尚杰（枸櫞酸托法替布片） 5mg*28片

活性成份：枸櫞酸托法替布。
化學(xué)名稱：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸櫞酸鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C16H20N6O?C6H8O7
分子量：504.5
所屬類別：
化藥及生物制品 >> 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物 >> JAK抑制劑

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
托法替布可與甲氨蝶呤或其他非生物DMARD 藥物聯(lián)合使用。托法替布的推薦劑量為5 mg，每天兩次。口服給藥，有無進(jìn)食皆可。
因嚴(yán)重感染和血細(xì)胞減少進(jìn)行劑量調(diào)整（見下表 1、2 和 3）
■不建議在淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于500 細(xì)胞/mm3、中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）低于 1000 細(xì)胞/mm3 或血紅蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中開始托法替布用藥。
■出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和貧血癥時(shí)，建議調(diào)整劑量或中斷治療[見注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)]
■如果患者發(fā)生嚴(yán)重感染，應(yīng)該避免托法替布給藥，直至感染得到控制。
因藥物相互作用進(jìn)行劑量調(diào)整
■ 在下列患者中：
·同時(shí)接受細(xì)胞色素 P450 3A4（CYP3A4）的強(qiáng)效抑制劑（如酮康唑）治療，或者
·接受一種或多種可同時(shí)導(dǎo)致CYP3A4 中等抑制和CYP2C19 強(qiáng)效抑制的合并用藥（如氟康唑），
托法替布的推薦劑量應(yīng)為 5 mg，每天一次。
托法替布與強(qiáng)效 CYP3A4 誘導(dǎo)劑（如利福平）合并用藥可能導(dǎo)致臨床緩解作用喪失或下降。不建議強(qiáng)效 CYP3A4 誘導(dǎo)劑與托法替布合并用藥。
對腎或肝功能損傷患者進(jìn)行劑量調(diào)整
■在下列患者中：
·中度或重度腎功能不全，或者
·中度肝功能損傷，
托法替布的推薦劑量應(yīng)為 5 mg，每天一次。
不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)椴煌呐R床研究是在不同的條件下進(jìn)行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，因而不能預(yù)測在患者群體更廣泛的臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
雖然已對其他劑量進(jìn)行了研究，但托法替布的推薦劑量為 5 mg，每天兩次。
下面的數(shù)據(jù)包括兩項(xiàng) 2 期和五項(xiàng) 3 期雙盲、對照、多中心臨床試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中，患者隨機(jī)分組情況為托法替布單藥治療：5 mg，每天兩次（292 例患者）和 10 mg，每天兩次（306 例患者）；聯(lián)合用藥：托法替布 5 mg，每天兩次（1044 例患者）和 10 mg，每天兩次（1043 例患者）與 DMARD 類聯(lián)用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰劑組（809 例患者）。所有七項(xiàng)研究的方案都有這樣一個(gè)前提，即服用安慰劑的患者要在第 3 個(gè)月或第 6 個(gè)月根據(jù)患者的緩解情況（疾病活動(dòng)度未得到控制的）或研究設(shè)計(jì)接受托法替布治療，從而使不良事件不能總是準(zhǔn)確的歸因于一種指定的治療。因此，某些分析遵循的是在給定的時(shí)間間隔，將安慰劑和托法替布兩組患者中根據(jù)研究設(shè)計(jì)或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰劑組納入托法替布組?；谇?3 個(gè)月的藥物暴露情況在安慰劑和托法替布之間進(jìn)行比較，基于前 12 個(gè)月的藥物暴露情況在托法替布 5 mg 每天兩次和托法替布 10 mg 每天兩次之間進(jìn)行比較。
長期安全性人群包括所有參加了一項(xiàng)雙盲、對照試驗(yàn)（早期的開發(fā)階段研究），然后參加了兩項(xiàng)長期安全性研究之一的患者。長期安全性研究的研究設(shè)計(jì)允許根據(jù)臨床判斷結(jié)果來調(diào)整托法替布的劑量。這限制了從劑量方面對長期安全性數(shù)據(jù)的解釋。
最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是嚴(yán)重感染（見注意事項(xiàng)）。
一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，在 0 至 3 個(gè)月的藥物暴露期間，因任何不良反應(yīng)而停止治療的患者比例托法替布組為 4％，安慰劑組為 3％。
總體感染情況
這七項(xiàng)對照試驗(yàn)中，在 0 至 3 個(gè)月的藥物暴露期間，5 mg 每天兩次治療組和 10 mg每天兩次治療組內(nèi)感染的總體發(fā)生率分別為 20％和 22％，安慰劑組為 18％。
隨托法替布報(bào)告的最常見感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統(tǒng)感染（分別為 4％，3％和 2％的患者）。嚴(yán)重感染這七項(xiàng)對照試驗(yàn)中，在 0 至 3 個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報(bào)告了 1 例嚴(yán)重感染（0.5 次每 100 患者年），接受托法替布 5 mg 或 10 mg 每天兩次的患者中報(bào)告了 11 例嚴(yán)重感染（1.7 次每 100 患者年）。5 mg 每天兩次托法替布治療組和 10 mg 每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的 95％置信區(qū)間）為 1.1（-0.4，2.5）次每 100 患者年。
這七項(xiàng)對照試驗(yàn)中，在 0 至 12 個(gè)月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組報(bào)告了 34 例嚴(yán)重感染（2.7 次每 100 患者年），10 mg 每天兩次托法替布治療組報(bào)告了 33 例嚴(yán)重感染（2.7 次每 100 患者年）。10 mg 每天兩次托法替布治療組減去 5 mg 每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的 95％置信區(qū)間）為-0.1（-1.3，1.2）次每 100 患者年。
最常見的嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統(tǒng)感染（見注意事項(xiàng)）。
