頭，用于玻璃體內(nèi)注射。必須排空注射器內(nèi)空氣，直至注射器內(nèi)芯尖端對準注射器上0.05ml的刻度線。 注射針頭應于角鞏膜緣后3.5~4.0mm處，對準眼球中心，向玻璃體內(nèi)進針，避免水平進針。 緩慢推送0.05ml注射液，應注意在之后的注射時改變鞏膜注射部位。 注射后必須監(jiān)測患者的眼內(nèi)壓和眼內(nèi)炎。監(jiān)測應包括注射后立即檢查視神經(jīng)乳頭的血流灌流、30分鐘內(nèi)測眼內(nèi)壓及2~7天后進行檢眼鏡、裂隙燈和眼底檢查。需指導患者立即向其醫(yī)生報告任何出現(xiàn)的眼內(nèi)炎的癥狀（見[注意事項]）。 每瓶注射液僅用于治療一只眼的單次注射。如果對側(cè)眼也需要治療，必須使用新的一瓶注射液，并在向另一只眼注射本品前更換無菌區(qū)、注射器、手套、手術單、開瞼器、濾過針頭和注射針頭。 特殊人群用藥 腎損害 腎損害患者無需調(diào)整用藥劑量（見[藥代動力學]）。 肝損害 尚無相關研究。由于全身暴露可忽略不計，無須采取特別措施。 老年患者 無需調(diào)整劑量。

三項Ⅲ期臨床試驗中共有1315名患者組成了安全性人群。所有患者接受至少24個月的本品治療。440名患者接受了0.5mg的推薦劑量的治療。 以下嚴重不良事件與注射操作有關：眼內(nèi)炎、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂和醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障（見[注意事項]）。 在接受本品治療的患者觀察到的其他嚴重眼部不良事件包括眼內(nèi)炎癥與眼內(nèi)壓升高（參見[注意事項]）。 在三項對照的Ⅲ期試驗FVF2598g（MARINA）、FVF2587g（ANCHOR）和FVF3192（PIER）合并的數(shù)據(jù)中，以下列出的不良事件在0.5mg本品治療組中的發(fā)生率（至少高出2個百分點）高于對照組（假注射治療或維替泊芬光動力療法[PDT]）。因此這些被認為是潛在的藥物不良反應。下文提供的安全性數(shù)據(jù)還包括所有440例接受0.5mg本品的合并患者人群中發(fā)生的至少與注射本身或醫(yī)藥產(chǎn)品可能有關的不良事件。 不良反應按系統(tǒng)器官類別和頻率列出，頻率使用以下規(guī)定：很常見（＞1/10），常見（＞1/100至＜1/10），不常見（＞1/1000至＜1/100），罕見（＞1/10000至＜1/1000），非常罕見（＜1/10000）。 免疫原性： 與所有治療性蛋白相似，在接受本品治療的患者中可能出現(xiàn)免疫應答。免疫原性數(shù)據(jù)反映了在免疫試驗中，試驗結(jié)果提示本品抗體陽性的患者百分比，并高度依賴于試驗的靈敏度和特異性。 在不同治療組中，本品免疫反應性的治療前發(fā)生率為0％~5％。每月注射本品，為期6至24個月后，大約1％至8％的患者中可檢出本品抗體。 目前，對本品的免疫反應性的臨床顯著意義尚且不明。在免疫反應性水平最高的新生血管性年齡相關的黃斑變性患者中，部分可出現(xiàn)虹膜炎或玻璃體炎。

玻璃體內(nèi)注射，包括本品注射，與眼內(nèi)炎、眼內(nèi)感染、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂和醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障有關（參見[不良反應]）。本品注射時必須采用合格的無菌注射技術。此外，注射后一周內(nèi)應監(jiān)測患者的情況，從而早期發(fā)現(xiàn)感染并治療。應指導患者在出現(xiàn)任何提示有眼內(nèi)炎的癥狀或任何上述提到的事件時，應立即報告給醫(yī)生。 本品注射后60分鐘內(nèi)可觀察到眼內(nèi)壓升高（參見[不良反應]）。因此須同時對眼內(nèi)壓和視神經(jīng)乳頭的血流灌注進行監(jiān)測和適當治療。 玻璃體內(nèi)使用血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑后，存在潛在的動脈血栓栓塞事件的風險。在臨床Ⅲ期研究中，動脈血栓栓塞事件的發(fā)生率在本品和對照組之間是相近的。接受本品0.5mg的患者與本品0.3mg或?qū)φ障啾?，卒中的發(fā)生率在數(shù)值上較高，不過此差異并無統(tǒng)計學顯著性。卒中率的差異在具有已知卒中風險因子的患者，包括既往卒中病史或短暫性腦缺血發(fā)作史的患者中更大。因此主治醫(yī)生應對這些患者謹慎評價本品治療是否合適，以及治療益處是否超過了潛在的風險。 在所有治療用蛋白質(zhì)藥物一樣，本品有潛在的免疫原性。 尚未研究雙眼同時使用本品治療的安全性與有效性。如果雙眼同時接受治療，可能會使全身暴露量升高，從而導致全身不良事件的風險升高。 本品不得與其他抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物同時使用（全身或局部使用）。 出現(xiàn)下述情況，應暫停給藥，且不得在下次計劃給藥時間之前恢復給藥： 與上次的視力檢查相比，最佳矯正視力（BCVA）的下降≥30字母； 眼內(nèi)壓≥30mmHg； 視網(wǎng)膜撕裂； 涉及中心凹中央的視網(wǎng)膜下出血，或出血面積占病灶面積的50％或更多； 在給藥前后的28天已接受或計劃接受眼內(nèi)手術。 接受抗-VEGF治療濕性AMD之后，視網(wǎng)膜色素上皮撕裂的風險因素包括大面積的和/或高度隆起的視網(wǎng)膜色素上皮脫離。在具有這些視網(wǎng)膜色素上皮撕裂風險因素的患者中開始本品治療時應謹慎。 在孔源性視網(wǎng)膜脫離或3或4級黃斑裂孔患者中應中斷治療。 本品治療可引起短暫的視覺障礙，這可能影響駕駛或機械操作的能力（參見[不良反應]）。出現(xiàn)這些癥狀的患者在這些暫時性的視覺障礙副作用消退前不能駕駛或進行機械操作。

