諾維樂(lè)（碳酸司維拉姆片） 800mg*30片

本品主要成份：碳酸司維拉姆
化學(xué)名稱：聚（丙烯胺-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羥基丙烷）碳酸鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
a，b = 伯胺基團(tuán)數(shù)（a b = 9）
c = 交聯(lián)基團(tuán)數(shù)（c = 1）
m =很大的數(shù)目，以表示延伸的聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)
分子式：
碳酸司維拉姆是一個(gè)高度交聯(lián)的聚合物，分子式表示如下：
(C3H7N · nH2CO3)810z (C9H18N2O · nH2CO3)95z (其中z是一個(gè)很大的數(shù)字)
分子量：
碳酸司維拉姆是一種大小不等的高度交聯(lián)聚合物，每個(gè)微粒都可視作一個(gè)分子。因此，分子量等于顆粒本身的重量。由于微粒密度與粒徑大小無(wú)關(guān)，微粒重量與粒徑成比例。因此，交聯(lián)聚合物的分子量分布是粒徑分布的函數(shù)。

劑量
起始劑量
本品的推薦起始劑量為每次0.8g或1.6 g，每日三次，隨餐服藥。具體劑量根據(jù)臨床需要和患者血清磷水平確定（表1）。
表1：透析患者中的起始劑量
劑量調(diào)整：
必須監(jiān)測(cè)血清磷水平，并根據(jù)血清磷水平達(dá)標(biāo)情況決定是否需要調(diào)整劑量。劑量調(diào)整的間隔為2-4周，每次劑量調(diào)整的幅度為0.8g（每餐劑量增加一片），直至達(dá)到可接受的血清磷水平。此后則定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
用藥方法
藥片應(yīng)完整吞服，并且在服用前不應(yīng)壓碎、咀嚼或者打成碎片。

·臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
關(guān)于本品的安全性數(shù)據(jù)較少。但考慮到本品活性成分與鹽酸司維拉姆的活性成分相同，兩種藥物的不良反應(yīng)特征應(yīng)該相似。同時(shí)，在一項(xiàng)血液透析患者參加的交叉研究中，治療持續(xù)8周并且兩組之間無(wú)清洗期的情況下，碳酸司維拉姆片劑組發(fā)生的不良反應(yīng)與鹽酸司維拉姆組相似。
幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)司維拉姆（碳酸或鹽酸鹽）的安全性進(jìn)行了研究，試驗(yàn)包括969例血液透析患者，治療持續(xù)時(shí)間4周至50周（724例患者使用鹽酸司維拉姆治療，245例患者使用碳酸司維拉姆治療），97例腹膜透析患者治療持續(xù)時(shí)間為12周（均使用鹽酸司維拉姆治療）。
與司維拉姆可能或很可能相關(guān)的最頻繁發(fā)生的（≥ 5％患者）不良反應(yīng)均為胃腸系統(tǒng)疾?。ò聪到y(tǒng)器官分類）。這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度大部分為輕度到中度。 這些試驗(yàn)中，與司維拉姆可能或很可能相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)按發(fā)生頻率列出如下。 報(bào)告的發(fā)生率被分為十分常見(jiàn)（≥ 1/10）、常見(jiàn)（≥ 1/100，<1/10）、偶見(jiàn)（≥ 1/1000，<1/100）、罕見(jiàn)（≥ 1/10000，<1/1000）、十分罕見(jiàn)（<1/10000）和未知（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法評(píng)估）。
上市后經(jīng)驗(yàn)： 在批準(zhǔn)上市后，使用司維拉姆治療的患者中，報(bào)告了如下不良反應(yīng)：瘙癢、皮疹、腸梗阻、腸阻塞/不完全腸阻塞和腸道穿孔。

在患有以下疾病的患者中尚未確定本品的安全性和有效性：
· 吞咽困難
· 吞咽障礙
· 重度胃腸功能紊亂，包括未經(jīng)治療的或嚴(yán)重的胃輕癱、胃內(nèi)容物滯留，或者腸道運(yùn)動(dòng)異常或不規(guī)律
· 活動(dòng)性炎癥性腸病
· 胃腸道大手術(shù)
因此，在上述患者中應(yīng)慎用本品。
腸梗阻和腸阻塞/不完全腸阻塞
