瑞復(fù)美（來(lái)那度胺膠囊） 10mg*21粒

必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下開(kāi)始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)＜1.0×109/L，和/或血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L，則不得開(kāi)始本品的治療。
推薦劑量
本品的推薦起始劑量為25mg。在每個(gè)重復(fù)28天周期里的第1～21天，每日口服本品25mg，直至疾病進(jìn)展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀況謹(jǐn)慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整(見(jiàn)表1)，應(yīng)根據(jù)患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整(見(jiàn)表2)。
表1：按照腎功能狀況確定來(lái)那度胺的起始劑量?
a?根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率
b??如果患者可耐受10mg來(lái)那度胺劑量，且未發(fā)生藥物毒性，則主治醫(yī)生可決定在第2個(gè)周期后將10mg劑量增至15mg。請(qǐng)參見(jiàn)表3劑量下調(diào)步驟和表4對(duì)來(lái)那度胺有毒副反應(yīng)患者的劑量下調(diào)步驟。
表2：按照年齡確定地塞米松的起始劑量??
本品應(yīng)于每天大致相同的時(shí)間服用。不應(yīng)打開(kāi)、破壞和咀嚼膠囊，應(yīng)將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯(cuò)過(guò)規(guī)定的服藥時(shí)間小于12小時(shí)，患者可補(bǔ)服該次用藥。若某次錯(cuò)過(guò)規(guī)定的服藥時(shí)間大于12小時(shí)，則患者不應(yīng)再補(bǔ)服該次用藥，而應(yīng)在第二天的正常服藥時(shí)間服用下一劑量。不要因?yàn)槁┓瑫r(shí)服用2日的劑量。
對(duì)每日用藥的患者在治療期間和重新開(kāi)始治療時(shí)推薦的劑量調(diào)整
在發(fā)生3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)，或發(fā)生經(jīng)判定與來(lái)那度胺相關(guān)的其它3級(jí)或4級(jí)毒性時(shí)推薦的調(diào)整劑量總結(jié)如下。
表3：來(lái)那度胺劑量下調(diào)步驟(每日給藥方案)??
c?應(yīng)根據(jù)來(lái)那度胺的起始劑量水平，逐步實(shí)施劑量下調(diào)步驟。例如，如果起始劑量水平已為15mg，如需降低劑量時(shí)應(yīng)遵循劑量下調(diào)步驟至下一劑量水平(即，起始劑量水平為15mg[劑量下調(diào)水平-2]，則應(yīng)降至10mg[劑量下調(diào)水平-3])。
以下來(lái)那度胺的劑量調(diào)整方案曾在MM-021試驗(yàn)中采用，當(dāng)患者出現(xiàn)下述某種3或4級(jí)的血液學(xué)毒性時(shí)，則可據(jù)此調(diào)整來(lái)那度胺的劑量。如果本品劑量是因血液學(xué)毒性而下調(diào)，治療醫(yī)生則可根據(jù)其對(duì)骨髓功能恢復(fù)的判斷將劑量回調(diào)至高一級(jí)的劑量水平(最高可至起始劑量)。
·血小板計(jì)數(shù)
血小板減少時(shí)的推薦劑量調(diào)整??
·中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)
中性粒細(xì)胞減少時(shí)的推薦劑量調(diào)整??
如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長(zhǎng)因子(G-CSF)對(duì)患者進(jìn)行治療。
多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4級(jí)毒性反應(yīng)
如果發(fā)生了與本品相關(guān)的3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則需暫停余下周期的治療，直到來(lái)那度胺停藥7天后，毒性反應(yīng)緩解(發(fā)生在一個(gè)治療周期的≤15天)，重新開(kāi)始該周期內(nèi)每日一次的治療；如果毒性反應(yīng)發(fā)生在一個(gè)周期的＞15天，那么在目前28天治療周期中的剩余天數(shù)，來(lái)那度胺將暫停給藥。待醫(yī)生判斷其下一個(gè)周期可恢復(fù)給藥時(shí)，再降低一個(gè)劑量水平給藥。
開(kāi)始新一周期的來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松的治療(第1周期之后)：
·來(lái)那度胺相關(guān)劑量限制毒性必須已經(jīng)緩解或改善
·ANC必須≥1,000/mL，且血小板計(jì)數(shù)必須≥50,000/mL.
重度腎功能不全患者(肌酐清除率＜30mL/min且不需要透析)的劑量調(diào)整
對(duì)重度腎功能不全患者(肌酐清除率＜30mL/min)的推薦起始劑量為每28天周期的第1～21天中隔日服用來(lái)那度胺15mg。如果出現(xiàn)上述3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則根據(jù)以下步驟下調(diào)來(lái)那度胺的劑量：
表4：針對(duì)重度腎功能不全患者的來(lái)那度胺劑量下調(diào)步驟(隔日給藥方案)(肌酐清除率＜30mL/min且不需要透析)??
在治療(首個(gè)周期第1天)前即有中度或重度腎功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治療期間有改善，則可適當(dāng)增加本品劑量，依據(jù)醫(yī)生的判斷，如果來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松的持續(xù)治療使骨髓造血功能得到改善(至少2個(gè)連續(xù)周期無(wú)劑量限制毒性，且在開(kāi)始新一周期時(shí)，在目前的劑量水平下ANC≥1,500/μL，血小板計(jì)數(shù)≥100,000/μL)，可將劑量上調(diào)至適當(dāng)?shù)乃?見(jiàn)表1)。
肝功能不全患者的用藥
尚未在肝功能不全患者中對(duì)本品進(jìn)行正式的研究，對(duì)這一人群暫無(wú)特殊的劑量建議。不認(rèn)為來(lái)那度胺經(jīng)由肝臟代謝；未經(jīng)代謝的來(lái)那度胺主要是通過(guò)腎臟途徑清除。

.MM-009和MM-010研究中復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)
在2項(xiàng)關(guān)鍵性、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究（MM-009?和MM-010）中，來(lái)那度胺的劑量為：每28天周期中的第1～21天每日口服來(lái)那度胺25mg。地塞米松劑量為：在前4個(gè)每28天的周期中，每個(gè)周期的第1～4天、第9～12天、第17～20天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28天周期中，則僅在每個(gè)周期的第1～4天每日一次口服地塞米松40mg。
所評(píng)估的數(shù)據(jù)來(lái)自于兩個(gè)研究中至少接受過(guò)一次來(lái)那度胺/地塞米松（353例）或安慰劑/地塞米松（350例）給藥的703例患者。來(lái)那度胺/地塞米松組的研究治療中位暴露持續(xù)時(shí)間（44.0周）顯著長(zhǎng)于安慰劑/地塞米松組（23.1周），造成這一差異的原因是來(lái)那度胺/地塞米松組中因疾病進(jìn)展而終止研究治療的發(fā)生率（39.7％）低于安慰劑/地塞米松組（70.4％）。
來(lái)那度胺/地塞米松組有325名（92％）患者出現(xiàn)了至少一起不良反應(yīng)，安慰劑/地塞米松組為288名（82％）。
最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括：
a.靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）（見(jiàn)注意事項(xiàng)）；
b.4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：疲乏（43.9％），中性粒細(xì)胞減少（42.2％），便秘（40.5％），腹瀉（38.5％），肌肉痙攣（33.4％），貧血（31.4％），血小板減少（21.5％），和皮疹（21.2％）。
在來(lái)那度胺/地塞米松治療組，有269例（76％）患者發(fā)生了至少一次暫停用藥，其中有些曾有過(guò)劑量下調(diào)。與之相比，在安慰劑/地塞米松治療組，發(fā)生這類(lèi)情況的患者為199例（57％）。在這些有過(guò)一次暫停用藥（包括有過(guò)劑量下調(diào)）的患者中，來(lái)那度胺/地塞米松治療組有50％的患者至少有過(guò)一次額外的暫停用藥，其中有些曾有過(guò)劑量下調(diào)。與之相比，安慰劑/地塞米松治療組中有21％的患者發(fā)生過(guò)這類(lèi)情況。與安慰劑/地塞米松治療組相比，大多數(shù)不良事件以及3/4級(jí)不良事件在來(lái)那度胺/地塞米松組中都發(fā)生得更為頻繁。
表5、6和7總結(jié)了來(lái)那度胺/地塞米松和安慰劑/地塞米松組中報(bào)告的不良反應(yīng)。
表5：發(fā)生率≥5％并且來(lái)那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發(fā)生率差異≥2％的不良反應(yīng)1?
