愛譜沙（西達(dá)本胺片） 5mg*12片*2板

本品需在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
推薦劑量及方式
西達(dá)本胺片為口服用藥，成人推薦每次服藥30 mg（6片），每周服藥兩次，兩次服藥間隔不應(yīng)少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），餐后30分鐘服用。
與芳香化酶抑制劑依西美坦聯(lián)用時，依西美坦推薦劑量為25mg/次，每天一次（具體參考依西美坦說明書）。
若病情未進(jìn)展或未出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，建議持續(xù)服藥。
劑量調(diào)整
針對血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整原則見下。
血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整
在使用本品前，應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥9.0 g/dL。用藥期間需定期檢測血常規(guī)（通常每周一次）。
3級或4級中性粒細(xì)胞降低(中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0x10/L)時，暫停本品用藥。如果出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞降低伴體溫高于38.5°C或4級中性粒細(xì)胞降低，則應(yīng)予以G-CSF等細(xì)胞因子治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)(隔天一次或至少每周兩次)，待中性粒細(xì)胞絕對值恢復(fù)至≥1.5x109/L,并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)木品治療:如之前的不良反應(yīng)為3級，恢復(fù)用藥時可采用原劑量或劑量降低至20mg/次:如之前的不良反應(yīng)為4級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至20 mg/次。
3級或4級血小板降低(血小板計數(shù)<50.0x10/L)時，暫停本品用藥，給予白介素11或促血小板生成素(TPO)治療:如血小板計數(shù)< 25.0x109/L或有出血傾向時，應(yīng)考慮給子成份輸血治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)(隔天一次或至少每周兩次)，待血小板恢復(fù)至≥75.0x109/L，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療:如之前的不良反應(yīng)為3級，恢復(fù)用藥時可采用原劑量或劑量降低至20mg/次:如之前的不良反應(yīng)為4級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至20mg/次。
3級或4級貧血(血紅蛋白降低至<8.0 g/dL) :暫停本品用藥，使用紅細(xì)胞生成素(EPO) 治療:當(dāng)血紅蛋白<5.0 g/dL時，應(yīng)給予成份輸血。應(yīng)定期檢測血常規(guī)(隔天一次或至少每周兩次)，待血紅蛋白恢復(fù)至≥9.0 g/dL,并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療:如之前的不良反應(yīng)為3級，恢復(fù)用藥時可采用原劑量或劑量降低至20 mg/次:如之前的不良反應(yīng)為4級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至20 mg/次。
針對以上血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行處理和劑量降低后，如果再次出現(xiàn)4級血液學(xué)不良反應(yīng)或3級中性粒細(xì)胞降低伴體溫高于38.5°C，應(yīng)停止本品治療。
非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整
如果出現(xiàn)3級非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停用藥并給予對癥治療。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體不良反應(yīng)情況，定期進(jìn)行相關(guān)項目的檢查和監(jiān)測，待不良反應(yīng)級解至SI級時可恢復(fù)西達(dá)本胺用藥，但劑量應(yīng)降低至20 mg/次。如降低劑量后再次發(fā)生23級不良反應(yīng)，應(yīng)停止西達(dá)本胺治療。
用藥過程中如果出現(xiàn)4級非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)停止本品治療。
聯(lián)合用藥下出現(xiàn)3級非血液學(xué)不良反應(yīng)時，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體不良反應(yīng)情況判斷共與相關(guān)藥物的關(guān)聯(lián)性:如果該不良反應(yīng)與西達(dá)本胺所聯(lián)合的藥物相關(guān)，應(yīng)參考該藥物的說明書進(jìn)行相應(yīng)的處理和劑量調(diào)整。
