克力芝（洛匹那韋利托那韋片） 120片

應自對治療HIV感染有臨床經驗的醫(yī)生開具本品處方。
本品應該整片吞咽，不能咀嚼、掰開或壓碎。
成人和青少年
本品的推薦劑量為每次400/100mg（2片），每日兩次?？梢耘c食物同服或不與食物同服。對于成年患者管理的考慮，需要按每日一次的方式服藥時，本品的給藥劑量可以為每次800/200mg（4片），每日一次，可以與食物同服或不與食物同服。每日一次的用藥方法應限于僅有極少蛋白酶抑制劑（PI）相關性突變的成年患者中（即，小于3種 PI 突變，且與臨床試驗結果一致，對于人群的詳細描述參見藥理毒理），同時應考慮到與每日兩次的推薦標準用藥方法相比，每日一次用藥對病毒的持續(xù)抑制作用較弱（參見藥理毒理），發(fā)生腹瀉的風險會增加（參見不良反應）。
兒童（2歲即2歲以上）
本品的推薦劑量每次400/100 mg（2片），每日兩次，可以用于體重大于等于40 kg的兒童或體表面積（BSA=√身高（cm）×重量（kg）/3600）大于1.4m2的兒童。對于體重小于40 kg 或者 BSA 在0.6 和1.4 m2之間并且可以吞服藥片的兒童，用藥劑量請參考本品 100/25 mg的用法用量。每日一次的用藥方法未在兒童患者中得到驗證。
兒童（2歲以下）
由于缺乏足夠的安全性和有效性數據，故不推薦2歲以下的兒童服用本品。
合并治療：依非韋侖或奈韋拉平
下列表格包含了兒童在本品與依非韋侖或奈韋拉平聯(lián)合用藥時，基于 BSA 的給藥方案。
肝功能不全
在伴有輕質中度肝功能不全的患者中，洛匹那韋的暴露劑量約增加30％，但該增加量與臨床治療無明確相關性。目前尚未有伴重度肝功能不全患者的數據，這些患者不應該使用本品。
腎功能不全
因為洛匹那韋和利托那韋經腎臟的清除率極低，所以腎功能不全的患者不會發(fā)生血藥濃度升高。由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強的蛋白結合能力，因此血液透析或腹膜透析不會顯著影響其清除。
孕婦及哺乳期婦女
孕婦及哺乳期婦女服用本品，無需調整劑量。
由于缺少藥代動力學和臨床數據，不推薦孕婦采用每日一次的用法。

a.安全性概述
納入2600多名患者的 Ⅱ-IHV 期臨床試驗對本品的安全性進行了評估，其中 700 多名患者使用的是 800/200mg(4片）每日一次的治療劑量。在使用核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTIs)的情況下，在一些研究中，本品與依非韋侖或奈韋拉平聯(lián)合用藥。
臨床試驗期間與本品治療相關的最常見的不良反應為腹瀉、惡心、嘔吐、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥。每日一次服用本品的患者發(fā)生腹瀉的風險可能較大。腹瀉、惡心和嘔吐在治療開始的時候就可能出現(xiàn)，高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥可能會稍后出現(xiàn)。在 Ⅱ-IV 期試驗中，有 7％ 的受試者因在治療中出現(xiàn)不良事件而導致提前退出研究。
值得注意的是，接受本品治療的患者中已有發(fā)生胰腺炎的報告，包括那些出現(xiàn)了高甘油三酯血癥的患者。此外，在本品治療過程中出現(xiàn)PR間期延長的報告極為罕見(參見注意事項中胰腺炎和脂質升高)。
b.不良反應列表
成人和兒童患者在臨床試驗中和上市后使用中發(fā)生的不良反應：
納入 2 600 多名患者的 II-IV 期臨床試驗對本品的安全性進行了評估，其中 700 多名患者使用的是 800/200mg(4片）每日一次的治療劑量。在使用核苷類反轉錄酶抑制劑 (NRTIs) 的情況下，在一些研究中，本品與依非韋侖或奈韋拉平聯(lián)合用藥。