結(jié)核病
這七項(xiàng)對照試驗(yàn)中，在 0 至 3 個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組、5 mg 每天兩次托法替布治療組和 10 mg 每天兩次托法替布治療組患者均未報(bào)告結(jié)核病。
這七項(xiàng)對照試驗(yàn)中，在 0 至 12 個(gè)月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了 0 例結(jié)核病，10 mg 每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了 6 例結(jié)核病（0.5 次每100 患者年）。10 mg 每天兩次托法替布治療組減去 5 mg 每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的 95％置信區(qū)間）為 0.5（0.1，0.9）次每 100 患者年。
還報(bào)告了播散型結(jié)核病例。診斷出結(jié)核病之前的中位托法替布暴露時(shí)間為10 個(gè)月（152天，960 天）（見注意事項(xiàng)）。
機(jī)會(huì)性感染（不包括結(jié)核病）
這七項(xiàng)對照試驗(yàn)中，在 0 至 3 個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組、5 mg 每天兩次托法替布治療組和 10 mg 每天兩次托法替布治療組患者均未報(bào)告機(jī)會(huì)性感染。
這七項(xiàng)對照試驗(yàn)中，在 0 至 12 個(gè)月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了 4 例機(jī)會(huì)性感染（0.3 次每 100 患者年），10 mg 每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了 4 例機(jī)會(huì)性感染（0.3 次每 100 患者年）。10 mg 每天兩次托法替布治療組減去 5 mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的 95％置信區(qū)間）為 0（-0.5， 0.5）次每 100 患者年。
診斷出機(jī)會(huì)性感染之前的中位托法替布暴露時(shí)間為 8 個(gè)月（范圍從 41 至 698 天）（見注意事項(xiàng)）。
惡性腫瘤
這七項(xiàng)對照試驗(yàn)中，在 0 至 3 個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組報(bào)告了 0 例惡性腫瘤（不包括 NMSC），5 mg 每天兩次托法替布治療組和 10 mg 每天兩次托法替布治療組患者均報(bào)告了 2 例（0.3 次每 100 患者年）。5 mg 每天兩次托法替布治療組和 10 mg 每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的 95％置信區(qū)間）為 0.3（-0.1，0.7）次每 100 患者年。
這七項(xiàng)對照試驗(yàn)中，在 0 至 12 個(gè)月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組報(bào)告了 5 例惡性腫瘤（不包括 NMSC）（0.4 次每 100 患者年），10 mg 每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了 7 例（0.6 次每 100 患者年）。10 mg 每天兩次托法替布治療組減去 5 mg每天兩次托法替布治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的 95％置信區(qū)間）為 0.2（-0.4，0.7）次每 100 患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在 0 至 12 個(gè)月期間，出現(xiàn)于托法替布 10 mg 每天兩次治療組的 1 例患者。
最常見的惡性腫瘤，包括長期擴(kuò)展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤（見注意事項(xiàng)）。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
淋巴細(xì)胞減少癥
在臨床對照試驗(yàn)中已證實(shí)，在前 3 個(gè)月的藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組和 10 mg 每天兩次托法替布治療組合并后，絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至低于 500 細(xì)胞/mm3的患者為 0.04％。
已證實(shí)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于 500 細(xì)胞/mm3 與治療和嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加有關(guān)（見注意事項(xiàng)）。
中性粒細(xì)胞減少癥
在臨床對照試驗(yàn)中已證實(shí)，在前 3 個(gè)月的藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組和 10 mg 每天兩次托法替布治療組合并后，ANC 下降至低于 1000 細(xì)胞/mm3 的患者為0.07％。
沒有在任何治療組中觀察到ANC 下降至低于 500 細(xì)胞/mm3。中性粒細(xì)胞減少癥和嚴(yán)重感染的發(fā)生之間沒有明確關(guān)系。
在長期的安全性人群中，ANC 確定性下降的模式和發(fā)生率與在臨床對照試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率保持一致（見注意事項(xiàng)）。
肝酶升高
在托法替布治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大于 3 倍正常上限（3xULN）。在出現(xiàn)肝酶增高的患者中，治療方案調(diào)整后，如減少 DMARD 合并用藥的劑量，中斷托法替布治療或降低托法替布劑量，可使肝酶降低或正?；?。
在對照、單藥治療試驗(yàn)中（0-3 個(gè)月），安慰劑組、5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組中觀察到的ALT 或AST 升高的發(fā)生率無顯著差異。
在使用DMARD 做背景治療的對照試驗(yàn)中（0-3 個(gè)月），在安慰劑組、5 mg 每天兩次托法替布治療組和 10 mg 每天兩次托法替布治療組中分別觀察 1.0％、1.3％和 1.2％的患者ALT 升高到 3 倍正常值上限之上。在這些試驗(yàn)中，在安慰劑組、5 mg 每天兩次托法替布治療組和 10 mg 每天兩次托法替布治療組中 AST 升高到 3 倍正常值上限之上的患者比例分別為 0.6％，0.5％和 0.4％。
10 mg 每天兩次托法替布治療組報(bào)告了 1 例藥源性肝損傷，治療持續(xù)時(shí)間大約為 2.5個(gè)月。該患者出現(xiàn)癥狀性 AST 和 ALT 值升高超過 3 倍 ULN，并且膽紅素升高超過 2 倍ULN，需要住院治療和肝活檢。
血脂升高