表6：發(fā)生率≥2％并且來(lái)那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發(fā)生率差異≥1％的3/4級(jí)不良反應(yīng)1?
表7：發(fā)生率≥1％并且來(lái)那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發(fā)生率差異≥1％的嚴(yán)重不良反應(yīng)1?
1上述所有表格：研究MM-009?和?MM-010?最終報(bào)告的截止日期分別為2008年7月23日和2008年3月2日。n =?患者數(shù)量。
2來(lái)那度胺/地塞米松組發(fā)生率≥5％并且兩個(gè)治療組之間發(fā)生率的差異≥2％的所有治療中發(fā)生的不良事件（安全性人群）。
3來(lái)那度胺/地塞米松組發(fā)生率≥1％并且兩個(gè)治療組之間發(fā)生率的差異≥1％的所有治療中發(fā)生的3/4級(jí)不良事件（安全性人群）。
4來(lái)那度胺/地塞米松組發(fā)生率≥1％并且兩個(gè)治療組之間發(fā)生率的差異≥1％的所有治療中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件-（安全性人群）。
5至少有一例導(dǎo)致致命性結(jié)果的藥物不良反應(yīng)。
6至少有一例被認(rèn)為是可危及生命的藥物不良反應(yīng)（如果事件的結(jié)果是死亡，則歸入死亡病例）。
7標(biāo)準(zhǔn)化MedDRA檢索中的屬于周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變的所有患者都被列入。
8在系統(tǒng)器官分類(lèi)-感染項(xiàng)下的所有患者都被列入，公共衛(wèi)生部門(mén)關(guān)注的罕見(jiàn)感染除外。
9在高一級(jí)術(shù)語(yǔ)-皮疹項(xiàng)下的所有患者都被列入其中。Dex=地塞米松
患者的中位藥物服用持續(xù)時(shí)間在來(lái)那度胺/地塞米松治療組為44周，而在安慰劑/地塞米松組則為23周，在比較來(lái)那度胺/地塞米松治療組與安慰劑/地塞米松治療組之間的不良事件發(fā)生率時(shí)應(yīng)對(duì)這一點(diǎn)加以考慮。
.MM-021研究中復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中國(guó)患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)
在中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、單組、開(kāi)放性II期臨床研究（MM-021），來(lái)那度胺的劑量為：每28天周期中的第1～21天每日口服來(lái)那度胺25mg，聯(lián)合低劑量地塞米松：每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天給藥。
表8、9和10數(shù)據(jù)源自于MM-021的臨床研究報(bào)告。
在本試驗(yàn)中，199例患者接受至少一劑研究藥物。69（34.7％）例患者由于不良事件導(dǎo)致來(lái)那度胺給藥中斷，這69例患者中有29（14.6％）例在中斷給藥后進(jìn)行了劑量下調(diào)。
最常見(jiàn)3/4級(jí)不良事件是：
?貧血
?中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少
最常見(jiàn)不良事件為貧血（121/199受試者，60.8％）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（82/199受試者，41.2％）、中性粒細(xì)胞減少（71/199受試者，35.7％）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（66/199受試者，33.2％）。
表8：發(fā)生率≥5％的不良事件
AE=不良事件；MedDRA=藥事管理標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)詞典
a按安全性人群發(fā)生不良事件頻率降序排列。
b按系統(tǒng)器官分類(lèi)發(fā)生不良事件頻率降序排列。
最常見(jiàn)的3級(jí)/4級(jí)不良事件為貧血（52/199，26.1％）和中性粒細(xì)胞減少（50/199，25.1％），其次是血小板減少（29/199，14.6％）、肺炎（26/199，13.1％）、白細(xì)胞減少（19/199，9.5％）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（17/199，8.5％）。
表9：發(fā)生率≥2％的3級(jí)或4級(jí)不良事件
MedDRA=藥事管理標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)詞典；CTCAE=不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)；NCI=美國(guó)國(guó)家癌癥研究所。
a至少服用1劑研究藥物（來(lái)那度胺或地塞米松）的所有入選受試者。
b按安全性人群3/4級(jí)AE發(fā)生頻率降序排列。
c按系統(tǒng)器官分類(lèi)發(fā)生3/4級(jí)AE頻率降序排列。
表10按系統(tǒng)器官分類(lèi)和首選術(shù)語(yǔ)總結(jié)了治療中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的頻率。
表10：嚴(yán)重不良事件總結(jié)
MedDRA=藥事管理標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)詞典；SAE=嚴(yán)重不良事件。
a至少服用1劑研究藥物（來(lái)那度胺或地塞米松）的所有入選受試者。
b按安全性人群各系統(tǒng)器官分類(lèi)發(fā)生嚴(yán)重不良事件頻率降序排列。
?