特殊人群
尚缺乏肝功能損傷和腎功能損傷人群的用藥信息。

西達(dá)本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來源于一項關(guān)鍵性、單臂、開放、II期臨床試驗（n=83）和一項探索性、單臂、開放、II期臨床試驗（n=19）。在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗中，患者采用每周服藥兩次、每次30 mg的給藥方式，平均治療時間為4.4月（范圍：<1月~37.4 月），治療時間≥6個月的患者有16例（19.3％），治療時間超過1年的患者有8例（9.6％）。在PTCL探索性II期臨床試驗中，兩組患者分別接受30 mg/次和50 mg/次的治療，兩組患者均每周服藥兩次，連續(xù)服藥兩周后停藥休息一周。該試驗所有患者的平均治療時間為7.6月（范圍：<1月~52.1 月），治療時間≥6個月的患者有3例（15.8％），治療時間超過1年的患者有2例（10.5％）。
常見不良反應(yīng)
臨床試驗中觀察到的常見不良反應(yīng)有：血液學(xué)不良反應(yīng)，包括血小板計數(shù)減少、白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計數(shù)減少、血紅蛋白降低；全身不良反應(yīng)，包括乏力、發(fā)熱；胃腸道不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和嘔吐；代謝及營養(yǎng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括食欲下降、低鉀血癥和低鈣血癥；以及其他不良反應(yīng)，包括頭暈、皮疹等。
表1列出了西達(dá)本胺片PTCL探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗中的發(fā)生率≥1％的不良事件（未考慮與藥物的因果關(guān)系）。
嚴(yán)重不良事件
在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有7例患者（8.4％）發(fā)生8件嚴(yán)重不良事件（SAE），其中各有1例患者分別發(fā)生白細(xì)胞計數(shù)增加、心源性猝死、血小板計數(shù)減少、乳酸酸中毒、腸穿孔、右腳趾壞疽，其中3例（心源性猝死、乳酸酸中毒、腸穿孔）導(dǎo)致死亡結(jié)局（見[注意事項]）。1例患者先后發(fā)生左肺肺炎、右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。在探索性II期臨床試驗的19例患者中，1例（5.3％）患者同時發(fā)生了血小板計數(shù)減少和發(fā)熱。
導(dǎo)致停藥的不良事件
在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有14例（16.9％）患者因不良事件導(dǎo)致停用西達(dá)本胺片。停藥原因包括血小板計數(shù)減少3例（3.6％），白細(xì)胞計數(shù)減少、肝功能異常各2例（2.4％），食欲下降、腸穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及腎功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白細(xì)胞計數(shù)增加各1例（1.2％）。在探索性II期臨床試驗的19例患者中，有3例（15.8％）患者因不良事件導(dǎo)致停用西達(dá)本胺片，其中有2例患者是因2件不良事件同時發(fā)生而停藥。停藥原因包括血小板計數(shù)減少2例（10.5％），白細(xì)胞計數(shù)減少、尿蛋白陽性和右下肢水腫各1例（5.3％）。
導(dǎo)致劑量調(diào)整的不良事件
在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有6例（7.2％）患者因不良事件對劑量進(jìn)行了調(diào)整，分別為：3級血小板計數(shù)減少3例（3.6％），3級白細(xì)胞計數(shù)減少2例（2.4％），2級乏力、2級食欲下降、4級白細(xì)胞計數(shù)減少、4級中性粒細(xì)胞計數(shù)減少和4級血小板計數(shù)減少各1例（1.2％）。其中1例患者將劑量調(diào)整至25mg，服藥三次后又升高至30 mg，另外5例患者均調(diào)整劑量至20 mg，并一直維持該劑量至結(jié)束試驗。

一般注意事項
血液學(xué)不良反應(yīng)
服用西達(dá)本胺片治療時，可能會出現(xiàn)血小板計數(shù)減少、白細(xì)胞計數(shù)減少、血紅蛋白濃度降低等血液學(xué)不良反應(yīng)。在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗中（n=102），51例（50.0％）患者發(fā)生血小板計數(shù)減少，38例（37.3％）患者發(fā)生白細(xì)胞計數(shù)減少，19例患者（18.6％）發(fā)生中性粒細(xì)胞計數(shù)減少，9例（8.8％）患者發(fā)生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級的血小板計數(shù)減少、白細(xì)胞計數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計數(shù)減少和血紅蛋白濃度降低分別為24例（23.5％）、13例（12.7％）、10例（9.8％）和5例（4.9％）（詳見[不良反應(yīng)]表1）。
