瑞弗蘭（艾曲泊帕乙醇胺片） 25mg*28片

應(yīng)采用能使血小板計數(shù)達(dá)到并維持≥50.000/ul的最低劑量。基于用藥后血小板計數(shù)的反應(yīng)進(jìn)行個體化劑量調(diào)整。不得為了
使患者血小板計數(shù)達(dá)到正常而使用本品。在臨床研究中，血小板計數(shù)通常在本品治療開始后1－2周內(nèi)升高，在治療終止后1－2周內(nèi)下降。
本品應(yīng)空腹服用（餐前間隔1小時或餐后間隔2小時），應(yīng)在以下產(chǎn)品使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，包括抗酸藥、乳制品、或含有多價陽離子（如鋁、鈣，鐵，鎂．硒和鋅）的礦物質(zhì)補(bǔ)充劑。不得將本品碾碎后混入食物或液體服用。
初始劑量方案
成人患者
本品的建議起始劑量為25mg（按C25H22N4O4計算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片劑量的部分均為按C2sH2N4O4計算）每日一次。
肝功能損害患者應(yīng)減量用藥。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
安全性特征概要
根據(jù)對4項對照和2項非對照臨床研究中接受本品的所有慢性ITP息者的分析．共530名成人慢性ITP患者接受過本品治療，平
均暴露時間為260天（390患者年）。使用本品治療受試者的不良事件總發(fā)生率為79％（433/530）。
在ITP研究中．發(fā)現(xiàn)的最重要的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肝毒性和血栓形成/血栓事件。
在ITP研究中．所有級別的不良反應(yīng)中最常見的（至少10％患者發(fā)生）包括：頭痛、貧血、食欲減退，失眠、咳嗽、惡心．腹瀉、脫發(fā)、瘙癢、肌痛、發(fā)熱．乏力、流感樣疾病、無力、寒戰(zhàn)和外周水腫。
不良反應(yīng)列表
按 MEDDRA系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出ITP研究（N＝550）和上市后報告中的不良反應(yīng)。
非常常見（≥1／10）
常見（≥1／100至＜1／10）
不常見（≥1／1，000至＜1／100）
罕見（≥1／10，000至＜1／1，000）
非?？找姡ǎ?／10，000）
不明確（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法確定）
感染與寄生蟲感染：
不常見：咽炎、尿道感染、流感．口腔皰疹、感染性肺炎、鼻寞炎、扁桃體炎、呼吸道感染．牙齦炎、皮膚感染
良性、惡性和原因不明腫瘤（包括囊腫和息肉）：
不常見：直腸乙狀結(jié)腸癌
血液與淋巴系統(tǒng)疾?。?br />不常見：貧血、紅細(xì)胞大小不均癥、嗜酸細(xì)胞增多癥．溶血性貧血、白細(xì)胞增多癥、細(xì)胞增多、血小板減少癥、血紅蛋白升
帶狀核嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)增多、血紅蛋白降低、出現(xiàn)中幼粒細(xì)胞、血小板計數(shù)升高、白細(xì)胞計數(shù)降低
免疫系統(tǒng)疾病：
不常見：過敏反應(yīng)
代謝疾病和營養(yǎng)不良：
不常見：厭食癥、低鉀血癥、食欲下降、痛風(fēng)、低鈣血癥、血尿酸升高
精神疾病：
不常見：睡眠障礙．抑都、淡漠、情緒改變．哭泣
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?br />常見：感覺異常
不常見：感覺減退、嗜睡，偏頭痛、震顫、平衡障礙，感覺遲鈍、輕偏癱．先兆偏頭痛、外圍神經(jīng)病、外周感覺神經(jīng)?。Z言障礙、中毒性神經(jīng)?。苄灶^痛
眼部疾?。?br />常見：干眼、白內(nèi)障
不常見：視力模糊、晶狀體渾濁、散光、皮質(zhì)性白內(nèi)障、眼痛、流淚增多、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜色上皮病變，視力下降、視力障礙、視力測試異常、眼險炎和干燥性角結(jié)膜炎

體征和癥狀
臨床試驗(yàn)中．發(fā)生過一例用藥過量．受試者服用了5000mg艾曲泊帕乙醇胺。報告的不良事件包括：輕度皮疹、一過性心動過緩、乏力和氨基轉(zhuǎn)移酶升高。服藥后第2天至第18天之間所測的肝酶達(dá)到峰值．AST達(dá)正常值上限（ULN）的1.6倍．ALT達(dá)ULN的3.9倍．總膽紅素達(dá)ULN的2.4倍。服藥后第18天血小板計數(shù)為672，000/uL，血小板計數(shù)最大值為929，000/uL。治療后所有事件均緩解．無后遺癥。
治療
用藥過量時．血小板計數(shù)可能過度升高，導(dǎo)致血栓形成／血栓栓塞并發(fā)癥。如果發(fā)生用藥過量情況，應(yīng)考慮口服含有金屬陽離子的制劑．如含鈣、鋁或鎂的藥品，與本品發(fā)生螯合．從而限制其吸收。密切監(jiān)測血小板計數(shù)。根據(jù)用法用量建議重新開始本品治療。
因?yàn)楸酒方?jīng)腎臟排除不顯著，且與血漿蛋白高度結(jié)合，故預(yù)計血液透析不能有效增加本品的消除。