在臨床對照試驗(yàn)中，在藥物暴露一個(gè)月時(shí)觀察到血脂參數(shù)（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯）呈劑量相關(guān)性升高，其后保持穩(wěn)定。在對照臨床試驗(yàn)中，前 3 個(gè)月藥物暴露期間的血脂參數(shù)變化總結(jié)如下：
? 5 mg 每天兩次托法替布治療組的平均 LDL 膽固醇增加了 15％，10 mg 每天兩次托法替布治療組的平均 LDL 膽固醇增加了 19％。
? 5 mg 每天兩次托法替布治療組的平均HDL 膽固醇增加了 10％，10 mg 每天兩次托法替布治療組的平均 HDL 膽固醇增加了 12％。
? 托法替布治療組患者中的平均 LDL/HDL 比值基本保持不變。
在對照臨床試驗(yàn)中，升高的 LDL 膽固醇和 ApoB 隨著他汀類藥物治療而相應(yīng)緩解，下降至治療前水平。
在長期安全性人群中，血脂參數(shù)的升高情況與臨床對照試驗(yàn)中所觀察到的結(jié)果保持一致。
血清肌酐升高
在對照臨床試驗(yàn)中，在托法替布治療組觀察到了劑量相關(guān)性血清肌酐升高。在 12 個(gè)月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為＜0.1 mg/dL；然而，隨著長期擴(kuò)展研究中暴露時(shí)間的增加，高達(dá) 2％的患者因?yàn)檠芯糠桨敢?guī)定的停藥標(biāo)準(zhǔn)而停止托法替布治療，即肌酐增高超過基線值的 50％。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現(xiàn)象的臨床意義。
其他不良反應(yīng)
在聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD 的情況下，5 mg 每天兩次托法替布治療組或 10 mg 每天兩次托法替布治療組患者中發(fā)生的不良反應(yīng)為 2％或以上，比安慰劑組患者中觀察到的發(fā)生率至少高 1％，如表 4 所示。
表 4：在聯(lián)用/不聯(lián)用 DMARD 的情況下，5 mg 每天兩次托法替布治療組或 10 mg 每天兩次托法替布治療組患者中發(fā)生的不良反應(yīng)為 2％或以上，比安慰劑組患者中觀察到的發(fā)生率至少高 1％
N 反映的是來自七項(xiàng)臨床試驗(yàn)的隨機(jī)分組和接受治療的患者。
發(fā)生在對照和開放式擴(kuò)展研究中的其他不良反應(yīng)包括：
血液和淋巴系統(tǒng)異常：貧血
感染和侵染：憩室炎
代謝和營養(yǎng)異常：脫水
精神異常：失眠
神經(jīng)系統(tǒng)異常：感覺異常
呼吸、胸和縱隔異常：呼吸困難，咳嗽，鼻竇充血，間歇性肺?。承儆谥滤溃?br />胃腸道異常：腹痛，消化不良，嘔吐，胃炎，惡心
肝膽異常：肝脂肪變性
皮膚和皮下組織異常：皮疹，紅斑，瘙癢
肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨異常：肌肉骨骼疼痛，關(guān)節(jié)痛，肌腱炎，關(guān)節(jié)腫脹良性、惡性和性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）：非黑色素瘤皮膚癌
全身性異常和給藥部位癥狀：發(fā)熱，疲勞，外周水腫

嚴(yán)重感染
在接受托法替布治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中曾報(bào)道過細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機(jī)會(huì)致病菌引起的嚴(yán)重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報(bào)告的最常見嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機(jī)會(huì)性感染中，隨托法替布報(bào)告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒、BK 病毒和李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時(shí)服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。
也可能發(fā)生臨床研究中沒有報(bào)道的其他嚴(yán)重感染（例如，組織胞漿菌病、球孢子菌病）。
避免在嚴(yán)重活動(dòng)性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益：
·患有慢性或復(fù)發(fā)性感染
·曾有結(jié)核病接觸史
·具有嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染史
·曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
·患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥
使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進(jìn)行適用于免疫功能低下患者的及時(shí)和完整的診斷性檢測；應(yīng)該開始適當(dāng)?shù)目咕委煟⑶覍颊哌M(jìn)行密切監(jiān)測。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因?yàn)檫@些患者更容易發(fā)生感染。
感染風(fēng)險(xiǎn)可能隨著淋巴細(xì)胞減少程度的增加而增加，在評估個(gè)體患者感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。因?yàn)榱馨图?xì)胞減少停藥和監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)在“因嚴(yán)重感染和血細(xì)胞減少進(jìn)行劑量調(diào)整”中進(jìn)行了討論[見用法用量]。
結(jié)核病
開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對患者進(jìn)行潛伏性或活動(dòng)性感染的評價(jià)和檢測。
開始托法替布給藥之前，應(yīng)該對患者進(jìn)行潛伏性或活動(dòng)性感染的評價(jià)和檢測。
在具有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病既往病史的患者中開始進(jìn)行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認(rèn)一個(gè)充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。建議咨詢結(jié)核病治療?？漆t(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個(gè)體開始抗結(jié)核治療是否適當(dāng)。