大約75％的首次血液學(xué)不良反應(yīng)出現(xiàn)在服藥后的六周內(nèi)。在服藥過程中，建議每周進(jìn)行一次血常規(guī)檢查。
當(dāng)出現(xiàn)≥3級血液學(xué)不良反應(yīng)時，應(yīng)進(jìn)行對癥處理和暫停用藥，至少隔天進(jìn)行一次血常規(guī)檢查，待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后可以恢復(fù)用藥（詳見[用法用量]血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。
肝功能異常
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)肝功能檢測指標(biāo)異常，包括7例（6.9％）γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）升高、6例（5.9％）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、5例（4.9％）天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高、1例（1.0％）膽紅素升高。這些異常多為1~2級，3級異常的情況為γ-GGT升高2例（2.0％）、ALT升高與AST升高各1例（1.0％）。
在服用本品前，如果γ-GGT、ALT或AST >正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關(guān)指標(biāo)降至正常值時再進(jìn)行首次藥物服用。在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測一次肝功能相關(guān)指標(biāo)，如果出現(xiàn)≥3級肝功能指標(biāo)異常，需暫停用藥，進(jìn)行對癥治療，增加肝功能指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級或用藥前水平，恢復(fù)用藥時應(yīng)減量使用（詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。
目前尚未針對肝功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度肝功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。
腎功能異常
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)1或2級腎功能檢測指標(biāo)異常，包括5例（4.9％）蛋白尿、2例（2.0％）尿糖陽性、1例（1.0％）血肌酐升高，均在1~2周內(nèi)好轉(zhuǎn)。
建議在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測一次腎功能指標(biāo)，如果某一項腎功能檢測指標(biāo)出現(xiàn)≥3級異常情況，應(yīng)暫停用藥，進(jìn)行對癥處理，增加相關(guān)腎功指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級或用藥前水平，恢復(fù)用藥時應(yīng)減量使用（詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。
目前尚未針對腎功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度腎功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。
特別注意事項
心源性猝死
在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗中，1例經(jīng)多程放療和化療治療后復(fù)發(fā)的NK/T鼻型患者，在服藥前出現(xiàn)高熱、雙手臂腫脹并逐漸加重，服用本品三次后仍持續(xù)高熱且雙臂腫脹疼痛加重，突發(fā)呼吸急促并加重，5小時后呼吸心跳驟停，分析認(rèn)為心源性猝死可能性大。由于缺乏相關(guān)檢查數(shù)據(jù)，尚無法確定死亡與服用本品的關(guān)系。在本品用藥過程中，應(yīng)定期進(jìn)行心臟安全性相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測，包括但不僅限于心電圖和心臟超聲檢查等。
QTc間期延長
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗中（n=102），觀察到13例（12.7％）患者出現(xiàn)QTc間期延長的現(xiàn)象，其中12例（11.8％）為1~2級，1例（1.0％）為3級。這些QTc延長多為偶發(fā)，不伴有臨床癥狀，大多數(shù)QTc異?；颊咴诮Y(jié)束西達(dá)本胺治療時可恢復(fù)到正常值范圍。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重QTc間期延長的報道，建議在首次服用本品前，如果血鉀、血鈣或血鎂檢查指標(biāo)異常，則應(yīng)在相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)至正常后方可用藥。在本品用藥過程中，建議每3周進(jìn)行一次心電圖和電解質(zhì)檢查。如出現(xiàn)QTc > 500 ms，應(yīng)暫停用藥，增加心電圖檢查頻率，待異常緩解或排除后，恢復(fù)用藥應(yīng)減量（詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。對于有QTc間期延長病史、先天性QT延長綜合征患者、正在服用抗心律失常藥物或者其它可能延長QTc藥物的患者，應(yīng)慎用本品，或咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見后用藥。