藥效動力學性質(zhì) 本品是一種人源化的重組單克隆抗體片段（Fab），靶向抑制人血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）。它與VEGG-A亞型（即VEGF110、VEGF121、VEGF165）以較高的親和力，從而抑制了VEGF-A與其受體VEGFR-1和VEGFR-2的結(jié)合。VEGFA與其受體結(jié)合，可導致血管內(nèi)皮細胞增殖和新生血管形成，以及增加血管滲漏，所有這些被認為與新生血管性年齡相關性黃斑變性（AMD）的進展相關。 在新生血管性年齡相關性黃斑變性（AMD）患者中進行的三項隨機、雙盲、假注射*或陽性對照的研究，評估了本品治療的臨床安全性與有效性。總計1,323名病人（879名本品治療組和444名對照組）入組至這三個臨床Ⅲ期試驗中。在研究FVF2598g（MARINA）中，輕微典型性或隱匿型不含典型性CNV患者每月接受本品0.3mg或0.5mg或假注射的玻璃體內(nèi)注射?？傆?16名患者入組此研究（假注射治療組238名；本品0.3mg組238名；本品0.5mg組240名）。獲得了24個月的研究數(shù)據(jù)。 在研究FVF2587g（ANCHOR），典型性為主型CNV病變的患者接受：1）每月玻璃體內(nèi)0.3mg本品注射與假PDT治療；2）每月玻璃體內(nèi)0.5mg本品注射與假PDT治療；或者3）假注射玻璃體內(nèi)注射與活性的維替泊芬PDT治療。本品首次注射后，同時給予假注射*的或活性的維替泊芬PDT治療，之后如果熒光素血管造影顯示受試眼中血管滲漏持續(xù)存在或復方，每三個月進行一次治療。總計423名患者入組此研究（假注射治療組143名；）本品0.3mg組140名；本品0.5mg組140名）。獲得至24個月的研究數(shù)據(jù)。 在兩項研究中，最初的有效性觀察指標為維持視力的患者比例，定義為第12個月時與基線相比視力下降小于15個字母。幾乎所有（約95％）接受本品治療的患者在治療12個月后保持了視力。34％至40％接受本品治療的患者出現(xiàn)有臨床意義的視力改善，定義為在第12個月，視力增加15個字母或以上。病變大小對結(jié)果無顯著的影響。詳細結(jié)果列于下表。 在MARINA和ANCHOR研究中，第12個月時，0.5mg雷珠單抗治療組中觀察到視力改善的同時，亦伴隨了患者報告受益（以國立眼科研究所視功能調(diào)查問卷（VFQ-25）評分作為評價）。0.5mg雷珠單抗和兩個對照組之間的差異的p-值范圍為0.009至＜0.0001。 兩項試驗的結(jié)果顯示，繼續(xù)雷珠單抗治療對于在治療第一年最佳矯正視力（BCVA）下降15個字母或以上的患者也有益。 對于使用本品治療超過36個月而言，尚未開展研究。 研究FVF3192g（PIER）為一項隨機、雙盲、假注射對照研究，目的是評價本品在所有類型的新生血管AMD患者中的安全性和有效性?；颊咴谇叭聝?nèi)每月一次接受0.3mg（n=60）或0.5mg本品（n=61）玻璃體內(nèi)注射或者玻璃體內(nèi)假注射（n=63），之后每三月給藥一次。從第14個月開始，允許假注射的患者改為接受雷珠單抗治療，從第19個月開始，可能進行更頻繁的治療。在PIER研究中，本品治療的患者平均接受了10次治療。 主要療效終點為：相對于基線值，治療第12個月時視力的平均改變。在最初的視力增加之后（每月一次給藥后），在每三個月給藥一次期間患者視力普遍出現(xiàn)下降，在第12個月回到基線值，且在第24個月時大部分接受本品治療的患者（82％）保持這一療效。有些患者在一年假注射治療后改為接受雷珠單抗治療，其用藥情況表明，早期使用雷珠單抗或許能更好地維持視力。 在32位患者中開展了一項開放標簽研究（PROTECT），隨訪期為9個月，評價了維替泊芬PDT和0.5mg雷珠單抗同一天給藥的安全性。該研究的結(jié)果表明，初始治療后眼內(nèi)炎癥的發(fā)生率為6.3％（2/32）。 研究FVF3689g（SAILOR）為一項臨床Ⅲb期，單盲、一年期多中心研究，在之前未經(jīng)治療和經(jīng)治療的AMD繼發(fā)CNV受試者中進行。主要研究目標是評估接受12個月治療的受試者中，眼部和非眼部嚴重不良事件的發(fā)生率。2378名患者以1：1比例隨機分配接受每月一次玻璃體內(nèi)0.3mg或0.5mg本品治療連續(xù)三個月，之后按需再治療，頻率不超過每月一次。 總體而言，兩個劑量組之間沒有觀察到眼部和非眼部不良事件的發(fā)生率有不平衡。統(tǒng)計學分析沒有顯示0.5mg組卒中發(fā)生率有增高的趨勢，各自的卒中總體發(fā)生率的95％置信區(qū)間較寬（0.3mg組為0.3％至1.3％，相比0.5mg組為0.7％至2.0％）。兩個給藥組中發(fā)生卒中的患者數(shù)量均較小，不能得出結(jié)論（或排除）治療組之間的卒中率確實有差異。卒中率的差異在具有已知卒中風險因子的患者，包括既往卒中病史或短暫性腦缺血發(fā)作史的患者中更大。 *假注射對照操作為使用與本品玻璃體內(nèi)注射相同的方式進行麻醉，然后使用無針頭的注射器頂部壓向結(jié)膜，并推針。