應(yīng)該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測結(jié)果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的抗分枝桿菌療法對潛伏性結(jié)核病患者進(jìn)行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗(yàn)中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高，且在接受托法替布治療的日本患者中風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開始治療之前或者考慮在發(fā)生惡性腫瘤的患者中繼續(xù)進(jìn)行托法替布治療時(shí)，要考慮托法替布治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見不良反應(yīng)）。
在七項(xiàng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床對照研究中，前 12 個(gè)月藥物暴露期間，在接受托法替布
聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD 治療的 3328 例患者中，診斷出了 11 例實(shí)體癌和 1 例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD 治療的 809 例患者中的實(shí)體癌和淋巴瘤病例均為 0。在使用托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的長期擴(kuò)展研究中也觀察到了淋巴瘤和實(shí)體癌。
2 期 B 階段，在首次進(jìn)行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在 218 例使用托法替布治療的患者中觀察到 5 例（2.3％）EB 病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而 111 例環(huán)孢霉素治療組患者中為 0 例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報(bào)告。建議對皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增高的患者進(jìn)行定期的皮膚檢查。
胃腸道穿孔
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的托法替布臨床研究中已報(bào)道了胃腸道穿孔事件，但 JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。
胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）應(yīng)該慎用托法替布。應(yīng)該對新發(fā)腹部癥狀的患者及時(shí)進(jìn)行評價(jià)，以便及早識(shí)別胃腸道穿孔（見不良反應(yīng)）。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
淋巴細(xì)胞異常
在 12 個(gè)月的治療期間，在藥物暴露一個(gè)月時(shí)，出現(xiàn)托法替布治療相關(guān)性初始淋巴細(xì)胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大約比基線低 10％。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500 細(xì)胞/mm3 時(shí)引起嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加。
避免在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低（即低于 500 細(xì)胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。在發(fā)生確定性淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于 500 細(xì)胞/mm3 的患者中，不建議使用托法替布治療。
在基線時(shí)以及之后每 3 個(gè)月對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測一次?；诹馨图?xì)胞計(jì)數(shù)建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
中性粒細(xì)胞減少癥
與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細(xì)胞減少癥（低于 2000 細(xì)胞/mm3）的發(fā)生率增加有關(guān)。
避免在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低（即 ANC 低于 1000 細(xì)胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。對于出現(xiàn)ANC 持續(xù)處于 500-1000 細(xì)胞/mm3 的患者，中斷托法替布給藥直至 ANC 大于或等于 1000 細(xì)胞/mm3。在出現(xiàn) ANC 小于 500 細(xì)胞/mm3 的患者中，不推薦使用托法替布治療。
在基線時(shí)以及治療 4-8 周后監(jiān)測中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，此后每 3 個(gè)月監(jiān)測一次。基于 ANC結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
貧血
避免在血紅蛋白水平低（即低于 9 g/dL）的患者中開始托法替布治療。在治療時(shí)出現(xiàn)血紅蛋白水平低于 8 g/dL 或血紅蛋白水平降幅大于 2g/dL 的患者中，應(yīng)該中斷托法替布治療。
在基線時(shí)以及治療 4-8 周后監(jiān)測血紅蛋白，此后每 3 個(gè)月監(jiān)測一次。基于血紅蛋白結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
肝酶升高
與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發(fā)生率上升有關(guān)。這些異常大多數(shù)出現(xiàn)于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治療的研究項(xiàng)目中。
建議對肝功能檢查項(xiàng)目進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，迅速調(diào)查肝酶升高的原因，以識(shí)別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現(xiàn)藥物性肝損傷，則應(yīng)中斷托法替布給藥直至排除此診斷結(jié)果。血脂升高托法替布治療與血脂參數(shù)的升高有關(guān)，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在 6 周內(nèi)觀察到最大影響。這些血脂參數(shù)升高對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。
應(yīng)該在開始托法替布治療約 4-8 周后進(jìn)行血脂參數(shù)的評估。根據(jù)臨床指導(dǎo)原則對患者進(jìn)行高脂血癥管理。
疫苗接種
避免活疫苗接種與托法替布給藥同時(shí)進(jìn)行。活疫苗接種和托法替布治療開始之間的間隔應(yīng)符合目前關(guān)于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。