.其它不良反應(yīng)的描述
靜脈血栓栓塞*
深靜脈血栓和肺栓塞（見(jiàn)注意事項(xiàng)）
來(lái)那度胺/地塞米松組中，深靜脈血栓（DVT）被報(bào)告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（7.4％）或3/4級(jí)不良反應(yīng)（8.2％）的幾率均高于安慰劑/地塞米松組（分別為3.1％和3.4％）。兩組之間由于深靜脈血栓而停藥的幾率相近。
[*注：根據(jù)在中國(guó)骨髓瘤患者中進(jìn)行的MM – 021的臨床研究報(bào)告，199例患者中，觀察到1例深靜脈血栓（DVT）。所有受試者依據(jù)方案均進(jìn)行了血栓預(yù)防治療。應(yīng)在對(duì)個(gè)體患者潛在的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估后再謹(jǐn)慎作出是否應(yīng)采取預(yù)防措施的決定。]
來(lái)那度胺/地塞米松組中，肺栓塞報(bào)告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，包括3/4級(jí)不良反應(yīng)（3.7％），該不良反應(yīng)的幾率高于安慰劑/地塞米松組（0.9％）。兩組之間由于肺栓塞而停藥的幾率相近。
其它不良反應(yīng)
在本品用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究中，還報(bào)告了上文未列出但發(fā)生率≥1％且發(fā)生率比安慰組高出至少兩倍的藥物不良反應(yīng)，包括：
血液和淋巴系統(tǒng)疾?。喝?xì)胞減少、自身免疫性溶血性貧血
心臟疾?。盒膭?dòng)過(guò)緩、心肌梗塞、心絞痛
內(nèi)分泌疾?。憾嗝Y
眼科疾病：失明、高眼壓
胃腸道疾病：胃腸道出血、舌痛
全身性疾病和給藥部位反應(yīng)：不適
檢查：肝功能檢查異常、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X缺血
精神疾病：情緒波動(dòng)、幻覺(jué)、性欲缺乏
生殖系統(tǒng)和乳腺疾?。翰鸸δ苷系K
呼吸系統(tǒng)、胸廓和縱膈疾?。嚎人浴⒙曇羲粏?br />皮膚和皮下組織疾?。浩ふ?、皮膚色素過(guò)度沉著
?
.上市后經(jīng)驗(yàn)
本品全球上市后報(bào)告了以下藥物不良反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)（血管性水腫、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥以及DRESS）、腫瘤溶解綜合征（TLS）和燃瘤反應(yīng)、肺炎、一過(guò)性肝功能實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果異常、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退和病毒再活化（例如乙型肝炎病毒或帶狀皰疹）和實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)。由于這些報(bào)告來(lái)自于一個(gè)未知人群規(guī)模的自發(fā)報(bào)告，所以較難可靠地評(píng)估其發(fā)生率或確立與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
急性移植物抗宿主病
在文獻(xiàn)和上市后使用中已有在同種異體移植后出現(xiàn)急性移植物抗宿主病的報(bào)告。
肝功能不全
接受本品治療的患者中報(bào)告了一過(guò)性肝功能實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果異常（主要是轉(zhuǎn)氨酶）的案例。此時(shí)應(yīng)中斷本品治療，待異常值返回至基線水平時(shí)再恢復(fù)治療。一些患者恢復(fù)治療后，未報(bào)告肝臟實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值再度升高的案例。以下肝臟疾病也有報(bào)道（發(fā)生頻率未知）：急性肝衰竭和膽汁淤積（兩者具有潛在的致命性）、中毒性肝炎、細(xì)胞毒性肝炎、混合細(xì)胞毒性/淤膽型肝炎。

妊娠警告
來(lái)那度胺是沙利度胺的化學(xué)類(lèi)似物，結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對(duì)人類(lèi)有致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來(lái)那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來(lái)那度胺，可能會(huì)發(fā)生致畸作用。
為最大程度地降低與服用本品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是胎兒暴露，必須在一項(xiàng)妊娠預(yù)防項(xiàng)目（PPP）的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）的指導(dǎo)下方能對(duì)本品開(kāi)具處方。
?
該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）有以下強(qiáng)制要求：
?針對(duì)處方醫(yī)生與患者的培訓(xùn)信息
?有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng)
?Celgene?公司對(duì)RMP有效性的隨訪評(píng)估?
該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃將服用本品的患者分為不同風(fēng)險(xiǎn)人群：
?有懷孕可能的女性（WCBP）
?無(wú)懷孕可能的女性
?男性?
為最大程度地減少本品治療時(shí)發(fā)生懷孕的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型的人群有不同的要求。?
要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）以預(yù)防懷孕的發(fā)生，除非有可靠的證據(jù)證明患者沒(méi)有懷孕的可能。
無(wú)懷孕可能的女性判定標(biāo)準(zhǔn)
下述女性被認(rèn)為是沒(méi)有懷孕可能且不需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)或接受避孕的咨詢。
a.已接受子宮切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性。
b.女性已自然絕經(jīng)（但癌癥治療后閉經(jīng)者不能排除懷孕可能）至少持續(xù)24個(gè)月（即在此之前連續(xù)24個(gè)月中的任何時(shí)候都未再有過(guò)月經(jīng)。
?
如果主治醫(yī)生不確定某女性患者是否符合無(wú)懷孕可能的女性的判定標(biāo)準(zhǔn)，則建議咨詢婦科醫(yī)生的意見(jiàn)。
?