使用鹽酸司維拉姆治療的過(guò)程中，在罕見(jiàn)的病例中觀察到腸梗阻和腸閉塞/不完全腸閉塞。鹽酸司維拉姆與碳酸司維拉姆的活性成份相同。初期的癥狀可能是便秘。 使用本品進(jìn)行治療時(shí)，便秘患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。 在發(fā)生重度便秘或其他胃腸道癥狀的患者中，應(yīng)重新評(píng)估是否采用本品進(jìn)行治療。
脂溶性維生素
根據(jù)飲食攝入和患者所患疾病的嚴(yán)重性，慢性腎臟?。–KD）患者體內(nèi)的維生素A、D、E和K水平可能較低。 不能排除本品可能結(jié)合攝入食物中含有的脂溶性維生素。 在不攝入補(bǔ)充維生素但服用本品的患者中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清維生素A、D、E和K的水平。推薦在必要時(shí)服用維生素補(bǔ)充劑。在進(jìn)行腹膜透析的患者中，建議監(jiān)測(cè)脂溶性維生素和葉酸，因?yàn)樵谝豁?xiàng)臨床試驗(yàn)的腹膜透析患者中，未測(cè)定維生素A、D、E和K的水平。
葉酸缺乏
目前的數(shù)據(jù)尚不充分，不能排除本品長(zhǎng)期治療期間有發(fā)生葉酸缺乏的可能性。
低鈣血癥/高鈣血癥
慢性腎臟?。–KD）患者可能會(huì)發(fā)生低鈣血癥或高鈣血癥。本品不含任何鈣成份。因此，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清鈣水平，必要時(shí)補(bǔ)充鈣元素。
代謝性酸中毒
慢性腎臟病患者有可能發(fā)生代謝性酸中毒。因此應(yīng)對(duì)血清碳酸氫鹽和氯水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
腹膜炎
進(jìn)行透析的患者有發(fā)生透析相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)。腹膜炎是進(jìn)行腹膜透析患者的一種已知并發(fā)癥，在一項(xiàng)以鹽酸司維拉姆進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組比較，司維拉姆組中報(bào)告的腹膜炎病例數(shù)大大增加。進(jìn)行腹膜透析的患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以確保無(wú)菌技術(shù)的正確應(yīng)用，對(duì)腹膜炎相關(guān)的任何體征和癥狀應(yīng)進(jìn)行快速確認(rèn)和管理。
吞咽困難和窒息
曾有服用碳酸司維拉姆片出現(xiàn)吞咽困難或食道藥片滯留的罕見(jiàn)報(bào)道，個(gè)別患者需要住院或干預(yù)治療。大多數(shù)這些患者都伴有吞咽困難或食道異常的癥狀。對(duì)于吞咽困難的患者，服用碳酸司維拉姆時(shí)應(yīng)慎重。
抗心律失常和抗癲癇藥品
向同時(shí)服用抗心律失常藥物和抗癲癇藥物的患者開(kāi)具本品處方時(shí)，應(yīng)特別謹(jǐn)慎（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
甲狀腺機(jī)能減退
對(duì)于同時(shí)服用碳酸司維拉姆和左旋甲狀腺素的甲狀腺功能減退患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺刺激激素（TSH）的水平和甲狀腺功能減退的征象。（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
長(zhǎng)期慢性治療
在一項(xiàng)為期一年的臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)本品蓄積的任何證據(jù)。然而，并不能完全排除長(zhǎng)期慢性治療（>1年）過(guò)程中發(fā)生本品吸收和蓄積的可能性（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
甲狀旁腺功能亢進(jìn)
本品不適用于控制甲狀旁腺功能亢進(jìn)。在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者中，本品應(yīng)在多種治療途徑應(yīng)用的前提下使用，包括鈣補(bǔ)充劑，1，25-二羥基維生素D3，或者其類似物的一種，以降低全段甲狀旁腺激素（iPTH）的水平。

妊娠:
尚未有司維拉姆用于妊娠婦女的任何數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究顯示，給予大鼠高劑量司維拉姆時(shí)可出現(xiàn)一些生殖毒性（見(jiàn)[藥理毒理]）。 研究還顯示，司維拉姆可以降低幾種維生素的吸收，包括葉酸（見(jiàn)[藥理毒理]），但對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，故應(yīng)慎用。如果確實(shí)需要，只有在對(duì)母親和胎兒的獲益明顯大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可考慮在妊娠期間使用本品。