一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發(fā)生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過水痘病毒，因?yàn)樵摶颊咴诨€檢查時(shí)沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體。患者在停用托法替布并使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗病毒藥物治療后恢復(fù)。
在開始托法替布治療之前，要依照現(xiàn)行的免疫指導(dǎo)原則對免疫法進(jìn)行更新。
糖尿病患者用藥
由于糖尿病患者人群中的感染發(fā)生率通常較高，因此治療糖尿病患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
肝功能損傷
與接受托法替布治療的肝功能正?；颊呦啾?，接受托法替布治療的中度肝功能損傷患者的托法替布濃度更高。較高的血藥濃度可能會(huì)增加某些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在中度肝功能損傷的患者中，托法替布的推薦劑量為 5 mg，每天一次[見用法用量]。尚未在重度肝功能損傷患者中對托法替布進(jìn)行研究，因此不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。輕度肝功能損傷患者不需調(diào)整劑量。尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學(xué)檢查結(jié)果呈陽性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。
腎功能損傷
與接受托法替布治療的腎功能正?；颊呦啾?，接受托法替布治療的中度和重度腎功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高；因此在中度和重度腎功能損傷的患者中，托法替布的推薦劑量為 5 mg，每天一次[見用法用量]。在臨床試驗(yàn)中，沒有在基線肌酐清除率值小于 40 mL/分鐘的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中對托法替布進(jìn)行評價(jià)（使用 Cockroft-Gault 公式估算）。輕度腎功能損傷患者不需調(diào)整劑量。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
孕婦
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
未在孕婦中展開充分且對照良好的托法替布研究。
尚未在有相關(guān)指征的人群中估算出重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)。但是在美國普通人群中，臨床確診妊娠發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2-4％和15-20％。
根據(jù)動(dòng)物研究，托法替布可能影響胚胎發(fā)育。當(dāng)妊娠大鼠和家兔在胎仔器官發(fā)生期間分別以146倍和13倍于人用劑量（5mg，每天兩次）暴露量接受托法替布時(shí)，觀察到致胎兒死亡和致畸作用[見數(shù)據(jù)]。此外，在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期和產(chǎn)后研究中，托法替布在達(dá)到約73倍于人用劑量（5mg，每天兩次）暴露量時(shí)導(dǎo)致窩仔數(shù)減少、出生后生存率減少以及幼仔體重下降。
數(shù)據(jù)
人體數(shù)據(jù)
在托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床開發(fā)項(xiàng)目中，曾有出生缺陷和流產(chǎn)報(bào)告。
動(dòng)物數(shù)據(jù)
在一項(xiàng)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠大鼠在胎仔器官發(fā)生過程中接受托法替布，托法替布在約146倍于人用劑量（5mg，每天兩次）（在大鼠口服劑量為100mg/kg/天的AUC基礎(chǔ)上）的藥物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部和軟組織分別畸形，全身水腫和室間隔膜部缺損以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；半中心胸椎椎體）。此外，著床后失胎情況增加，包括早期和晚期再吸收，從而導(dǎo)致活胎數(shù)目減少。平均胎兒體重下降。在約58 倍于人用劑量（5 mg，每天兩次）的暴露水平上沒有在大鼠中觀察到發(fā)育毒性（在妊娠大鼠口服劑量為30 mg/kg/天的AUC 基礎(chǔ)上）。在一項(xiàng)家兔胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠家兔在胎仔器官發(fā)生過程中接受托法替布，托法替布在約13 倍于人用劑量（5mg，每天兩次）（在家兔口服劑量為30 mg/kg/天的AUC基礎(chǔ)上）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒有母體毒性體征。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關(guān)的著床后失胎情況增加。藥物暴露水平約為3 倍于人用劑量（5 mg，每天兩次）（在妊娠家兔口服劑量為10 mg/kg/天的AUC 基礎(chǔ)上）時(shí)，未在家兔中觀察到發(fā)育毒性。
在對妊娠期第6 天至哺乳期第20 天接受托法替布治療的妊娠大鼠進(jìn)行的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后研究中，在大約73 倍于人用劑量（5 mg，每天兩次）的暴露水平（在大鼠口服劑量為50 mg/kg/天的AUC 基礎(chǔ)上），窩仔數(shù)減少，出生后生存率減少以及幼仔體重下降。在約
17 倍于人用劑量（5 mg，每天兩次）（在大鼠口服劑量為10 mg/ kg /天的AUC 基礎(chǔ)上）的藥物暴露水平對行為和學(xué)習(xí)方面的評估結(jié)果、F1 代大鼠性成熟以及交配并產(chǎn)生活F2 代大鼠胎兒的能力沒有影響。
哺乳期
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚未明了托法替布是否可以排泄到人乳中。此外，沒有數(shù)據(jù)評估該藥對母乳喂養(yǎng)兒童的影響。然而，托法替布在大鼠乳汁中以高于母體血清的濃度分泌[見數(shù)據(jù)]。接受托法替布治療的女性不應(yīng)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。哺乳期女性應(yīng)決定是停止哺乳還是停用托法替布。
數(shù)據(jù)
人體數(shù)據(jù)
未在哺乳期婦女中展開充分且良好對照的托法替布研究。
動(dòng)物數(shù)據(jù)
哺乳期大鼠在服用托法替布后，乳汁中托法替布的經(jīng)時(shí)濃度與血清中的濃度平行，并且在所有測量時(shí)間點(diǎn)，乳汁中的濃度均為母體血清中濃度的約2倍。
具有生育能力的女性和男性
避孕
女性
在大鼠和家兔的胚胎-胎仔發(fā)育研究中，該藥可產(chǎn)生胚胎-胎仔毒性，包括致畸性。