2項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（TRA102537 RAISE和TRA100773B）及2項開放標(biāo)簽研究 REPEAT（TRA108057）和
EXTEND（TRA105325）評價了本品在既往接受過治療的慢性成人ITP受試者中的安全性和有效性?？傮w上．277例患者使用本品至少6個月，202例患者用藥至少1年。
雙盲安慰劑對照研究
RAISE：197例ITP患者按2：1隨機(jī)分組，分別接受艾曲泊帕乙醇胺（n＝135）或安慰劑（n＝62），并按是否脾切除．基線時是否使用ITP藥物以及基線的血小板計數(shù)值分層。在6個月的治療期內(nèi)，根據(jù)個體的血小板計數(shù)調(diào)整本品的劑量。所有患者以50mg為起始劑量開始艾曲泊帕乙醇胺／安慰劑的治療。從第29天至治療結(jié)束，艾曲泊帕乙醇胺組15－28％患者的劑量維持在≤25mg．29～53％患者接受75mg劑量
此外．患者合并使用的其他ITP藥物可逐漸減量，必要時可按當(dāng)?shù)刂委煶Ｒ?guī)給予搶救性治療。每個治療組中一半以上患者使用≥3種既往TP治療．36％患者既往接受脾切除術(shù)。
基線時，2個治療組的中位血小板計數(shù)均為16，000/uL．艾曲泊帕乙醇胺組從第15天的訪視開始每次檢測到的中位血小板計
數(shù)均保持在5000/uL以上：而安慰劑組的中位血小板計數(shù)在整個研究期間均在30，000/uL以下。
在無搶救性治療的情況下．在6個月治療期間，艾曲泊帕乙醇胺治療組血小板計數(shù)療效達(dá)50，000－400，000/uL的患者比安慰劑組明顯更多．p<0．001。治療6周后，分別有54％接受艾曲泊帕乙醇胺治療的患者和13％接受安慰劑治療的患者達(dá)到上述療效水平。整個治療期間血小板療效保持相似，6個月治療期結(jié)束時，治療組和安慰劑組分別有52％和16％患者達(dá)到類似療效。

藥理作用
本品是一種口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受體激動劑，可與人TPO受體的跨膜結(jié)構(gòu)域相互作用，啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)骨髓祖細(xì)胞增殖和分化。
因TPO受體獨(dú)特的特異性．艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成。因此，動物數(shù)據(jù)無法完全模擬本品在人體
毒理研究中的作用。
遺傳毒性
艾曲油帕乙醇胺Ames試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)程序外DNA合成試驗(yàn)（按Cmax計，大鼠給藥劑量相當(dāng)于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的10倍）結(jié)果為陰性體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果呈邊緣陽性（突變率升高小于3倍）。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中．雌性大鼠經(jīng)口給予本品10、20、60mg／kg／天（按AUC計．分別相當(dāng)于TP患者75mg／天劑量時暴露量的0．8．2．6倍），劑量達(dá)20mg／kg／天時未影響雌性生育力，60mg／kg／天劑量時著床前后的胚胎丟失增加、胎仔體重降低．并具有母體毒性。雄性生育力試驗(yàn)中．雄性大鼠經(jīng)口給予本品劑量達(dá)40mg／kg／天（按AUC計．相當(dāng)于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的3倍），未影響雄性生育力。
胚胎－胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中．妊娠大鼠經(jīng)口給予本品10、20、60mg／kg／天，高劑量時胎仔體重降低，頸肋發(fā)生率輕度升
高，并具有母體毒性，但是未觀察到大的結(jié)構(gòu)畸形。妊娠兔經(jīng)口給予本品30、80、150mgkg天（按AUC計．分別相當(dāng)于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的0．04、0．3、0．5倍）．未見胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。
固產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠給予本品劑量達(dá)20mg/kg／天（按AUC計．相當(dāng)于TP患者在75mg／天劑量時暴露量的2倍）時．對母體生殖功能和子代的發(fā)育未見不良影響，子代（F1）血漿中可檢測到艾曲泊帕乙醇胺，母體給藥后子代的血藥濃度升高。
致癌性
2年致癌性試驗(yàn)中．小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予本品達(dá)75mg／kg／天或40mg／kg／天（按AUC計．相當(dāng)于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的4倍）．未見致癌性。
其他
體外試驗(yàn)中本品具有光毒性，嚙齒動物體內(nèi)試驗(yàn)中未觀察到皮膚或眼光毒性。
在嚙齒類動物中檢測到給藥相關(guān)的白內(nèi)障，且呈劑量和時間依賴性。按AUC計．以ITP患者75mg／天劑量時暴露量的6倍或以上劑量．對小鼠給藥6周后、對大鼠給藥28周后觀察到白內(nèi)障。按AUC計．以ITP患者75mg／天劑量時暴露量的4倍或以上劑量，對大鼠給藥39周后觀察到白內(nèi)障。
在小鼠和大鼠14天試驗(yàn)中，在與致病和死亡率相關(guān)的暴露量時觀察到腎小管毒性，在小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，小鼠經(jīng)口給予25、75、150mg/kg/天（按AUC計．相當(dāng)于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的1.2倍），也觀察到腎小管毒性，以高于2年
致癌性試驗(yàn)中引起腎臟變化劑量的暴露量對小鼠給藥13周，未觀察到相似影響，提示該影響為劑量和時間依賴性。