哺乳期婦女：
尚不清楚司維拉姆能否在人類乳汁中分泌。根據(jù)司維拉姆不吸收的特點(diǎn)推測(cè)，本品不太可能在乳汁中分泌。 但仍應(yīng)在充分權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的益處以及本品對(duì)母親的獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，再?zèng)Q定是否繼續(xù)/停止母乳喂養(yǎng)，或者繼續(xù)/停止本品治療。
生育力：
尚未有司維拉姆對(duì)生育力影響的任何數(shù)據(jù)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，根據(jù)相對(duì)體表面積比較，以人類等效劑量（最大臨床試驗(yàn)劑量13g/天）的2倍應(yīng)用時(shí)，司維拉姆未能損害雄性和雌性大鼠的生育能力。

在人體藥物相互作用研究中，對(duì)碳酸司維拉姆與華法林和地高辛的藥物間相互作用進(jìn)行了研究。對(duì)鹽酸司維拉姆（含有與碳酸司維拉姆相同活性成分）與環(huán)丙沙星、地高辛、華法林、依那普利、美托洛爾和鐵劑的相互作用進(jìn)行了研究。
·環(huán)丙沙星
在一項(xiàng)有15位健康受試者的試驗(yàn)中，同時(shí)服用單劑量2.8g的鹽酸司維拉姆可使環(huán)丙沙星的生物利用度降低約50％。因此，本品不能與環(huán)丙沙星同時(shí)服用。
·地高辛
19位健康受試者接受2.4g鹽酸司維拉姆，每日三次，隨餐服用，共2天，司維拉姆未改變單劑量地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)。
18名健康受試者接受9.6 g碳酸司維拉姆，每日一次，隨餐服用，司維拉姆未改變單劑量地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)。
·華法林
14位健康受試者接受2.4g的鹽酸司維拉姆，每日三次，隨餐服用，共2天，司維拉姆未改變單劑量華法林的藥代動(dòng)力學(xué)。
14名健康受試者接受9.6g碳酸司維拉姆，每日一次，隨餐服用，司維拉姆未改變單劑量華法林的藥代動(dòng)力學(xué)。
·依那普利
28位健康受試者接受2.4g單劑量的鹽酸司維拉姆，鹽酸司維拉姆未改變單劑量依那普利的藥代動(dòng)力學(xué)。
·美托洛爾
31位健康受試者接受2.4g單劑量的鹽酸司維拉姆，鹽酸司維拉姆未改變單劑量美托洛爾的藥代動(dòng)力學(xué)。
·鐵劑
23位健康受試者接受2.8g單劑量的鹽酸司維拉姆，鹽酸司維拉姆未改變單劑量200mg干硫酸亞鐵片劑中鐵離子的吸收。
·其它聯(lián)合用藥治療
尚未獲得關(guān)于避免碳酸司維拉姆與大多數(shù)聯(lián)合用藥相互作用的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。碳酸司維拉姆上市后，曾有在同時(shí)接受鹽酸司維拉姆和左旋甲狀腺素的患者中促甲狀腺激素（TSH）指標(biāo)升高的報(bào)道，但極為罕見(jiàn)。需監(jiān)測(cè)接受這兩種藥物的患者TSH的血清水平和甲狀腺功能減退的征象。
當(dāng)某種口服藥的生物利用度降低對(duì)其安全性和療效會(huì)產(chǎn)生顯著臨床影響時(shí)，沒(méi)有適用于所有藥物的給藥方案信息。然而，應(yīng)至少在服用碳酸司維拉姆前一小時(shí)或服用碳酸司維拉姆后三小時(shí)服用該藥，并監(jiān)測(cè)該藥物的血藥濃度。
臨床試驗(yàn)中，將服用抗心律失常藥物控制心律失常和服用抗癲癇藥物控制癲癇障礙的患者從研究中排除。因此，對(duì)于同時(shí)服用此類藥物的患者給予碳酸司維拉姆時(shí)，應(yīng)特別謹(jǐn)慎。
在器官移植患者中，當(dāng)與本品同時(shí)應(yīng)用時(shí)，觀察到環(huán)孢素、麥考酚酸莫酯和他克莫司的血藥濃度降低，但沒(méi)有觀察到相關(guān)臨床后果（即移植排斥）。但尚不能排除藥物相互作用的可能性，故在這些藥物同時(shí)使用時(shí)及本品停藥后，應(yīng)考慮對(duì)環(huán)孢素、麥考酚酸莫酯和他克莫司的血藥濃度進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。