應(yīng)告知具有生育能力的女性在托法替布治療期間及最后一次給藥后至少4 周內(nèi)采取有效的避孕措施。叮囑女性患者如果在托法替布治療期間懷孕或疑似懷孕，應(yīng)聯(lián)系她們的醫(yī)護(hù)人員。
不孕
女性
根據(jù)大鼠研究結(jié)果，托法替布治療可能降低雌性大鼠的生育能力（見藥理毒理）。

>強(qiáng)效 CYP3A4 抑制劑
Tofanib與細(xì)胞色素P450（CYP）3A4 強(qiáng)效抑制劑（如酮康唑）合用時(shí)Tofanib暴露量增加（見用法用量和圖 5）。
中效 CYP3A4 和強(qiáng)效 CYP2C19 抑制劑
Tofanib與可導(dǎo)致中效CYP3A4 抑制作用且強(qiáng)效CYP2C19 抑制作用的藥物合用時(shí)（如氟康唑）Tofanib暴露量增加（見用法用量和圖 5）。
強(qiáng)效 CYP3A4 誘導(dǎo)劑
Tofanib與強(qiáng)效CYP3A4 誘導(dǎo)劑（如利福平）合用時(shí)，Tofanib暴露量下降（見用法用量和圖 5）。
免疫抑制劑
Tofanib與強(qiáng)效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤，他克莫司，環(huán)孢霉素）合用時(shí)，具有增加免疫抑制作用的風(fēng)險(xiǎn)。尚未在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中研究多劑量Tofanib與強(qiáng)效免疫抑制劑的合并用藥情況。不建議Tofanib與生物性 DMARD 或強(qiáng)效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素）聯(lián)用。

人類急性藥物過量情況下的癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果
沒有托法替布藥物過量的經(jīng)驗(yàn)。
藥物過量的處理或管理
在健康志愿者中，劑量最高達(dá) 100 mg 且包括 100 mg 的單劑量給藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，超過 95％的給藥劑量預(yù)期在 24 小時(shí)之內(nèi)被消除。
沒有針對托法替布過量的專用解毒劑。在藥物過量的情況下，建議監(jiān)測患者體征和不良反應(yīng)癥狀。發(fā)生不良反應(yīng)的患者應(yīng)該接受適當(dāng)治療。
臨床試驗(yàn)：
托法替布臨床開發(fā)項(xiàng)目包括兩項(xiàng)劑量范圍探索試驗(yàn)和五項(xiàng)驗(yàn)證性試驗(yàn)。雖然已對其他劑量進(jìn)行了研究，但托法替布的推薦劑量為 5 mg，每天兩次。
劑量范圍試驗(yàn)
托法替布的劑量選定基于兩項(xiàng)關(guān)鍵劑量范圍試驗(yàn)。
其中一項(xiàng)劑量范圍研究是在 507 例對單用 MTX 療效不足的活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者展開的一項(xiàng)為期 6 個(gè)月的試驗(yàn)，在背景 MTX 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合 6 種托法替布給藥方案（20mg，每天一次，1、3、5、10 或 15 mg，每天兩次）或安慰劑。
研究中達(dá)到 ACR20 療效反應(yīng)的托法替布治療組患者的結(jié)果如圖 1 所示。在研究中，與使用其他托法替布劑量治療的患者相比，安慰劑組和托法替布 1 mg 組的一小部分患者實(shí)現(xiàn)了ACR20 療效反應(yīng)。然而，托法替布 3、5、10、15 mg 每天兩次或 20 mg 每天一次給藥治療的患者中，反應(yīng)療效應(yīng)答比例無顯著差異。
圖 1：劑量范圍研究第 3 個(gè)月出現(xiàn) ACR20 療效反應(yīng)的患者比例
PBO 是安慰劑
驗(yàn)證性試驗(yàn)
研究 I 是一項(xiàng)為期 12 個(gè)月的試驗(yàn)，其中 792 例非生物制劑 DMARD 療效不足的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在背景DMARD 治療（不包括強(qiáng)效免疫抑制治療，如硫唑嘌呤或環(huán)孢菌素）的基礎(chǔ)上聯(lián)合托法替布 5 或 10 mg 每天兩次給藥，或安慰劑給藥。在第3 個(gè)月的訪視中，所有無應(yīng)答反應(yīng)的患者都以雙盲方式進(jìn)入到第二階段的預(yù)定治療，即托法替布 5 或 10 mg，每天兩次。在第 6 個(gè)月結(jié)束時(shí)的主要終點(diǎn)是在第 6 個(gè)月達(dá)到 ACR20療效反應(yīng)、第 3 個(gè)月時(shí) HAQ-DI 變化以及第 6 個(gè)月 DAS28-4（ESR）比率小于 2.6 的患者比例。
研究II 是一項(xiàng)在 717 例 MTX 治療效應(yīng)不足的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的為期 12 個(gè)月的試驗(yàn)?；颊咴诒尘?MTX 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合托法替布 5 或 10 mg 給藥，每天兩次，阿達(dá)木單抗 40 mg 皮下注射，每隔一周一次，或安慰劑。安慰劑組患者按研究 II 的方式進(jìn)行。主要終點(diǎn)是第 6 個(gè)月時(shí)達(dá)到 ACR20 療效反應(yīng)、第 3 個(gè)月時(shí) HAQ-DI，第 6 個(gè)月時(shí) DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。
研究 III 是一項(xiàng)為期 2 年，在第 1 年進(jìn)行了一次計(jì)劃性分析，其中 797 例 MTX 療效不足的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在背景 MTX 治療的基礎(chǔ)上添加接受托法替布 5或 10 mg，每天兩次，或安慰劑給藥。安慰劑組患者按研究 II 的方式推進(jìn)。主要終點(diǎn)是第6 個(gè)月達(dá)到 ACR20 療效反應(yīng)、第 6 個(gè)月 van der Heijde 改良的總 Sharp 評分（mTSS）自基線平均值發(fā)生變化、第 3 個(gè)月的 HAQ-DI 以及第 6 個(gè)月 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。
研究 IV 是一項(xiàng)為期 6 個(gè)月的試驗(yàn)，其中 399 例對至少一種批準(zhǔn)上市的 TNF-抑制性生物制劑反應(yīng)不足的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在背景 MTX 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合托法替布 5 或 10 mg，每天兩次，或安慰劑給藥。在第 3 個(gè)月的訪視中，所有隨機(jī)接受安慰劑治療的患者都以雙盲方式進(jìn)入到第二階段的預(yù)定治療，即托法替布 5 或 10 mg，每天兩次。主要終點(diǎn)是第 3 個(gè)月達(dá)到ACR20 療效反應(yīng)、HAQ-DI 以及 DAS28-4（ESR）低于 2.6的患者比例。
臨床緩解率
