即復(fù)寧（兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白） 5ml:25mg

用量 根據(jù)不同的適應(yīng)癥、用藥方案以及與其它免疫抑制劑聯(lián)合用藥情況來(lái)選擇劑量，建議參考劑量如下。終止用藥時(shí)，無(wú)需逐漸減量。 器官移植的免疫抑制治療： 預(yù)防急性器官排異： 腎臟、胰腺、肝臟移植后1-1.5mg/kg/日，2-9日，心臟移植后2-5日。 相應(yīng)的心臟移植累積劑量2-7.5mg/kg，其他官移植累積劑量2-13.5mg/kg。 治療急性器官排異： 1.5mg/kg/日，3-14日。相應(yīng)的累積劑量4.5-21mg/kg。 預(yù)防急性和慢性移植物抗宿主病： 移植術(shù)后(骨髓或外周血造血干細(xì)胞移植)，HLA不全相合的相關(guān)供者或HLA相合的無(wú)關(guān)供者，推薦在成人患者中應(yīng)用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，從提前2到4天或者提前1天，劑量2.5mg/kg/日，或相應(yīng)累計(jì)劑量7.5-10mg/kg。 激素耐受的急性移植物抗宿主病治療： 劑量應(yīng)依據(jù)具體病情而定，通常2.5mg/kg/日，共5日。 再生障礙性貧血： 2.5-3.5mg/kg/日，連續(xù)5日。相應(yīng)的累積劑量12.5-17.5mg/kg。 此產(chǎn)品用于治療再障的臨床對(duì)照試驗(yàn)暫缺。 劑量調(diào)整 對(duì)于包括血小板減少癥和/或白細(xì)胞減少癥(特別是淋巴細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥)的血液學(xué)影響，通過(guò)調(diào)整藥物劑量，可逆轉(zhuǎn)上述不良反應(yīng)。當(dāng)血小板減少和/或白細(xì)胞減少不是由基礎(chǔ)疾病所致或者與使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白相關(guān)時(shí)，建議采用下列劑量調(diào)整(見(jiàn)[用法用量])： 如果血小板計(jì)數(shù)在50,000-75，000/mm3或者白細(xì)胞計(jì)數(shù)2,000-3,000/mm3必須考慮減少用量； 如果發(fā)生持續(xù)、嚴(yán)重的血小板減少(＜50，000/mm3)或者白細(xì)胞減少(＜2，000/mm3)，則必須停止使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白。 用法 兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白常與幾種免疫抑制劑聯(lián)合用藥。靜輸兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白前，應(yīng)使用需要量的靜脈皮質(zhì)醇和抗組胺類藥物。 配制后的溶液為澄清或呈輕微乳光。 選擇大靜脈緩慢滴注。調(diào)節(jié)靜滴速度，使總滴注時(shí)間不短于4小時(shí)。 使用和操作指導(dǎo)： 用5ml無(wú)菌注射用水將藥粉稀釋成5mg/ml溶液。 配制應(yīng)按照相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，特別是無(wú)菌操作規(guī)范進(jìn)行。 溶液澄清或呈輕微乳光。配制后溶液必須仔細(xì)觀察是否有顆粒或者顏色異常。如果有顆粒物，輕輕旋轉(zhuǎn)安瓿，直至顆粒消失。如果顆粒物持續(xù)存在，則丟棄。 推薦配制后即刻使用。每瓶藥物只可以單次使用。根據(jù)每日劑量配制相應(yīng)瓶數(shù)的兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白。根據(jù)需要，選擇合適的瓶數(shù)配制。 為了避免不慎輸入混有顆粒的溶液，推薦在輸注時(shí)采用0.2μm過(guò)濾器進(jìn)行在線過(guò)濾。 用等滲稀釋液(0.9％生理鹽水或5％葡萄糖溶液)稀釋每日劑量藥物至50-500ml(通常比例50ml/瓶。 配制的溶液應(yīng)該當(dāng)天使用。 任何不用的藥品或者廢棄物應(yīng)該根據(jù)當(dāng)?shù)氐囊?guī)定進(jìn)行處理。