以下事件已被確定為不良反應。頻率分級中包括了所有已報告的中度至重度事件，無論是否存在因果關系。根據身體系統(tǒng)器官分類列出了不良反應，在每個頻率分組中，不良反應發(fā)生頻率按降序排列：極常見≥ 1/10;常見≥ 1/100, <1/10;不常見≥ 1/1000, <1/100。
給出頻率為“不明”的事件在上市后監(jiān)測中被確認。
C.部分不良反應描述
在接受利托那韋和吸入或鼻內使用丙酸氟替卡松的患者中有發(fā)生庫欣氏綜合征的報告；使用通過 P450 3A 代謝的其它皮質激素(布地奈德)也可能出現(xiàn)這種情況(參見注意事項和藥物相互作用)。
在應用蛋白酶抑制劑，特別是與核苷類反轉錄酶抑制劑聯(lián)合用藥時會有肌酸磷酸激酶 (CPK) 增高，肌痛、肌炎和橫紋肌溶解(罕見)的報告。
聯(lián)合抗反轉錄病毒藥物治療的 HIV 患者會出現(xiàn)身體脂肪的再分布(脂營養(yǎng)不良)，包括外周和面部皮下脂肪減少、腹內和內臟脂肪增多、乳房肥大和頸背面脂肪積聚（水牛背)。
聯(lián)合抗反轉錄病毒藥物治療可出現(xiàn)代謝異常，比如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、胰素索抵抗、高血糖癥和高乳酸血癥(參見注意事項）。
在開始聯(lián)合抗反轉錄病毒藥物治療 (CART) 時已處于嚴重免疫缺陷狀態(tài)的艾滋病患者，可能會出現(xiàn)無癥狀感染或者殘留機會感染所引起的炎癥反應。
還曾經報告發(fā)生過自身免疫系統(tǒng)紊亂(例如格雷夫斯病)；但是報告的發(fā)生時間大不相同，可能在開始 CART 后的數月發(fā)生(參見注意事項）。
曾有報告發(fā)生骨壞死的病例，特別是存在有公認的風險因素的患者、晚期艾滋病患者或長期接受聯(lián)合抗反轉錄病毒藥物治療 (CART) 的患者。其發(fā)生頻率尚不明（參見注意事項）。
d.兒童
本品在2歲或2歲以上兒童中的安全性特征與在成人中觀察到的安全性特征相似(參見以上b小節(jié)中的表格)。

合并有并發(fā)癥的患者
肝功能不全：本品在有嚴重肝臟疾病患者中使用的安全性和有效性尚未確定。重度肝功能不全的患者禁用本品。同時應用抗反轉錄病毒藥物聯(lián)合治療的慢性乙肝或丙肝患者發(fā)生嚴重和潛在致命性肝臟不良反應的危險性會增加。如果乙肝或丙肝患者同時合并抗病毒藥物治療，用藥時請參閱這些藥物的相關產品信息。
原有肝功能損害（包括慢性肝炎）的患者，其在進行抗反轉錄病毒藥物聯(lián)合治療的過程中發(fā)生肝功能異常的危險性會升高，應根據經驗對這類患者用藥期間的肝功能狀態(tài)進行監(jiān)測。如果有證據表明這類患者的肝臟疾病惡化，應考慮中斷或終止治療。
曾有 HIV-1 單獨感染者和接觸病毒后進行暴露后預防的個體在開始接受洛匹那韋/利托那韋與其他抗反轉錄病毒藥物聯(lián)合治療后 7 天即出現(xiàn)轉氨酶水平升高，伴隨或不伴隨膽紅素水平升高的報告。有些病例的肝功能損害嚴重。在開始洛匹那韋/利托那韋治療前要進行適當的實驗室檢測，在治療期間還應進行密切監(jiān)測。
腎功能不全：因為洛匹那韋和利托那韋經腎臟的清除率極低，因此腎功能不全的患者不會發(fā)生血藥濃度升高。由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強的蛋白結合能力，因此血液透析或腹膜透析不會顯著影響其清除。