研究 III 和 IV 中實(shí)現(xiàn) ACR20、ACR50、ACR70 緩解的托法替布治療組患者百分比如表 5 所示。研究 I 和 II 的結(jié)果相似。在 I-IV 試驗(yàn)中，患者使用托法替布 5 或 10 mg 每天兩次治療，在聯(lián)用/不聯(lián)用背景 DMARD 治療的情況下，第 3 個(gè)月和第 6 個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，具有更高的 ACR20、ACR50、ACR70 緩解率。在 2 周內(nèi)即觀察到了高于安慰劑組的 ACR20 反應(yīng)率。在為期 12 個(gè)月的試驗(yàn)中，在 6 個(gè)月和 12 個(gè)月時(shí)，托法替布治療組患者的ACR 反應(yīng)率一致。
表 5：出現(xiàn) ACR 療效反應(yīng)的患者比例
a N 是隨機(jī)分組接受治療的患者人數(shù)。
b NA：不適用，研究 IV 中因?yàn)榘参縿┙M的推進(jìn)，導(dǎo)致沒有 3 個(gè)月之后的安慰劑治療的數(shù)據(jù)。
c MTX 反應(yīng)不足，定義為存在的剩余疾病活動(dòng)性足以滿足入選標(biāo)準(zhǔn)。
d 至少一種腫瘤壞死因子抑制劑因?yàn)槿狈τ行院?或不能耐受而反應(yīng)不足。
e 托法替布的推薦劑量為 5 mg，每天兩次。
在研究 III 中，第 6 個(gè)月時(shí)，與單獨(dú)MTX 治療相比，使用托法替布 5 mg 或 10 mg 每天兩次加 MTX 治療的患者實(shí)現(xiàn)疾病緩解的比例更大，指標(biāo)為 DAS28-4（ESR）小于 2.6（表 6）。
表 6：DAS28-4（ESR）小于 2.6 的患者比例和剩余活動(dòng)性關(guān)節(jié)數(shù)
*托法替布的推薦劑量為 5 mg，每天兩次。
研究 III 的ACR 反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)組成要素的結(jié)果如表 7 所示。在研究 I、II 和 IV 中觀察到的托法替布結(jié)果類似。
按訪視次數(shù)給出的研究 III 中的ACR20 反應(yīng)的百分比如圖 2 所示。在研究 I、II 和 IV中觀察到的托法替布反應(yīng)情況類似。
圖 2：按訪視次數(shù)給出的研究 III 中的 ACR20 反應(yīng)的百分比
放射影像反應(yīng)
兩項(xiàng)研究評估了托法替布對關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷的作用。在研究 III 中，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷的進(jìn)展采用放射影像評估，并以第 6 和 12 個(gè)月時(shí) mTSS 及其組成部分（即侵蝕評分和關(guān)節(jié)間隙狹窄評分）相對于基線的變化表示。研究還對無放射影像進(jìn)展（mTSS 變化小于或等于 0）的患者比例進(jìn)行了評估。
在研究 III 中，第 6 個(gè)月時(shí)，與安慰劑加MTX 相比，托法替布（10 mg，每天兩次）加背景MTX 降低了結(jié)構(gòu)性損傷的進(jìn)展。以 5 mg 每天兩次的劑量給藥時(shí)，托法替布在結(jié)構(gòu)性損傷平均進(jìn)展方面表現(xiàn)出類似的效果（沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。這些結(jié)果見表 8。侵蝕評分和關(guān)節(jié)間隙狹窄評分分析結(jié)果與總體結(jié)果一致。
在安慰劑加MTX 組中，74％的患者在第 6 個(gè)月時(shí)無放射影像進(jìn)展，與之相比，托法替布 5 mg 每天兩次加MTX 組和托法替布 10 mg 每天兩次加MTX 組中分別有84％和79％的患者放射影像無進(jìn)展。
表 8：第 6 和 12 個(gè)月時(shí)的放射影像變化
身體功能緩解
通過 HAQ-DI 衡量的身體功能改善情況。接受 5 和 10 mg 每天兩次托法替布的患者證明第 3 個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，身體功能自基線的改善程度較大。
研究 II 中，第 3 個(gè)月時(shí) HAQ-DI 自基線的改善與安慰劑組的平均差異（95％CI），在每天兩次 5 mg 托法替布治療組患者中為-0.22（-0.35，-0.10），在每天兩次 10 mg 托法替布治療組患者中為-0.32（-0.44，-0.19）。研究 I、III 和 IV 中得到的結(jié)果相似。在 12 個(gè)月的試驗(yàn)中，第 6 和 12 個(gè)月時(shí)，托法替布治療組患者中的 HAQ-DI 結(jié)果一致。
其他健康相關(guān)結(jié)果
總體健康狀況采用健康調(diào)查簡表（SF-36）進(jìn)行評估。在研究 III 和 IV 中，與安慰劑組相比，接受托法替布 5 mg 每天兩次或托法替布 10 mg 每天兩次的患者在第 3 個(gè)月時(shí)的軀體健康總評（PCS）、精神健康總評（MCS）以及 SF-36 的所有 8 個(gè)領(lǐng)域相對于基線均表現(xiàn)出較大的改善。

藥理作用
托法替布是一種 Janus 激酶（JAK）抑制劑。JAK 屬于胞內(nèi)酶，可傳導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號(hào)，從而影響細(xì)胞造血過程和細(xì)胞免疫功能。在該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，JAK 磷酸化并激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），從而調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)。托法替布在JAK 這一點(diǎn)對該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止 STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通過配對 JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細(xì)胞因子信號(hào)。托法替布抑制 JAK1/JAK2，JAK1/JAK3和 JAK2/JAK2 組合酶的體外活性，IC50 分別為 406、56 和 1377 nM。但特定 JAK 組合酶與治療有效性的相關(guān)性尚未明確。
毒理研究
遺傳毒性
在代謝酶的存在下，托法替布人體淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果陽性，在沒有代謝酶存在時(shí)結(jié)果陰性。托法替布 Ames 試驗(yàn)、CHO-HGPRT 試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)和大鼠肝細(xì)胞程序外DNA 合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠中給予托法替布約人體最大推薦劑量（MRHD）17 倍的暴露水平（以口服 10mg/kg/天劑量的 AUC 計(jì)），可見雌性動(dòng)物著床后丟失率增加，生育力降低。在等于 MRHD的暴露水平上（以口服 1 mg/kg/天劑量的 AUC 計(jì)），未見對雌性大鼠生育力的影響。在約