心包積液
在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗和探索性II期臨床試驗共計102例患者中，共觀察到8例（7.8％）患者出現(xiàn)少量或極少量心包積液，不伴有臨床癥狀。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重心包積液的報道，建議在本品用藥過程中，每6周進(jìn)行一次心臟超聲檢查以便對心包積液情況進(jìn)行監(jiān)測。如出現(xiàn)較嚴(yán)重的異常，應(yīng)暫停用藥，增加心臟超聲檢查頻率，待異常緩解或排除，并咨詢心臟專科醫(yī)生的意見后用藥?；謴?fù)用藥應(yīng)進(jìn)行減量處理（詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。
感染
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗中（n=102），有14例（13.7％）患者出現(xiàn)感染相關(guān)的不良事件，其中1例患者肺部感染為3級。在本品用藥過程中，應(yīng)注意是否出現(xiàn)發(fā)熱或呼吸道、泌尿道、皮膚等各系統(tǒng)感染癥狀，如有癥狀應(yīng)盡快進(jìn)行相應(yīng)檢查和對癥治療。
血栓
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗中（n=102），有1例患者發(fā)生1級靜脈血栓不良事件。目前尚不明確靜脈血栓與服用本品的關(guān)系。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致血栓栓塞事件的報道，建議在本品用藥過程中，注意血栓發(fā)生的可能。如出現(xiàn)血栓相關(guān)癥狀或體征，應(yīng)及時診斷和治療，醫(yī)生可根據(jù)綜合情況，做出繼續(xù)服用或停用本品的決定。對于有活動性出血、咳血、咯血或新發(fā)血栓性疾病的患者，應(yīng)避免使用本品。在本品治療期間避免同時使用對凝血功能有影響的藥物。
男性生殖影響
動物試驗結(jié)果顯示，西達(dá)本胺可導(dǎo)致雄性大鼠精子密度降低，提示本品可能會對男性生殖能力產(chǎn)生一定影響。男性患者在接受本藥治療期間及治療后3個月內(nèi)，應(yīng)避免生育計劃。

目前西達(dá)本胺尚未進(jìn)行正式人體藥物相互作用研究。
體外研究顯示西達(dá)本胺對人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30 μM，對CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達(dá)唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8 μM，高于本品臨床推薦劑量下的穩(wěn)態(tài)峰濃度（0.14 μM）。
體外采用人肝細(xì)胞進(jìn)行CYP450酶誘導(dǎo)試驗結(jié)果顯示，在0.1 μM濃度下，西達(dá)本胺對肝細(xì)胞CYP3A4和CYP1A2均無誘導(dǎo)作用。在0.5和3 μM濃度下，對CYP1A2的誘導(dǎo)作用分別約為陽性對照的30.2-41.7％和67.74-84.9％，對CYP3A4無影響。
在本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑以非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的Ib期臨床研究中觀察到，西達(dá)本胺對紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達(dá)本胺的體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)也無明顯影響。

共開展了兩項西達(dá)本胺片單藥治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的臨床試驗，包括一項探索性、單臂、開放、多中心、II期試驗和一項關(guān)鍵性、單臂、開放、多中心、II期試驗。
在探索性II期臨床試驗中，共入組了19例PTCL患者，分為兩組，其中一組患者（N=9）每次服藥30 mg，另一組患者（N=10）每次服藥50 mg。兩組患者均接受每周服藥兩次、服藥兩周后停藥一周的給藥方案，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。試驗的主要療效指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）。緩解包括完全緩解（CR）、未確定的完全緩解（CRu）和部分緩解（PR）。采用NCCN 2008版推薦的國際工作組制定的非霍奇金淋巴瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)（International Workshop Response Criteria for Non-Hodgkin’s lymphoma, IWC）進(jìn)行療效評價，每6周一次，以研究者評價結(jié)果為準(zhǔn)。