咨詢
有懷孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有條件：
a.患者須知曉該藥對(duì)胎兒的預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)。
b.患者須知曉在開(kāi)始治療前4周直至整個(gè)治療期間、在給藥中斷期間以及治療結(jié)束后至少4周內(nèi)，都需要不間斷的實(shí)施有效的避孕措施。
c.即使有可能懷孕的女性出現(xiàn)閉經(jīng)，也必須遵循有效避孕的所有建議。
d.患者應(yīng)有能力遵循有效的避孕措施。
e.患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發(fā)現(xiàn)有妊娠風(fēng)險(xiǎn)需立即咨詢醫(yī)師。
f.患者須知曉在因妊娠檢測(cè)結(jié)果陰性而獲得來(lái)那度胺后，需立即開(kāi)始治療。
g.患者須知曉每4周一次的妊娠檢測(cè)的必要性，并按時(shí)接受檢測(cè)，已確認(rèn)接受過(guò)輸卵管結(jié)扎者除外。
h.患者聲明其己知曉使用來(lái)那度胺可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和必須注意的事項(xiàng)。
對(duì)于服用本品的男性患者，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示：來(lái)那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見(jiàn)，所有服用來(lái)那度胺的男性患者都必須符合以下條件：
a.知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為，對(duì)胎兒可能有致畸風(fēng)險(xiǎn)。
b.知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為時(shí)需要使用安全套，即使已經(jīng)輸精管結(jié)扎。
c.知曉如果捐獻(xiàn)精子或精液可能導(dǎo)致的胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)。
針對(duì)有可能懷孕的女性，處方醫(yī)生必須確保：
a.患者遵循Celgene公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中預(yù)防懷孕的要求，包括確認(rèn)患者對(duì)這些要求已有充分的理解。
b.患者聲明同意前述的所有條件。
避孕
在開(kāi)始治療前4周、整個(gè)治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)（即使有暫停用藥），有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)的禁欲并且要對(duì)此進(jìn)行每月一次的確認(rèn)。如果未實(shí)施有效的避孕措施，則患者必須向經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的相關(guān)醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行有關(guān)避孕措施的咨詢，以便開(kāi)始有效的避孕。
以下是適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ㄊ纠?br />高效避孕方法
?宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）
?激素（激素埋置劑，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(IUS)，長(zhǎng)效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素-僅片劑，如脫氧孕烯)
?輸卵管結(jié)扎
?配偶輸精管結(jié)扎
有效避孕方法
?男用安全套
?女用避孕隔膜
?宮頸帽
采用激素方法避孕，應(yīng)在本品治療前4周開(kāi)始使用。
由于使用來(lái)那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所升高，因此不建議合用口服復(fù)方避孕藥（見(jiàn)藥物相互作用）。如果患者目前正在合用口服復(fù)方避孕藥，應(yīng)改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在停止服用口服復(fù)方避孕藥后的4～6周內(nèi)仍持續(xù)存在。如與地塞米松合用，類(lèi)固醇避孕藥的療效可能會(huì)降低（見(jiàn)藥物相互作用）。
埋植劑和左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)在植入時(shí)可增高感染和陰道不規(guī)則出血的風(fēng)險(xiǎn)。特別是對(duì)有中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗生素。
一般不建議使用含銅宮內(nèi)節(jié)育器，因?yàn)樵谥萌牍?jié)育器時(shí)有發(fā)生感染及造成月經(jīng)失血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)加重有中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者的病情。
妊娠檢測(cè)
根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)際，必須在醫(yī)生監(jiān)督下對(duì)有可能懷孕的女性進(jìn)行妊娠檢測(cè)，要求檢測(cè)的靈敏度至少為25 mIU/mL。對(duì)實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測(cè)、開(kāi)具處方和分發(fā)藥品最好都能在同一天進(jìn)行。應(yīng)在開(kāi)出處方后的7天以內(nèi)向有可能懷孕的女性患者發(fā)放本品。
開(kāi)始治療之前應(yīng)進(jìn)行兩次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測(cè)；在患者己實(shí)行有效避孕至少4周后，第一次檢測(cè)須在開(kāi)始治療前10～14天進(jìn)行；第二次檢測(cè)須在開(kāi)始治療前的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。這些檢測(cè)是為了確?；颊咴陂_(kāi)始本品治療時(shí)沒(méi)有懷孕。
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隨訪和治療結(jié)束時(shí)
應(yīng)每4周（包括治療結(jié)束后4周）重復(fù)進(jìn)行一次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測(cè)，除非是已確認(rèn)患者進(jìn)行了輸卵管結(jié)扎。這些妊娠檢測(cè)皆應(yīng)在患者來(lái)醫(yī)院領(lǐng)取處方的訪視前24小時(shí)之內(nèi)完成。
男性
在健康受試者中，在用藥期間來(lái)那度胺在精液中的含量極低；且在停藥3天后從精液中已檢測(cè)不出本品。為慎重起見(jiàn)，并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時(shí)間會(huì)有所延長(zhǎng)，所有服用來(lái)那度胺的男性患者，如果其配偶已經(jīng)懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則其在整個(gè)治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕，即使男性患者已經(jīng)輸精管結(jié)扎。男性患者服用本品期間不應(yīng)捐獻(xiàn)精液。
教育材料
為了幫助患者避免胎兒的來(lái)那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員提供教育材料，目的是強(qiáng)調(diào)來(lái)那度胺有預(yù)期致畸性的警告，在治療開(kāi)始之前提供避孕建議，并為是否需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)提供指南。處方醫(yī)生應(yīng)將所有患者須知的關(guān)于來(lái)那度胺預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)格避孕措施（見(jiàn)“避孕”）的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。
其它特殊警告和用藥注意事項(xiàng)
血液學(xué)毒性
本品會(huì)導(dǎo)致顯著的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少?；颊咴谑褂帽酒分委煻喟l(fā)性骨髓瘤的前12周內(nèi)，應(yīng)每2周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)，之后則每月一次?；颊呖赡苄枰獣和Ｓ盟幒?或下調(diào)劑量（見(jiàn)用法用量）。
多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來(lái)那度胺和地塞米松時(shí)可導(dǎo)致4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高（來(lái)那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為0.6％）。4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的情況偶見(jiàn)（來(lái)那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％）（見(jiàn)不良反應(yīng)）。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報(bào)告?？赡苄枰抡{(diào)劑量（見(jiàn)用法用量）。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長(zhǎng)因子對(duì)患者進(jìn)行治療。應(yīng)對(duì)中性粒細(xì)胞減少的患者進(jìn)行感染體征的監(jiān)測(cè)。建議患者和醫(yī)生密切觀察出血的體征和癥狀，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴隨使用可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物。如果觀測(cè)到了這些毒性，應(yīng)制定合適的處置方法。
多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來(lái)那度胺和地塞米松時(shí)可導(dǎo)致3級(jí)和4級(jí)血小板減少的發(fā)生率升高（來(lái)那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％）（見(jiàn)不良反應(yīng)）。建議患者和醫(yī)生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導(dǎo)致出血的藥物時(shí)。必要時(shí)可能需要下調(diào)來(lái)那度胺的劑量（見(jiàn)用法用量）。