133 倍 MRHD 的暴露水平（以口服 100 mg/kg/天劑量的 AUC 計(jì)），對雄性生育力、精子活力、精子濃度未見影響。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，托法替布在約 146 倍 MRHD（以口服 100mg/kg/天劑量的 AUC 計(jì)）的藥物暴露水平時(shí)出現(xiàn)致畸作用，外觀畸形和軟組織畸形分別表現(xiàn)為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；半中心胸椎椎體）。此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期吸收，活胎數(shù)減少；平均胎仔體重下降。在約 58 倍 MRHD 的暴露水平上（以口服 30 mg/kg/天劑量的 AUC 計(jì)）未見發(fā)育毒性。
在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，托法替布在約 13 倍MRHD（以口服 30mg/kg/天劑量的AUC 計(jì)）的藥物暴露水平可見致畸作用，包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，著床后丟失增加。藥物暴露水平約為 3 倍MRHD（以口服 10 mg/kg/天劑量的 AUC 計(jì)）時(shí)，未見發(fā)育毒性。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，在大約 73 倍 MRHD 的暴露水平（以口服 50mg/kg/天劑量的AUC 計(jì)），可見窩仔數(shù)減少，出生后生存期縮短以及幼仔體重下降。在約 17 倍 MRHD（以口服 10mg/kg /天的 AUC 計(jì)）的藥物暴露水平，未見 F1 代大鼠行為和學(xué)習(xí)、成熟以及交配并產(chǎn)生活 F2 代大鼠胎仔數(shù)的影響。
rasH2 轉(zhuǎn)基因小鼠 6 個(gè)月致癌性試驗(yàn)中，托法替布約 34 倍MRHD（以口服 200 mg/kg/天的劑量的AUC 計(jì)）水平時(shí)未見致癌性。
SD 大鼠經(jīng)口給藥 2 年致癌性試驗(yàn)中，托法替布在大于或等于 30 mg/kg/天的劑量下（暴露水平以MRHD 的AUC 計(jì)約 42 倍），可見良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤與人體的相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。
猴 39 周毒理學(xué)試驗(yàn)中，托法替布暴露水平約為MRHD 的 6 倍時(shí)（以口服 5 mg/kg 劑量每天兩次的AUC 計(jì)）可見淋巴瘤。1 倍 MRHD 的暴露水平（以口服 1 mg/kg 劑量每天兩次的AUC 計(jì)）未觀察到淋巴瘤。
藥代動(dòng)力學(xué)：
托法替布口服給藥后，在 0.5-1 小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿藥物濃度峰值，清除半衰期約為 3 小時(shí)，在治療劑量范圍內(nèi)觀察到全身暴露量與劑量成比例增加。每天兩次給藥后，在 24-48小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，藥物蓄積可以忽略不計(jì)。
吸收
托法替布的絕對口服生物利用度為 74％。托法替布與高脂肪飲食合用時(shí)，AUC 沒有變化，而Cmax 降低了 32％。在臨床試驗(yàn)中，托法替布給藥不受食物影響。
分布
靜脈給藥后的分布容積為 87 L。托法替布的蛋白結(jié)合率約為 40％。托法替布主要與白蛋白結(jié)合，看起來不與α1 酸性糖蛋白結(jié)合。托法替布在紅細(xì)胞和血漿之間均勻分布。代謝和排泄托法替布的清除機(jī)制為，約 70％肝臟代謝，30％的母體藥物經(jīng)腎臟排泄。托法替布的代謝主要由CYP3A4 介導(dǎo)，同時(shí) CYP2C19 有少量貢獻(xiàn)。在人體放射性標(biāo)記研究中，原型托法替布占總循環(huán)放射性的 65％以上，余下的 35％歸因于 8 個(gè)代謝產(chǎn)物，各占不到 8％的總放射性。托法替布的藥理活性是母體分子引起的。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
考慮到患者之間的腎功能差異（即，肌酐清除率），根據(jù)年齡、體重、性別和種族在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的群體藥代分析顯示，沒有臨床相關(guān)性托法替布暴露量變化（圖3）。觀察到體重和分布容積之間的關(guān)系大致呈線性，導(dǎo)致體重較輕的患者中的濃度峰值
（Cmax）較高而濃度谷值（Cmin）較低。然而，這種差異不認(rèn)為具有臨床相關(guān)性。托法替布AUC 的受試者個(gè)體間變異率（％變異系數(shù)）估計(jì)值約為 27％。
特殊人群
腎和肝功能損傷及其他內(nèi)在因素對托法替布藥代動(dòng)力學(xué)的影響如圖 3 所示。
*透析后的患者沒有必要補(bǔ)充給藥。
相對于參考值的比率
體重、年齡、性別和種族的參考比較值分別為 70kg、55 歲、男性和白種人；腎功能和肝功能損傷數(shù)據(jù)的參考組是腎和肝功能正常的受試者。

托法替布影響其他藥物藥代的可能性
體外研究表明，在 5 mg 每天給藥兩次的劑量下，濃度超過 160 倍穩(wěn)態(tài) Cmax 時(shí)，托法替布不能顯著性抑制或誘導(dǎo)主要的人體藥物代謝CYP 酶類（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 和 CYP3A4）的活性。這些體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過一項(xiàng)人體藥物相互作用研究得到了證實(shí)，該項(xiàng)研究顯示，與托法替布合用時(shí)，咪達(dá)唑侖（一種高度敏感的CYP3A4 底物）的藥代動(dòng)力學(xué)沒有變化。
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，托法替布的口服清除率不隨時(shí)間變化，表明托法替布不會(huì)使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的 CYP 酶活性正?；Ｒ虼?，與托法替布聯(lián)合用藥預(yù)期不會(huì)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中導(dǎo)致CYP 底物的代謝出現(xiàn)臨床相關(guān)性增加。
體外數(shù)據(jù)表明，在治療濃度下，托法替布抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體，如 P-糖蛋白、有機(jī)陰離子或陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的可能性低。
托法替布給藥后，合并用藥的推薦藥物如圖 4 所示。
MATE＝多藥和有毒化合物排泄
其他藥物影響托法替布藥代的可能性
由于托法替布由 CYP3A4 代謝，故而可能與抑制或誘導(dǎo) CYP3A4 的藥物發(fā)生相互作用。單獨(dú) CYP2C19 抑制劑或 P-糖蛋白抑制劑不太可能大幅改變托法替布的藥代。托法替布與CYP 抑制劑或誘導(dǎo)劑合并用藥的推薦藥物如圖 5 所示。