肝毒性：本品可引起肝膽實(shí)驗(yàn)室檢查異常、嚴(yán)重肝毒性和潛在致命性肝損傷。慢性成人ITP受試者接受本品治療的臨床研究中．觀察到血清丙氯酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和間接膽紅素升高（參見不良反應(yīng)）。臨床研究表明，與白人相比，接受本品治療的ITP患者中．亞洲人種更頻繁報告肝膽實(shí)驗(yàn)室檢查異常．符合藥物性肝損傷（DL）篩選標(biāo)準(zhǔn)的亞洲受試者比例高于白人受試者。這些結(jié)果大多為輕度（1－2級），具有可逆性．并且無提示肝功能損害的顯著臨床癥狀。對成人慢性ITP患者進(jìn)行的3項安慰劑對照研究中．安慰劑組1名患者和艾曲泊帕乙醇胺組的1名患者出現(xiàn)4級肝功能檢查異常。
開始本品治療前．測定血清ALT、AST和膽紅素水平．劑量調(diào)整期間每2周測定一次，達(dá)到穩(wěn)定劑量后．每月測定一次。本品可抑制UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A1和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）1B1，可由此導(dǎo)致高間接膽紅素血癥。如果膽紅素水平升高．應(yīng)進(jìn)行膽紅素分類檢測。應(yīng)在3－5天內(nèi)復(fù)查并評價血清肝功能檢查異常。如果證實(shí)肝功能異常，則監(jiān)測血清肝功能檢查指標(biāo)，直至肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常、穩(wěn)定或者恢復(fù)至基線水平。如果肝功能正?；颊咧械腁LT水平升高≥3 x ULN．或治療前氨基轉(zhuǎn)移酶升高患者中的ALT水平升高≥3 x 基線值（或＞5 x ULN．以較低者為準(zhǔn)），并發(fā)生以下ALT改變情況．則應(yīng)終止本品治療：
進(jìn)展性，或
持續(xù)≥4周，或
伴直接膽紅素升高，或
伴肝功能損害的臨床癥狀或肝功能失代償證據(jù)
肝病思者應(yīng)慎用本品。有肝功能損害的ITP患者應(yīng)采用較低劑量開始本品治療（參見用法用量）。
血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥：血小板計數(shù)高于正常范圍時，理論上存在血栓形成血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險。在TP患者中開展的艾
乙醇胺臨床試驗(yàn)顯示示、血小板計數(shù)低和正常時也觀察到血栓事件發(fā)生。
已知有血栓栓塞風(fēng)險因素的患者．包括但不限于遺傳性（如因子 V Leiden突變）或獲得性因素（如ATIII缺乏、抗磷脂綜合征）、高齡、長期制動、惡性腫瘤、避孕和激素替代治療、手術(shù)／外傷、肥胖及吸煙，應(yīng)慎用本品。為了降低發(fā)生血栓／栓塞事件的風(fēng)險，不應(yīng)以達(dá)到正常血小板計數(shù)作為本品的用藥目標(biāo)。應(yīng)嚴(yán)格遵守劑量調(diào)整指南維持目標(biāo)血小板計數(shù)。應(yīng)密切監(jiān)測血小板計數(shù)，并在血小板計數(shù)過目標(biāo)水平時考慮減少劑量或終止本品治療。
其他注意事項詳見說明書。

公司名稱：Novartis Pharma Schweiz AG
生產(chǎn)企業(yè)：Glaxo Operations UK Limited（ trading as Glaxo Wellcome Operations）
生產(chǎn)地址： Priory Street， Ware Hertfordshire，SG120DJ， United Kingdom
包裝廠： Glaxo Wellcome S．A
地址：Averwda de Extremadura 3. 09400 Aranda de Duero Burgos, pain
聯(lián)系地址：北京市昌平區(qū)永安路31號
郵政編碼：102200