來(lái)那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，因此來(lái)那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
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靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞
?來(lái)那度胺聯(lián)合使用地塞米松或其它化療藥物治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會(huì)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)（尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)）。
?使用來(lái)那度胺和地塞米松的患者會(huì)增加動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)（尤其是心肌梗塞和腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)），而美法侖和強(qiáng)的松引發(fā)動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)比之則較低。因此，對(duì)已知具有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（包括既往出現(xiàn)血栓的患者）應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。應(yīng)采取措施將所有可變更的風(fēng)險(xiǎn)因素（例如，吸煙、高血壓和高脂血癥）降至最低。
?合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，接受來(lái)那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會(huì)使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl時(shí)應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。
?建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物，特別是對(duì)于存在其它血栓風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。請(qǐng)?jiān)谥?jǐn)慎評(píng)價(jià)個(gè)體患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素后再?zèng)Q定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。
?如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。一旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥己得到控制，可按原來(lái)的劑量（根據(jù)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）重新開(kāi)始來(lái)那度胺治療。在來(lái)那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。
心肌梗死
接受來(lái)那度胺的患者中曾有心肌梗死的報(bào)告，特別是那些己知存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。對(duì)存在己知風(fēng)險(xiǎn)因素（包括曾發(fā)生血栓）的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險(xiǎn)因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。
過(guò)敏反應(yīng)
曾有過(guò)發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）以及伴有嗜酸粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）的報(bào)道。DRESS可能會(huì)出現(xiàn)皮膚反應(yīng)（例如皮疹或表皮剝脫性皮炎）、嗜酸性粒細(xì)胞增多、發(fā)熱和/或淋巴結(jié)病的全身并發(fā)癥，例如肝炎、腎炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過(guò)4級(jí)皮疹的患者應(yīng)避免使用本品。如發(fā)生2～3級(jí)皮疹，應(yīng)考慮暫停或停止用藥。如發(fā)生血管性水腫、4級(jí)皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥和DRESS，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開(kāi)始用藥。
腫瘤溶解綜合征
曾有在來(lái)那度胺治療期間出現(xiàn)致命性腫瘤溶解綜合征的病例報(bào)道。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。
燃瘤反應(yīng)（Tumor Flare Reaction）
本品在用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤的試驗(yàn)中曾發(fā)生燃瘤反應(yīng)，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監(jiān)測(cè)條件的臨床試驗(yàn)中。
第二原發(fā)腫瘤
在對(duì)既往接受過(guò)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組（1.38/100患者-年）相比，來(lái)那度胺/地塞米松組（3.98/100患者-年）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實(shí)體腫瘤。
在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組（2.5％）相比，來(lái)那度胺組（7.5％）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率增高。對(duì)于侵襲性第二原發(fā)腫瘤，在接受來(lái)那度胺與美法侖聯(lián)合給藥或在大劑量美法侖和自體干細(xì)胞移植（ASCT）立即接受來(lái)那度胺治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實(shí)體腫瘤；在一些臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行自體干細(xì)胞移植（ASCT）后再接受來(lái)那度胺維持治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例B細(xì)胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。
在開(kāi)始來(lái)那度胺治療前需考慮第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在治療前及治療期間應(yīng)使用規(guī)范癌癥篩查手段以評(píng)估患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的可能性并酌情予以相應(yīng)治療。
甲狀腺功能紊亂
服用來(lái)那度胺患者中已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的報(bào)告。建議服用本品治療前，對(duì)影響甲狀腺功能的合并癥進(jìn)行有效控制。建議在基線時(shí)和治療過(guò)程中對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
周?chē)窠?jīng)病變
來(lái)那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，己知后者會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的周?chē)窠?jīng)病變。因此，不能排除長(zhǎng)期使用來(lái)那度胺者發(fā)生神經(jīng)毒性的可能性。
增加慢性淋巴細(xì)胞白血病死亡率
在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)（1:1）臨床試驗(yàn)中，來(lái)那度胺用于一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的患者，與苯丁酸氮芥單藥治療相比，來(lái)那度胺單藥治療與死亡風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。在一項(xiàng)期中分析中，來(lái)那度胺治療組的210例患者中34人死亡，與苯丁酸氮芥治療組相比，211例患者中18例死亡，總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為1.92[?95％?可信區(qū)間: 1.08–3.41],?與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加92％相一致。此項(xiàng)研究于2013年7月因安全原因而終止。
來(lái)那度胺治療組的心血管?chē)?yán)重不良反應(yīng)發(fā)生更加頻繁，包括心房纖顫，心肌梗塞，心臟衰竭。來(lái)那度胺未被批準(zhǔn)也不推薦用于臨床對(duì)照試驗(yàn)以外的CLL治療。
乳糖耐受不良
來(lái)那度胺膠囊中含有乳糖。對(duì)乳糖不能耐受患者，應(yīng)評(píng)估使用本品治療的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。
未使用的膠囊
應(yīng)告戒患者切勿將本品給予其它人，并且在治療結(jié)束時(shí)應(yīng)將未使用的膠囊返還給藥劑師。
其它注意
在本品治療期間和停藥后1周內(nèi)，患者不應(yīng)獻(xiàn)血。
對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力的影響
未研究本品對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力的影響。本品可能對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報(bào)告。因此，建議在駕駛和操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