在關(guān)鍵性II期臨床試驗中，共入組了83例PTCL患者，全部接受每次30 mg、每周兩次的西達(dá)本胺片單藥治療，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。在入組的患者中，有79例的病理診斷符合入選標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行療效評價。試驗的主要療效指標(biāo)為ORR。緩解包括CR、CRu和PR。療效評價每6周進(jìn)行一次，主要依據(jù)IWC標(biāo)準(zhǔn)對淋巴結(jié)及器官病灶進(jìn)行評價。同時增加了皮膚病灶評價，選擇6個最大皮膚病灶，按最大垂直徑乘積之和（SPD）進(jìn)行評估，最終結(jié)合淋巴結(jié)及器官病灶和皮膚病灶進(jìn)行綜合評價。主要療效指標(biāo)ORR分別進(jìn)行研究者評價和獨立專家委員會評價，以獨立審核結(jié)果為準(zhǔn)。
表2和表3分別列出了PTCL探索性II期試驗和關(guān)鍵性II期試驗的基線特征以及主要療效結(jié)果。

藥理毒理
藥理作用
本品為苯酰胺類組蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）亞型選擇性抑制劑，主要針對第I類HDAC中的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型，具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調(diào)控作用。西達(dá)本胺通過抑制相關(guān)HDAC亞型以增加染色質(zhì)組蛋白的乙酰化水平來引發(fā)染色質(zhì)重塑，并由此產(chǎn)生針對多條信號傳遞通路基因表達(dá)的改變（即表觀遺傳改變），進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時對機(jī)體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性，誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。西達(dá)本胺還通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，具有誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（EMT）等功能，進(jìn)而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用。
毒理研究
一般毒性：西達(dá)本胺單次給藥毒性試驗研究結(jié)果顯示，小鼠經(jīng)口給藥的最大耐受劑量（MTD）大于5 g/kg，犬單次經(jīng)口給藥的最高非致死劑量為0.25 g/kg。
SD大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺（1.5、4.5、13.5 mg/kg）6個月（4個給藥周期，恢復(fù)期4周），Beagle犬經(jīng)口給予西達(dá)本胺（0.5、1.5、4.5 mg/kg）6個月（4個給藥周期，恢復(fù)期4周），至少在一種動物種屬出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞系數(shù)量降低、眼白內(nèi)障似病理改變、心電圖ST段延長、血糖水平升高及肝細(xì)胞糖原儲積減少等毒性反應(yīng)。在中、高劑量給藥（即高于人體實際的藥物暴露量）的動物中，還出現(xiàn)紅細(xì)胞系降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高、脾及胸腺萎縮、心肌灶性壞死及炎細(xì)胞浸潤、胃腸道淤血與出血、睪丸精原細(xì)胞及卵巢卵母細(xì)胞的發(fā)育與成熟過程受損、慢性前列腺炎、膀胱漿膜層慢性炎細(xì)胞浸潤及間質(zhì)性腎炎等毒性反應(yīng)。在停藥一個月后，除大鼠間質(zhì)性腎炎外，以上所有異常改變均可以得到恢復(fù)。在比格犬中的無明顯毒性作用劑量（NOAEL）為0.5 mg/kg，相當(dāng)于70 kg重的人體每次服用20 mg的劑量。大鼠試驗未獲得NOAEL。
遺傳毒性：西達(dá)本胺在微生物回復(fù)突變試驗、哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗和嚙齒類動物微核試驗中，未顯示遺傳毒性作用。
生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺，可導(dǎo)致雄鼠精子密度降低，其它生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)未見明顯異常；西達(dá)本胺對雌鼠的體重、攝食量、妊娠率、胎盤子宮重、黃體數(shù)、著床腺數(shù)、活胎數(shù)、死胎數(shù)、吸收胎數(shù)、著床前死亡率及著床后死亡率等各項生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)均未見明顯異常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究結(jié)果顯示，4.5、13.5 mg/kg組有母體毒性，表現(xiàn)為孕鼠體重及攝食量降低，13.5 mg/kg組可見胚胎胎仔毒性，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，內(nèi)臟及骨骼變異率升高，且個別動物見死胎數(shù)、著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形。1.5 mg/kg組不會對孕鼠、胚胎及胎仔發(fā)育有影響，為NOAEL水平，該劑量約為人體劑量每次劑量（30 mg）的1/2，提示本品在腫瘤患者長期用藥對可能受孕人群有毒性風(fēng)險。