司維拉姆控制透析慢性腎臟疾?。–KD）患者的血清磷水平主要由碳酸鹽與磷酸結(jié)合的作用所確定。有6項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用了鹽酸司維拉姆，2項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用了碳酸司維拉姆。鹽酸司維拉姆試驗(yàn)包括1項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的兩周試驗(yàn)（司維拉姆組N=24）；2項(xiàng)開(kāi)放、無(wú)對(duì)照的8周試驗(yàn)（司維拉姆組N=220）和3項(xiàng)陽(yáng)性藥物對(duì)照、開(kāi)放試驗(yàn)，治療期為8～52周試驗(yàn)（司維拉姆組N=256）。碳酸司維拉姆研究包括一個(gè)在接受血液透析患者中進(jìn)行的有兩個(gè)8周治療期，使用碳酸司維拉姆片劑（N = 79）的雙盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照、交叉試驗(yàn)，以及一個(gè)在中國(guó)血液透析患者中進(jìn)行的為期8周、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。以下描述了4項(xiàng)陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)（1項(xiàng)碳酸司維拉姆試驗(yàn)和3項(xiàng)鹽酸司維拉姆試驗(yàn)）和1項(xiàng)碳酸司維拉姆的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。
· 碳酸司維拉姆0.8 g片劑和鹽酸司維拉姆0.8 g片劑的交叉試驗(yàn)
79例接受血液透析的慢性腎臟疾?。–KD）5期患者在先進(jìn)入為期5周的鹽酸司維拉姆預(yù)治療后，隨機(jī)接受碳酸司維拉姆0.8 g片劑和鹽酸司維拉姆0.8 g片劑，各8周，兩種藥物治療之間無(wú)藥物洗脫期。按克換克原則，根據(jù)預(yù)治療期間鹽酸司維拉姆的劑量來(lái)確定交叉期的試驗(yàn)劑量。在兩個(gè)交叉期結(jié)束時(shí)，血磷水平相似。在兩個(gè)治療組中，實(shí)際平均每日劑量為6g/天，隨餐服用。39名完成研究交叉期的患者入選為期2周的洗脫期，在此期間，患者不得服用任何磷結(jié)合劑；本試驗(yàn)證實(shí)了司維拉姆的活性。
· 在中國(guó)血液透析患者中，碳酸司維拉姆與安慰劑的平行試驗(yàn)
在一個(gè)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，205名在為期2周磷結(jié)合劑洗脫期后出現(xiàn)高磷血癥（血清磷水平> 1.78 mmol/L[5.5mg/dL]）的中國(guó)血液透析患者隨機(jī)接受為期8周的碳酸司維拉姆（N=135）或安慰劑（N=70）治療。與安慰劑相比，碳酸司維拉姆可顯著降低血清磷水平（碳酸司維拉姆與安慰劑， 分別降低了0.69 mmol/L[2.12 mg/dL]與0.06 mmol/L[0.20mg/dL]，p<0.0001）。碳酸司維拉姆平均處方日劑量為4.5 g/天（范圍為2.4 ~9.6 g/天）。
· 在血液透析患者中，鹽酸司維拉姆與陽(yáng)性藥物對(duì)照的交叉試驗(yàn)
84位正接受血液透析的慢性腎臟疾?。–KD）患者在先接受為期兩周的磷結(jié)合劑清除后出現(xiàn)高磷血癥（血清磷> 1.94 mmol/L[6.0 mg/dL]）時(shí)，隨機(jī)入組交叉試驗(yàn)接受鹽酸司維拉姆和陽(yáng)性對(duì)照藥物，各8周。通過(guò)兩周使用磷結(jié)合劑的洗脫期將治療期分開(kāi)。患者起始治療為每日三次，隨餐服用。每個(gè)8周治療過(guò)程中，在三個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)，鹽酸司維拉姆的劑量可逐漸增加以控制血清磷，對(duì)照的陽(yáng)性藥物劑量也可隨之改變以控制血清磷水平。兩種治療均可使血清磷均值顯著降低約0.65 mmol/L(2 mg/dL)（表2）。
表2. 基線和終點(diǎn)的血清磷均值（mmol/L [ mg/dL]）
應(yīng)答分布可參見(jiàn)圖1。鹽酸司維拉姆與陽(yáng)性對(duì)照的分布相似。在兩個(gè)治療組中，應(yīng)答中位值為血清磷水平大約下降0.65 mmol/L [2 mg/dL]。大約50％的受試者的血磷水平下降0.32 mmol/L [1 mg/dL]至0.97 mmol/L [3 mg/dL]。
圖1 與基線相比，血清磷下降不小于X軸數(shù)值的患者百分比（Y軸）（mg/dL）
*將 mg/dL轉(zhuǎn)化為 mmol/L，可乘以0.3229
在治療結(jié)束時(shí)，鹽酸司維拉姆的平均每日劑量為4.9g（范圍為0.0～12.6 g）。