妊娠（見(jiàn)禁忌注意事項(xiàng)）
來(lái)那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類(lèi)致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。
在猴中來(lái)那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的致畸結(jié)果相似（見(jiàn)藥理毒理）。因此，預(yù)期來(lái)那度胺可能會(huì)有致畸作用，故妊娠期間禁用本品（見(jiàn)禁忌）。
有可能懷孕的女性應(yīng)同時(shí)使用兩種有效的避孕措施。如果女性患者在使用來(lái)那度胺期間發(fā)生妊娠，必須立即停止治療，并且要求其向在畸胎學(xué)方面有專(zhuān)長(zhǎng)或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評(píng)估和建議。如果男性患者在使用來(lái)那度胺期間其配偶發(fā)生了妊娠，則建議該懷孕女性向在畸胎學(xué)方面有專(zhuān)長(zhǎng)或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評(píng)估和建議。
在給健康受試者用藥期間，來(lái)那度胺在人類(lèi)的精液中含量極低；且停藥3天后，在精液中未能檢出本品（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。為慎重起見(jiàn)并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時(shí)間會(huì)有所延長(zhǎng)，對(duì)于使用來(lái)那度胺的所有男性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則在整個(gè)治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4周內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕，即使該男性患者已經(jīng)輸精管結(jié)扎。
哺乳期婦女
尚不確定來(lái)那度胺是否通過(guò)人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。

體外研究表明，本品既不經(jīng)細(xì)胞色素P450途徑代謝，也不會(huì)抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450同功酶。表明來(lái)那度胺在人體中不太可能引起基于P450代謝的藥物相互作用或受其影響。
體外研究表明，來(lái)那度胺不是人乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)；多藥耐藥蛋白(MRT)轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP1，MRP2，或MRP3；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)OAT1和OAT3；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(OATP1B1或OATP2)；有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)OCT1和OCT2；多藥和毒素?cái)D出蛋白(MATE)MATE1和新型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCTN)OCTN1和OCTN2的底物。來(lái)那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但并不是其抑制劑。
口服避孕藥
尚未研究來(lái)那度胺與口服避孕藥之間的相互作用。基于體外研究的結(jié)果，預(yù)期激素類(lèi)避孕藥與來(lái)那度胺單藥之間不會(huì)發(fā)生有臨床影響的藥物相互作用。但是，已知地塞米松對(duì)CYP3A4有弱至中度的誘導(dǎo)作用，可能對(duì)其它酶以及轉(zhuǎn)運(yùn)體也會(huì)有影響。因此無(wú)法排除聯(lián)合地塞米松治療會(huì)造成口服避孕藥藥效降低的可能性。必須采取有效措施來(lái)避免懷孕(見(jiàn)注意事項(xiàng))。
華法林
合用多次劑量來(lái)那度胺(10mg)對(duì)R-或S-華法林的單劑量藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。合用華法林單次劑量25mg對(duì)來(lái)那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。但是，尚不清楚在具體臨床使用(與地塞米松合并用藥時(shí))中是否會(huì)存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導(dǎo)作用，此誘導(dǎo)作用對(duì)華法林的作用暫不清楚。建議密切監(jiān)控華法林伴隨用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者的凝血酶原時(shí)間(PT)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)。
地高辛
和安慰劑相比，在與來(lái)那度胺10mg/日合用時(shí)，地高辛的Cmax和AUC0-∞可升高14％。合用單劑量地高辛0.5mg時(shí)，對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。尚不知這一作用是否會(huì)因治療方案變化(如更高的來(lái)那度胺劑量或合用地塞米松)而有所差異。因此，建議在本品治療期間對(duì)地高辛濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
地塞米松
在中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者中，同時(shí)應(yīng)用40mg地塞米松對(duì)來(lái)那度胺(25mg)的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。
可能引起血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的合并治療
對(duì)正接受來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，促紅細(xì)胞生成類(lèi)藥物或其它藥物(如激素替代治療)可能會(huì)使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)注意事項(xiàng)和不良反應(yīng))。

1.MM-009和MM-010研究中復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效性數(shù)據(jù)總結(jié)
分別在北美和歐洲各開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)研究(研究MM-009和MM-010)來(lái)評(píng)估本品的療效和安全性。這兩項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究以既往接受過(guò)至少一種抗骨髓瘤治療的多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對(duì)象，對(duì)來(lái)那度胺 口服脈沖高劑量地塞米松治療與地塞米松單一治療進(jìn)行比較。在這兩項(xiàng)研究中，要求入組患者的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)≥1000/mm3，血小板計(jì)數(shù)≥75,000/mm3，血清肌酐≤2.5mg/dL，血清SGOT/AST或SGPT/ALT≤3.0×倍正常值上限，血清直接膽紅素≤2.0mg/dL。
在這兩項(xiàng)研究中，來(lái)那度胺/地塞米松組患者在每28天周期中第1～21天每日口服25mg來(lái)那度胺，而在第22～28天則每天一次口服匹配安慰劑膠囊。安慰劑/地塞米松組患者在每28天周期的第1～28天口服安慰劑膠囊，每天一粒。兩組患者均在最初的4個(gè)28天周期中的第1～4天、9～12天和17～20天每天一次口服地塞米松40mg。
在完成前4個(gè)周期之后，將地塞米松的劑量減為在每28天周期的第1～4天每日一次服用40mg。在這兩個(gè)研究中，治療均持續(xù)進(jìn)行直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。
在這兩個(gè)研究中，允許根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行調(diào)整劑量。允許因毒性反應(yīng)而將劑量逐級(jí)下調(diào)到15mg/日、10mg/日和5mg/日。
表11總結(jié)了兩個(gè)研究中患者的基線特征和疾病特征。在這兩項(xiàng)研究中，來(lái)那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的基線人口學(xué)特征和疾病相關(guān)特征均相當(dāng)。
表11：基線人口學(xué)特征與疾病相關(guān)特征–研究MM-009和MM-010
這兩項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)是至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)。TTP定義為從隨機(jī)化入組至首次發(fā)生疾病進(jìn)展的時(shí)間。
這兩項(xiàng)研究的預(yù)定中期分析結(jié)果表明：與安慰劑/地塞米松治療組相比，接受來(lái)那度胺/地塞米松治療的患者的至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)顯著延長(zhǎng)。因而兩項(xiàng)研究揭盲后，允許安慰劑/地塞米松組的患者改用來(lái)那度胺/地塞米松聯(lián)合治療。對(duì)這兩項(xiàng)研究延長(zhǎng)隨訪期的生存期數(shù)據(jù)(包括原安慰劑/地塞米松組交叉至接受來(lái)那度胺/地塞米松組患者)進(jìn)行了分析。在研究MM-009中，來(lái)那度胺/地塞米松組的中位總體生存期是39.4個(gè)月(95％CI：32.9,47.4)，而安慰劑/地塞米松組的中位總體生存期是31.6個(gè)月(95％CI：24.1,40.9)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.79(95％?CI：0.61～1.03)。在研究MM-010中，來(lái)那度胺/地塞米松組的中位總體生存期是37.5個(gè)月(95％CI：29.9,46.6)，而安慰劑/地塞米松組的中位總體生存期是30.8個(gè)月(95％CI：23.5,40.3)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.86(95％?CI：0.65～1.14)。
表12.研究MM-009和MM-010中的至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)結(jié)果?