短尾猴雙側(cè)玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗0.25mg/眼至2.0mg/眼的劑量范圍，每2周一次，持續(xù)26周，出現(xiàn)劑量依賴的眼部影響。 注射后2天，前房閃輝與細胞出現(xiàn)劑量依賴性增加并達到峰值。炎性反應的程度在隨后注射治療中或恢復期內(nèi)通常減輕，但并未在所有病例中完全恢復。在眼后節(jié)，發(fā)生玻璃體渾濁，該癥狀同樣有劑量依賴性傾向，且一般持續(xù)至治療期結(jié)束。在26周的研究中，玻璃體炎癥反應的嚴重程度隨注射次數(shù)而增加?；謴推诤笥^察到可逆的跡象。后節(jié)炎癥的自然病程和持續(xù)時間顯示這是免疫介導的抗體反應，沒有臨床相關性。在相對長期的嚴重炎癥后，在一些動物中觀察到白內(nèi)障形成，提示晶狀體的改變更可能是繼發(fā)于嚴重的炎癥。在玻璃體內(nèi)注射藥物后觀察到眼內(nèi)壓出現(xiàn)短暫的升高，這一反應與劑量大小無關。 眼組織的顯微鏡改變?nèi)颗c炎癥有關，沒有顯示有任何眼結(jié)構(gòu)的變性過程。在有些眼的視神經(jīng)盤中觀察到肉芽腫炎性改變。這些后段的變化在恢復期中減輕，有些病例中完全消失。本品玻璃體內(nèi)注射后未發(fā)現(xiàn)全身毒性特征。在部分接受給藥的動物中發(fā)現(xiàn)血清和玻璃體內(nèi)中有本品的抗體。 尚無本品在動物中致癌、致突變和生殖毒性與發(fā)育毒性的數(shù)據(jù)。

新生血管性AMD患者每月接受本品玻璃體內(nèi)注射后，本品的血清濃度通常較低，血清濃度峰值（C max）一般低于可50％抑制VEGF的濃度（11~27ng/ml，根據(jù)細胞增殖檢測的評估）。在0.05至1.0mg/眼的劑量范圍內(nèi)血清Cmax與劑量成比例。 基于群體藥代動力學分析和本品在接受0.5mg劑量的患者的血清中的消除，本品在玻璃體力的平均消除半衰期約為9天。每月玻璃體內(nèi)注射本品0.5mg/眼后，在給藥后約1天達血清C max，預期一般范圍在0.79和2.90ng/ml之間，預期Cmin一般范圍在0.07和0.49ng/ml之間。本品的血清濃度比玻璃體中的濃度低90000倍。 腎功能損傷患者：尚未在腎功能受損患者中進行本品藥代動力學的正式研究。在患者群體藥代動力學分析中，54％（389/725）為腎功能受損患者（39％為輕度，12％為中度，2％為重度）。在腎功能受損患者中，本品清除率的下降無臨床顯著意義。因此不需要進行劑量調(diào)整。 肝功能損傷：尚無有關本品在肝功能損害患者中藥代動力學的正式研究。