血友?。涸?A 型或 B 型血友病患者接受蛋白酶抑制劑治療時發(fā)生出血增多的報告，包括自發(fā)性皮膚血腫和關節(jié)積血。有些患者接受了額外的 VIII 因子治療。報告病例中一半以上繼續(xù)或重新使用蛋白酶抑制劑進行治療。雖然引起出血的作用機理尚未闡明，但蛋白酶抑制劑治療與出血之間的因果關系己引起了關注。因此，應當意識到在血友病患者中使用蛋白酶抑制劑有增加出血的可能。
脂質升高
應用本品治療有時可引起總膽固醇和甘油三酯濃度較大幅度升高。在開始用本品治療前以及治療過程中應定期檢測甘油三酯和膽固醇水平。對于甘油三酯和膽固醇基礎水平較高以及有血脂異常病史的患者，用藥時應特別謹慎?？梢酝ㄟ^適當的臨床措施對血脂異常進行處理。
膜腺炎
在接受本品治療的患者中有發(fā)生胰腺炎的報告，也有一些患者發(fā)生了高甘油三酯血癥。絕大多數報告病例中，患者系既往有胰腺炎罹患病史和/或與其它可引發(fā)胰腺炎的藥物進行合并治療。甘油三酯顯著升高是發(fā)生胰腺炎的一個危險因素。中晚期艾滋病患者可能會有甘油三酯升高和發(fā)生胰腺炎的危險。
如果出現(xiàn)臨床癥狀（惡心、嘔吐和腹痛）或者實驗室檢查異常（如血清脂肪酶或淀粉酶升高)，應考慮發(fā)生胰腺炎的可能。應對出現(xiàn)這些癥狀或體征的患者進行評估，如果診斷為胰腺炎，應暫時停止本品的治療。
高血糖
在接受蛋白酶抑制劑治療的患者中有新發(fā)糖尿病、高血糖癥或原有糖尿病加重的病例報告。其中一些高血糖癥患者病情嚴重，甚至還會發(fā)生酮癥酸中毒。多數患者臨床病癥復雜，其中部分患者還需要接受藥物治療，而這些藥物本身也與糖尿病或者高血糖癥的發(fā)生有關。
脂肪再分布和代謝紊亂
接受聯(lián)合抗反轉錄病毒藥物治療的 HIV 患者會出現(xiàn)身體脂肪的再分布(脂代謝障礙)。對于這些不良事件的長期后果目前尚不明確。對作用機制的了解也并不全面。有假設認為，內臟脂肪瘤樣變與蛋白酶抑制劑 (PIS)、脂代謝障礙和核苷類反轉錄酶抑制劑 (NRTIs) 之間存在關聯(lián)。脂代謝障礙的高危險性主要取決于個體因素如年齡較大、藥物相關因素如長期接受抗反轉錄病毒藥物治療和代謝紊亂等。臨床檢查過程中應對脂肪的再分布進行評估。應該考慮進行空腹血脂和血糖的測定。可以通過適當的臨床措施對血脂異常進行處理。
免疫重建炎性綜合征
在開始聯(lián)合抗反轉錄病毒藥物治療 (CART) 時已處于嚴重免疫缺陷狀態(tài)的艾滋病患者，可能會出現(xiàn)無癥狀感染或者殘留機會感染所引起的炎癥反應并導致嚴重的臨床狀況或使當前癥狀加重。通常情況下，這種反應會在開始 CART 后的幾周或幾個月內出現(xiàn)。相關病例有巨細胞病毒視網膜炎、全身性和/或局部性分枝桿菌感染以及肺孢子菌肺炎。對所有的炎癥癥狀均應進行評估并在必要時采取治療措施。
在免疫重建過程中還曾經報告發(fā)生過自身免疫系統(tǒng)紊亂(例如格雷夫斯病)；但是報告的發(fā)病時間大不相同，可能在開始 CART 后的數月發(fā)生。
骨壞死
雖然骨壞死的病因有多種因素（包括使用皮質類固醇、飲酒、嚴重的免疫抑制反應、體重指數較高等)，但是在中晚期艾滋病患者和/或長期接受聯(lián)合抗反轉錄病毒藥物治療 (CART) 的患者中發(fā)生骨壞死的病例尤其多見。應該告知患者，如果出現(xiàn)關節(jié)疼痛、關節(jié)僵硬或者行動困難時，應去醫(yī)生處診治。
PR間期延長
一些健康成人受試者服用洛匹那韋利托那韋后出現(xiàn)輕度的無癥狀性 PR 間期延長。如患者存在結構性心臟疾病和原有傳導系統(tǒng)異?；蛘呓邮芸梢?PR 間期延長的藥物(如維拉帕米或阿扎那韋)，則在接受洛匹那韋利托那韋后有罕見報道發(fā)生 2 度或 3 度房室傳導阻滯。本品在這類患者中使用時應當謹慎。
藥物相互作用
本品含有洛匹那韋和利托那韋,二者都是細胞色素 P450 異構體 CYP3A 的抑制劑。本品很可能會增加主要通過 CYP3A 進行代謝的藥物血藥濃度。