2.MM-021研究中治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中國(guó)患者的有效性數(shù)據(jù)總結(jié)
一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的多中心、單組、開(kāi)放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)(MM-021)，旨在評(píng)價(jià)來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松方案(Rd)對(duì)中國(guó)復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入組了199例患者，其中前11例患者還入組了藥代動(dòng)力學(xué)(PK)試驗(yàn)。
本研究入選患者的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)≥1000/mm3，血小板計(jì)數(shù)≥30,000/mm3，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例＞50％，或血小板計(jì)數(shù)≥50,000/mm3，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例＜50％，血清SGOT/AST或SGPT/ALT≤3.0×正常范圍上限(ULN)，血清直接膽紅素≤2.0mg/dL。
所有患者采用Rd方案(第1至21天每日給予來(lái)那度胺，在第1、8、15和22天給予地塞米松)治療，28天為一個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或因任何原因停止治療。根據(jù)患者的年齡(≤75歲或＞75歲)和腎功能狀況來(lái)確定研究治療的初始劑量。
來(lái)那度胺：在第1～21天，口服來(lái)那度胺，每日一次，28天為一個(gè)周期。在篩選時(shí)肌酐清除率(Cockcroft-Gault法)估值≥60mL/min的患者，來(lái)那度胺起始劑量為25mg/日；篩選時(shí)肌酐清除率(Cockcroft-Gault法)估值＜60mL/min，但≥30mL/min的患者，來(lái)那度胺起始劑量為10mg/日，可耐受10mg/日來(lái)那度胺2個(gè)周期，且未出現(xiàn)相關(guān)劑量限制性毒性的患者可將劑量增加至15mg/日。在篩選時(shí)肌酐清除率(Cockcroft-Gault法)估值＜30mL/min的患者，來(lái)那度胺起始劑量為15mg，第1～21天隔日一次，28天為一個(gè)周期。
地塞米松：在第1、8、15和22天，每日一次口服地塞米松，28天為一個(gè)周期。入組當(dāng)日年齡≤75歲的患者，地塞米松的起始劑量為40mg。入組當(dāng)日年齡＞75歲的患者，地塞米松的起始劑量為20mg。
根據(jù)獨(dú)立療效評(píng)審委員會(huì)(IRAC)采用歐洲血液和骨髓移植協(xié)作組(EBMT)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疾病緩解或進(jìn)展情況，對(duì)以下療效終點(diǎn)進(jìn)行分析：總緩解率(ORR)，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，緩解持續(xù)時(shí)間和總生存期(OS)。緩解類(lèi)型評(píng)定同樣由研究者根據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)標(biāo)準(zhǔn)和EBMT標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。
表13：基線人口學(xué)特征與疾病相關(guān)特征–研究MM-021
CLcr=肌酐清除率；ECOG=東部腫瘤協(xié)作組；IgA=免疫球蛋白A；IgD=免疫球蛋白D；IgG=免疫球蛋白G；IgM=免疫球蛋白M；ITT=意向治療；Max=最大值；Min=最小值；SDev=標(biāo)準(zhǔn)差
該研究的主要終點(diǎn)是總最佳緩解率(ORR)，ORR(完全緩解CR或部分緩解PR)基于IRAC采用EBMT標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。在199例意向性治療(ITT)人群中，12例患者未進(jìn)行基線后有效性評(píng)價(jià)，因此，有效性評(píng)價(jià)人群(EE)包括經(jīng)IRAC評(píng)估并認(rèn)可的187例患者，其中7例(3.7％)患者達(dá)到完全緩解(CR)，82例(43.9％)患者達(dá)到部分緩解(PR)。根據(jù)IRAC的判定，EE中總共有89例(47.6％)患者獲得緩解。
表14：基于研究者評(píng)估的緩解率總結(jié)，基于最佳療效評(píng)估(有效性評(píng)價(jià)人群)
?CR=完全緩解；EBMT=歐洲血液和骨髓移植協(xié)作組；IMWG=國(guó)際骨髓瘤工作組；ITT=意向治療；NE=未評(píng)估；PD=疾病進(jìn)展；PR=部分緩解，SD=疾病穩(wěn)定。
a?ITT人群的受試者接受過(guò)至少一次研究藥物給藥并且進(jìn)行了至少一次基線后骨髓瘤療效評(píng)估。
自研究入組時(shí)起至由IRAC通過(guò)EBMT標(biāo)準(zhǔn)確定的首次疾病進(jìn)展日期或臨床研究的死亡日期(兩種情況以先發(fā)者計(jì))止，計(jì)算無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。表15匯總分析了EE人群的PFS。至第26周大部分受試者(60.6％)未發(fā)生事件，有35.5％的受試者至少至第52周無(wú)事件發(fā)生。
表15：基于研究者評(píng)估的疾病無(wú)進(jìn)展生存期總結(jié)(有效性評(píng)價(jià)人群)??
CI=置信區(qū)間；EBMT=歐洲血液和骨髓移植協(xié)作組；IMWG=國(guó)際骨髓瘤工作組；NE=未評(píng)估；PFS=疾病無(wú)進(jìn)展生存期；SE=標(biāo)準(zhǔn)誤。
a?根據(jù)研究者的評(píng)估結(jié)果，綜合所有的骨髓瘤評(píng)估數(shù)據(jù)做出療效評(píng)估。
b?采用Kaplan-Meier法計(jì)算中位數(shù)。
c?中位總生存時(shí)間的95％置信區(qū)間。
在89名通過(guò)來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療獲得緩解的患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間為38.1周(范圍：1.9-81.6周)。
本研究的另一個(gè)次要療效終點(diǎn)是OS，其定義為自入組至死亡的時(shí)間。有超過(guò)三分之二的受試者(72.2％)生存至第52周，有超過(guò)一半的受試者(57.2％)的生存時(shí)間達(dá)78周。
表16：總生存期總結(jié)(意向性治療人群)??
CI=置信區(qū)間；ITT=意向治療；NE=未評(píng)估；SE=標(biāo)準(zhǔn)誤。
a?采用Kaplan-Meier法計(jì)算中位數(shù)。
b?中位總生存時(shí)間的95％置信區(qū)間。

藥理作用
作用機(jī)制：來(lái)那度胺是沙利度胺的類(lèi)似物，作用機(jī)制尚未完全闡明，已知包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細(xì)胞生成和免疫調(diào)節(jié)等特性。來(lái)那度胺可抑制某些造血系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞(包括多發(fā)性骨髓瘤漿細(xì)胞和存在5號(hào)染色體缺失的腫瘤細(xì)胞)的增殖，提高T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，提高自然殺傷T細(xì)胞的數(shù)量，通過(guò)阻止內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來(lái)抑制血管生成，通過(guò)CD34 造血干細(xì)胞增加胎兒血紅蛋白的生成，抑制由單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子(如TNF-α和IL-6)的生成。
心臟電生理：在一項(xiàng)隨機(jī)，安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照的全面QTc研究中，在60名健康男性受試者中進(jìn)行了來(lái)那度胺對(duì)QT間期影響的評(píng)估。在最大推薦劑量2倍(50mg)條件下，來(lái)那度胺對(duì)QTc間期的影響不具有臨床意義。來(lái)那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側(cè)90％CI的最大上限低于10ms。