· 在血液透析患者中，鹽酸司維拉姆與以鈣離子為基礎(chǔ)的磷酸結(jié)合劑的比較
200例正接受血液透析的慢性腎臟疾?。–KD）患者在先接受為期兩周的磷結(jié)合劑洗脫后出現(xiàn)高磷血癥 （血清磷>1.78 mmol/L [5.5 mg/dL]）時(shí)，隨機(jī)入組接受鹽酸司維拉姆0.8 g片劑（N=99）或以鈣離子為基礎(chǔ)的磷結(jié)合劑（N=101）。第52周采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)的方法，結(jié)果顯示司維拉姆和鈣劑均可顯著降低血清磷均值（表3）。
表3. 基線血清磷（mmol/L[mg/dL]）和鈣磷乘積的均值到治療終點(diǎn)的變化
61％的鹽酸司維拉姆患者和73％的對(duì)照患者完成了全部52周治療。
圖2為完成試驗(yàn)者的血清磷相對(duì)于基線期變化的曲線，顯示可接受持續(xù)治療的患者的應(yīng)答持久性。
圖2. 與基線相比，完成52周治療的患者血清磷變化均值*
*將 mg/dL轉(zhuǎn)化為 mmol/L，可乘以0.3229
在治療結(jié)束時(shí)，平均每日鹽酸司維拉姆劑量為6.5 g（范圍為0.8～13g）。
·在腹膜透析患者中，鹽酸司維拉姆與陽(yáng)性對(duì)照的比較
143位正接受腹膜透析的患者在先接受為期兩周的磷結(jié)合劑洗脫清除后出現(xiàn)高磷血癥 （血清磷>1.78 mmol/L [5.5 mg/dL]）時(shí), 隨機(jī)入組接受12周開(kāi)放的鹽酸司維拉姆（N=97）或醋酸鈣（N=46）治療。治療結(jié)束時(shí)的平均每日鹽酸司維拉姆劑量為5.9g（范圍為0.8～14.3g）。司維拉姆組中13位患者（14％）和陽(yáng)性對(duì)照組中9位患者（20％）退出試驗(yàn)，主要原因是胃腸道不良反應(yīng)。鹽酸司維拉姆組的血清磷變化（從基線的2.42 mmol/L[7.5mg/dL]下降了0.52 mmol/L [1.6 mg/dL]）有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p<0.001)，與陽(yáng)性對(duì)照組相似。

藥理作用
碳酸司維拉姆為一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，不含鈣或其它金屬；含多個(gè)胺根，各通過(guò)一個(gè)碳原子連接到聚合體主鏈上。胺根以質(zhì)子化形式存在于腸道中，并通過(guò)離子鍵和氫鍵與磷酸分子相互作用。碳酸司維拉姆通過(guò)結(jié)合消化道中的磷酸根并降低其吸收，可降低血清中的磷酸根濃度。
除對(duì)血清磷酸水平的影響外，鹽酸司維拉姆可結(jié)合膽汁酸。用離子交換樹(shù)脂結(jié)合膽汁酸是一種已證實(shí)的降低血液膽固醇的方法。由于司維拉姆結(jié)合膽汁酸，可能會(huì)干擾正常脂肪吸收，因而可降低脂溶性維生素如A、D和K的吸收。
毒理研究
遺傳毒性：
在代謝活化條件下，鹽酸司維拉姆體外哺乳動(dòng)物染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性。鹽酸司維拉姆Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性：
雌性大鼠在交配前14天至妊娠經(jīng)口給藥，雄性大鼠交配前28天經(jīng)口給藥，未見(jiàn)鹽酸司維拉姆對(duì)雄性或雌性大鼠生育力的明顯影響，最大耐受劑量為4.5g/kg/天（人等效劑量相當(dāng)于臨床試驗(yàn)最大劑量13g的3倍）。
大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，鹽酸司維拉姆劑量達(dá)1.5 g/kg/天、4.5g/kg/天（人等效劑量分別相當(dāng)于最大臨床試驗(yàn)劑量13g或相當(dāng)于其3-4倍），可見(jiàn)胎仔骨化減少或不規(guī)則骨化，可能是脂溶性維生素D的吸收減少所致。妊娠家兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，鹽酸司維拉姆劑量達(dá)1000mg/kg/天 (人等效劑量相當(dāng)于最大臨床試驗(yàn)劑量的2倍) ，可見(jiàn)胚胎早期吸收增加。
致癌性：
大鼠摻食法給予鹽酸司維拉姆達(dá)3g/kg/天（人等效劑量相當(dāng)于最大臨床試驗(yàn)劑量13g的2倍），雄性大鼠膀胱移行細(xì)胞乳頭狀瘤的發(fā)生率增加。小鼠摻食法給予鹽酸司維拉姆達(dá)9g/kg/天（人等效劑量相當(dāng)于最大臨床試驗(yàn)劑量的3倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率明顯增加。