致癌性：目前尚未開展致癌性試驗。

吸收
在33例T細(xì)胞淋巴瘤患者中對西達(dá)本胺的藥代動力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析。單次餐后口服30 mg西達(dá)本胺片后，體內(nèi)達(dá)峰時間（Tmax）平均約為4小時，血漿藥物峰濃度（Cmax）平均約為60 ng/mL，藥時曲線下面積（AUC0-t）平均約為660 ng×h/mL，終末消除半衰期（t1/2_z）平均約為17小時。表4顯示了33例患者餐后單次口服西達(dá)本胺片30 mg后的平均藥代動力學(xué)參數(shù)情況。
在19例T細(xì)胞淋巴瘤患者中，對連續(xù)多次口服30 mg西達(dá)本胺片的藥代動力學(xué)行為進(jìn)行了研究評價。與單次服藥相比，第8次服藥后的AUC0-t值平均升高1.8倍，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.01）。連續(xù)多次服藥后本品在體內(nèi)暴露量的增加與藥物療效和/或安全性的關(guān)系，目前尚不明確。
在21例晚期實體瘤和淋巴瘤患者中對不同劑量西達(dá)本胺片口服的藥代動力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析?；颊邌未尾秃罂诜?5、32.5和50 mg（劑量比1：1.3：2）西達(dá)本胺片后，AUC0-t值分別為809?390，828?509和1120?438 ng×h /mL（1：1.0：1.4），提示西達(dá)本胺片的體內(nèi)暴露量隨服藥劑量的增加呈現(xiàn)非等比增加關(guān)系，可能具有劑量飽和趨勢。
未進(jìn)行西達(dá)本胺片的絕對生物利用度研究。
對7例T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行了食物影響的藥代動力學(xué)研究。結(jié)果顯示，進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐（麥當(dāng)勞早餐全餐一份，含2塊麥松餅、1塊脆薯餅、1塊豬柳和1份炒雞蛋，總熱量約600千卡）30分鐘后口服30 mg西達(dá)本胺片，其平均血漿暴露量高于空腹服用相同劑量患者的2.3倍。臨床試驗中觀察到，餐后服用本品可能有助于緩解部分患者因藥物對胃腸道刺激所引起的潛在不適癥狀。推薦餐后30分鐘服用本品。
研究中觀察到，西達(dá)本胺片的藥代動力學(xué)參數(shù)在不同患者中存在著一定差異。隨著患者年齡的增加，具有藥物在體內(nèi)達(dá)峰時間縮短、吸收峰濃度提高的趨勢；在相同服藥劑量下，男性患者的平均藥物暴露量（單位AUClast值）約為女性患者的80％。目前尚不明確造成這些差異的原因及其與療效和安全性的關(guān)系，建議醫(yī)生在治療中結(jié)合療效和安全性的評價，考慮到本品藥代動力學(xué)的潛在個體差異，指導(dǎo)患者用藥。
分布
本品在人體內(nèi)具有較大的表觀分布容積（Vd/F），提示藥物在體內(nèi)具有較為廣泛的分布。體外研究結(jié)果表明，在20~150 ng/mL濃度范圍，西達(dá)本胺與人血漿蛋白結(jié)合率為89.1~99.3％。
代謝和清除
應(yīng)用核磁共振（19F NMR）和液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS/MS）分析方法，對4例T細(xì)胞淋巴瘤患者口服西達(dá)本胺片后的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和物質(zhì)平衡進(jìn)行了研究。
不同患者單次口服30 mg西達(dá)本胺片后的藥物排出量及排出途徑相似，服藥后168小時（7天）尿液和糞便中西達(dá)本胺的總排泄量占服藥量的80.2％±9.5％，絕大部分的排出集中于前72小時。藥物吸收后大部分經(jīng)過腎臟由尿液排出體外，占總服藥量的67.6％±12.7％，糞便排出占總服藥量的12.6％±7.7％。西達(dá)本胺原形藥的排出占總服藥量的37.6％±9.2％，約占尿液排泄量的39.4％；糞便中絕大部分為原形藥，約占糞便總排出量的86.9％。
西達(dá)本胺在人體尿液和糞便中除原形藥外，共發(fā)現(xiàn)5個主要代謝產(chǎn)物，代謝途徑主要有兩種，分別為不同位置的單氧化和酰胺鍵水解。
特殊人群
肝功能損害患者
目前尚無西達(dá)本胺對肝功能損害患者的臨床試驗數(shù)據(jù)。動物研究和人體外研究顯示，肝臟是西達(dá)本胺清除的主要途徑之一。群體藥代動力學(xué)研究分析結(jié)果顯示，輕度肝功能損害不會顯著影響西達(dá)本胺片的體內(nèi)藥物動力學(xué)行為。目前尚缺乏西達(dá)本胺對中、重度肝功能損害患者藥代動力學(xué)影響的評估，建議相關(guān)患者謹(jǐn)慎服用本品。
腎功能損害患者
目前尚無西達(dá)本胺對腎功能損害患者的臨床試驗數(shù)據(jù)。群體藥物動力學(xué)研究分析結(jié)果顯示，與腎功能指標(biāo)正?；颊呦啾?，西達(dá)本胺在腎功能指標(biāo)輕度異?；颊咧袩o顯著性差異，目前尚缺乏西達(dá)本胺對中、重度腎功能損害患者藥代動力學(xué)影響的評估，建議相關(guān)患者謹(jǐn)慎服用本品。