毒理研究
一般毒理：來(lái)那度胺有潛在的急性毒性，嚙齒動(dòng)物經(jīng)口給藥的最低致死劑量為＞2000mg/kg/日。在大鼠26周重復(fù)給藥試驗(yàn)中，以75、150、300mg/kg/日劑量經(jīng)口給藥后，所有3個(gè)劑量組動(dòng)物均產(chǎn)生了可逆的、與藥物相關(guān)的腎盂礦化，且雌猴更為明顯。未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為300mg/kg/日，該劑量超過(guò)人體日暴露量的50倍。猴經(jīng)口給予來(lái)那度胺4、6mg/kg/日長(zhǎng)達(dá)20周，可見(jiàn)動(dòng)物死亡和明顯毒性(體重顯著下降，紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)下降，多器官出血，胃腸道炎癥，淋巴和骨髓萎縮)。猴經(jīng)口給予來(lái)那度胺1、2mg/kg/日連續(xù)1年，可見(jiàn)可逆性骨髓細(xì)胞構(gòu)成改變、粒/紅細(xì)胞比率輕微下降以及胸腺萎縮。1mg/kg/日劑量下可見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，此劑量下的暴露量大約與人體日暴露量相當(dāng)。
遺傳毒性：來(lái)那度胺Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠猴經(jīng)口給予來(lái)那度胺，可見(jiàn)致畸作用，包括沙利度胺樣四肢缺陷，出現(xiàn)該現(xiàn)象的劑量下的暴露量為人體最大推薦劑量(MRHD)25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔經(jīng)口給予來(lái)那度胺，劑量高達(dá)最高達(dá)20mg/kg/日，20mg/kg/日劑量組出現(xiàn)一例流產(chǎn)。在≥10mg/kg/日劑量下出現(xiàn)的發(fā)育毒性包括著床后丟失增加(早期和晚期吸收和宮內(nèi)死亡)、胎仔體重降低、肉眼可見(jiàn)的外觀異常、軟組織與骨骼變異發(fā)生率增加。3mg/kg劑量下未見(jiàn)不良影響，該劑量下的暴露量為MRHD時(shí)暴露量的1.3倍。妊娠大鼠經(jīng)口給予來(lái)那度胺未見(jiàn)對(duì)生殖的不良影響。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，妊娠大鼠從胚胎器官形成期至哺乳期持續(xù)給予來(lái)那度胺，子代雄鼠可見(jiàn)一定程度的性成熟延遲。與沙利度胺一樣，大鼠并不能充分說(shuō)明來(lái)那度胺對(duì)人體胚胎胎兒發(fā)育的潛在影響。
致癌性：由于來(lái)那度胺預(yù)期用途是治療晚期癌癥，故尚未進(jìn)行致癌性研究。在大鼠26周重復(fù)給藥試驗(yàn)中(最高至300mg/kg/日)，給藥期或恢復(fù)期(藥后4周)剖檢中未觀察到增生性或增殖性病變。在猴52周重復(fù)給藥試驗(yàn)中(最高至2mg/kg/日)，在給藥期剖檢中未觀察到癌變或癌前改變。

吸收
健康受試者在空腹條件下口服來(lái)那度胺后，本品可被快速吸收，血漿濃度在服藥后0.5～1.5小時(shí)內(nèi)達(dá)到最高。在患者以及健康受試者中，最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時(shí)并沒(méi)有導(dǎo)致顯著的藥物蓄積。來(lái)那度胺S-和R-對(duì)映異構(gòu)體在血漿中的相對(duì)暴露大約分別為56％和44％。
健康受試者如同時(shí)接受高脂和高熱量食物時(shí)會(huì)降低吸收程度，導(dǎo)致AUC下降約20％，Cmax下降50％。但是，在確立來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的有效性和安全性的關(guān)鍵性注冊(cè)試驗(yàn)中，給藥時(shí)并未考慮進(jìn)食狀態(tài)。因此，來(lái)那度胺可與食物同服，也可空腹服用。
分布
在體外，[14C]-來(lái)那度胺與血漿蛋白的結(jié)合率較低，在多發(fā)性骨髓瘤和健康受試者中與血漿蛋白平均結(jié)合率分別為23％和29％。健康受試者服用來(lái)那度胺25mg/日后，可在精液中檢測(cè)出來(lái)那度胺(含量低于服用劑量的0.01％)，停藥3天后，在精液中未能檢出本品(見(jiàn)注意事項(xiàng))。
代謝和排泄
體外研究表明來(lái)那度胺不是肝臟代謝酶的底物。來(lái)那度胺原型藥物是人體內(nèi)循環(huán)中的主要成分。已鑒定出來(lái)的2種代謝產(chǎn)物為5-羥基-來(lái)那度胺和N-乙?；?來(lái)那度胺，每種代謝產(chǎn)物的濃度都低于循環(huán)中原型藥物水平的5％。
在給健康受試者單劑量口服給予[14C]-來(lái)那度胺(25mg)后，約90％和4％的放射性劑量分別從尿液和糞便中清除。約82％放射性劑量是未經(jīng)代謝的來(lái)那度胺原藥形式，并幾乎全部通過(guò)尿路排泄。5-羥基-來(lái)那度胺和N-乙?；?來(lái)那度胺分別占排泄劑量的4.59％和1.83％。來(lái)那度胺的腎清除率超過(guò)了腎小球?yàn)V過(guò)率，因此該藥至少存在某種程度的主動(dòng)分泌。
在推薦的劑量范圍內(nèi)(5～25mg/日)，健康受試者和多發(fā)性骨髓瘤患者的血漿半衰期大約分別為3小時(shí)和3～5小時(shí)。
特殊人群
兒科患者
暫無(wú)18歲以下患者使用來(lái)那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
老年患者
尚未進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的臨床研究用于評(píng)估來(lái)那度胺在老年人群中的藥代動(dòng)力學(xué)。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的人群包括了年齡從39歲到85歲的患者，結(jié)果表明年齡不影響來(lái)那度胺在體內(nèi)的分布。
腎功能不全患者
在非惡性腫瘤原因?qū)е碌哪I功能不全的美國(guó)患者中進(jìn)行了來(lái)那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)研究。在本項(xiàng)研究中，5例輕度腎功能不全患者(CLcr56～74mL/min)，6例中度腎功能不全患者(CLcr33～46mL/min)，6例嚴(yán)重腎功能不全患者(CLcr17～29mL/min)和6例需要透析的終末期腎病患者均接受25mg來(lái)那度胺單次口服給藥。對(duì)照組是7例年齡相仿、腎功能正常(CLcr83～145mL/min)的健康受試者，也接受25mg來(lái)那度胺單次口服給藥。本項(xiàng)研究的結(jié)果表明，腎臟功能輕度受損的患者，其來(lái)那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)特征與健康人相似。中度至重度腎功能不全的患者的半衰期延長(zhǎng)了3倍，而其總清除率比健康受試者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延長(zhǎng)了約4.5倍，其總清除率比健康受試者降低了80％。腎功能不全患者經(jīng)過(guò)4小時(shí)透析后可以清除體內(nèi)大約30％的藥物。對(duì)腎功能不全患者的推薦調(diào)整劑量詳細(xì)描述見(jiàn)用法用量。
肝功能不全患者
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析包括了輕度肝損傷(N=16、總膽紅素＞1.0≤1.5×ULN或AST＞ULN)的患者人群，結(jié)果表明輕度肝損傷并不影響來(lái)那度胺在體內(nèi)的分布。尚無(wú)中度至重度肝損傷患者數(shù)據(jù)。
其它影響藥代動(dòng)力學(xué)的因素
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，體重(33～135公斤)、性別、種族和不同類(lèi)型的惡性血液腫瘤均不影響在成年患者中來(lái)那度胺的清除率。
中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者藥代動(dòng)力學(xué)
對(duì)接受每天25mg劑量來(lái)那度胺的11名中國(guó)難治/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。給藥約1小時(shí)后來(lái)那度胺的血漿濃度達(dá)到峰值，平均終末半衰期約為3小時(shí)。在中國(guó)患者中觀察到的平均血漿暴露水平(Cmax和AUC)與從白種人患者中獲得的歷史數(shù)據(jù)相近。