在合并應用本品的治療過程中會導致這類藥物的血藥濃度升高或治療作用延長及導致不良事件的發(fā)生。
不能伴隨給予秋水仙堿，尤其是在腎或肝功能損害患者中。
不建議本品與以下藥物合并給藥：
他達拉非(適用于治療肺動脈高血壓）
不推薦骨關節(jié)感染患者使用夫西地酸
沙美特羅
利伐沙班
不推薦本品與阿托伐他汀聯(lián)合用藥。若必須使用阿托伐他汀，則應用最小劑量的阿托伐他汀且作好安全性監(jiān)測。如洛匹那韋利托那韋與羅舒伐他汀合并應用時必須謹慎且應減少聯(lián)合用藥的劑量。如果患者有接受 HMG-CoA 還原酶抑制劑治療的適應癥，推薦使用普伐他汀或氟伐他汀這兩種藥物。
PDE5 抑制劑：在接受本品治療的患者中，應用西地那非和他達拉非治療勃起功能障礙時，應該特別謹慎。這些藥物和本品合用時被認為可導致這些藥物濃度連續(xù)增加，從而增加例如低血壓、暈厥、視覺改變和勃起時間延長等不良事件。阿伐那非或伐地那非禁止與本品合用。西地那非用于治療肺動脈高壓時禁止與本品合用。
在聯(lián)合應用本品和可誘導 QT 間期延長的藥物如氯苯那敏、奎尼丁、紅霉素、克拉霉素時要特別謹慎。本品會增加聯(lián)用藥物的血藥濃度并可能進而導致藥物相關的心臟不良事件增多。在臨床前研究中有與本品聯(lián)合用藥而引發(fā)心臟不良事件的報告；因此目前不能排除本品具有潛在的心臟效應。
不推薦本品與利福平聯(lián)合用藥。利福平與本品聯(lián)合用藥后會顯著降低洛匹那韋的血藥濃度并進而影響洛匹那韋的治療效果。增加本品的用藥劑量可以使洛匹那韋利托那韋達到適宜的治療水平，但同時也有增加患者肝臟和胃腸道毒副作用的危險。因此除非絕對必要，否則應避免本品與利福平聯(lián)合用藥。
除非確定潛在治療作用大于發(fā)生全身性糖皮質激素效應的危險性，包括庫興氏綜合征和腎上腺抑制，否則不推薦本品與通過 CYP3A4 代謝的藥物氟替卡松或者其它糖皮質激素聯(lián)合應用。
其它
本品并不能治愈 HIV 感染或艾滋病 (AIDS)。本品不能降低艾滋病病毒通過性接觸或血液傳染給他人的危險性。應采取適當的預防措施。接受本品治療的患者仍可能被感染或者出現(xiàn)與 HIV 和 AIDS 有關的其它疾病。
對駕駛和操作機器能力的影響
雖然未證實本品對駕駛和操作機器能力有影響，應告知患者曾有服用本品過程中發(fā)生惡心的報道。

本品中含有洛匹那韋和利托那韋，二者都是細胞色素 P 450 異構體 CYP3A 的體外抑制劑。本品與主要通過 CYP3A 進行代謝的藥物聯(lián)合應用時可能會增加這些藥物的血藥濃度，并進而導致藥物作用時間延長和增加不良反應的發(fā)生。在臨床用藥濃度范圍內，本品不會抑制 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6 或 CYP1A2 的活性。
已經證明本品在體內能夠誘導其自身代謝，并且可以增加一些藥物的生物轉化，這些藥物通過細胞色素 P 450 酶系（包括 CYP2C9 和 CYP2C19)和與葡萄糖醛酸結合進行代謝。這有可能降低這類合用藥物的血藥濃度并進而影響到藥物的療效。
禁止聯(lián)合使用已知存在明顯相互作用和會引起嚴重不良事件發(fā)生的藥物。
除非有持殊說明，否則所有藥物相互作用研究均應用的是洛匹那韋利托那韋軟膠囊，洛匹那韋軟膠囊的暴露量較 200/50 mg 片劑約低 20％。
本品與選定的抗反轉錄病毒藥物和非抗反轉錄病毒藥物以及其它藥物之間己知的和理論上的相互作用如下表所示（“ ↑ ”表示增加；“↓”表示降低； “←→”表示無變化；“QD”表示每日一次；“BID”表示每日兩次；“TID”表示每日三次)。
除非有特殊說明，否則以下研究所用洛匹那韋利托那韋的劑量為 400/100 mg 每日兩次。