應(yīng)用以下CIOMS發(fā)生率，當(dāng)適用時(shí): 非常常見(jiàn)>10％;常見(jiàn)≥1％和< 10％;不常見(jiàn)20.1％和<1％;罕見(jiàn)20.01％和<0.1％;非常罕見(jiàn)<0.01％;未知(不能從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估計(jì))。
感染和侵染
感染(包括感染再激活)
敗血癥
(見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)一免疫介導(dǎo)的反應(yīng))
良性腫瘤、惡性病和未明確反應(yīng)(包括囊腫和息肉)
淋巴增生性疾病
淋巴瘤(可能是病毒介導(dǎo)的)
良性腫瘤(實(shí)體瘤)
(見(jiàn)注意事項(xiàng)一惡性病)
血液病和淋巴系統(tǒng)疾病
淋巴細(xì)胞減少
血小板減少
發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少
彌漫性血管內(nèi)凝血障礙
凝血障礙
免疫系統(tǒng)疾病
細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)
上市后報(bào)告指出嚴(yán)重CRS與心肺功能異常有關(guān)(包括低血壓，急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]，肺水腫，心肌梗死，心動(dòng)過(guò)速，和/或死亡)。(見(jiàn)警告)
速發(fā)過(guò)敏反應(yīng) (見(jiàn)警告)
血清病(包括反應(yīng)如發(fā)熱，蕁麻疹，皮疹，關(guān)節(jié)痛，和/或肌肉痛)
血清病多在開始使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白的第5-15天發(fā)生。癥狀一般為自限性，或者使用皮質(zhì)激素后迅速緩解。
肝膽疾病
轉(zhuǎn)氨酶升高
在使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白期間報(bào)道過(guò)不伴隨臨床癥狀和體征的短暫可逆的轉(zhuǎn)氨酶升高。
肝細(xì)胞損傷
肝臟毒性
肝衰竭(在具有血液疾病和/或于細(xì)胞移植的混雜因素的患者中已報(bào)導(dǎo)繼發(fā)于過(guò)敏性肝炎和肝炎再活化所導(dǎo)致的肝衰竭)
其他不良反應(yīng)和給藥部位反應(yīng)
輸液相關(guān)反應(yīng)(輸液反應(yīng)(IARs) )
IARs的臨床表現(xiàn)包括以下的癥狀和體征:發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、吞咽困難、惡心/嘔吐、腹瀉、低血壓或高血壓、不適、瘙癢、皮疹、蕁麻疹、血氧飽和度降低和/或頭疼。(見(jiàn)注意事項(xiàng))
局部的不良反應(yīng)，如輸液部位疼痛和外周血栓性靜脈炎也有報(bào)告。

兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白必須在住院并有嚴(yán)密監(jiān)控狀態(tài)下使用，并且用藥期間必須自始至終嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者。 警告 免疫介導(dǎo)的反應(yīng) 在罕見(jiàn)的情況下，使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)的反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)或者嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。非常罕見(jiàn)致死的過(guò)敏反應(yīng)有報(bào)道(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。如果發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，必須立即停止滴注，同時(shí)必須開始適當(dāng)?shù)募本却胧?。?duì)于有兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白過(guò)敏史的患者再次使用，必須慎重斟酌其臨床風(fēng)險(xiǎn)和獲益后再使用。 與CRS相關(guān)的嚴(yán)重的急性輸液反應(yīng)(IARs)是由于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被激活后釋放的細(xì)胞因子所致。罕見(jiàn)病例報(bào)道，這些反應(yīng)與嚴(yán)重的心肺事件和/或死亡有關(guān)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)])。 感染 兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白常規(guī)與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用。感染(細(xì)菌，真菌，病毒，原蟲)，感染再激活(尤其是巨細(xì)胞病毒[CMV])和敗血癥在聯(lián)合使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白和其他多種免疫抑制劑的患者中均有報(bào)道。 在罕見(jiàn)的病例中這些感染是致命的。 警惕 一般信息 由于來(lái)源不同，不同的抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)的蛋白組分和濃度各不相同，因而本品的劑量調(diào)整不同于其它的抗胸腺細(xì)胞球蛋白產(chǎn)品的劑量。臨床醫(yī)生必須注意確保處方劑量與使用的相應(yīng)ATG產(chǎn)品適宜。 嚴(yán)格遵守推薦的劑量和輸液時(shí)間，可以減少輸液反應(yīng)(IARs)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。 另外，減慢輸液速度可以大幅度降低輸液反應(yīng)至最低。預(yù)防性使用退熱藥、皮質(zhì)激素和/或抗組胺藥物可以減少、減輕這些反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。 有病例報(bào)道：快速輸注與CRS的發(fā)生相關(guān)。在罕見(jiàn)的情況下，嚴(yán)重的CRS可以是致命的。 血液學(xué)影響 血液學(xué)影響包括血小板減少癥和/或自細(xì)胞減少癥(特別是淋巴細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥)，通過(guò)調(diào)整藥物劑量，上述不良反應(yīng)是可逆的。當(dāng)血小板減少和/或白細(xì)胞減少不是由基礎(chǔ)疾病所致或者與使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白相關(guān)時(shí)，建議采用下列劑量調(diào)整(見(jiàn)[用法用量])。 使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白期間或者使用之后，必須監(jiān)測(cè)白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)。 感染 兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白和其他多種免疫抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，可引起感染，感染再激活和敗血癥。推薦仔細(xì)監(jiān)測(cè)病人，并且采用恰當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗感染治療。 惡性病 使用各種免疫抑制劑，包括兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，可以增加惡性病的發(fā)生率，包括淋巴瘤或移植后淋巴細(xì)胞增生病(PTLD)(見(jiàn)[不良反應(yīng)]) 感染性物質(zhì)傳染的風(fēng)險(xiǎn) 人源組分(甲醛處理的紅細(xì)胞和胸腺細(xì)胞)被用來(lái)生產(chǎn)兔免疫球蛋白。為避免因使用血液制品而感染，采用了標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防措施，包括選擇供者，篩選供者，篩查特定感染的血清學(xué)標(biāo)志，以及有效的滅活/殺滅病毒等有效步驟。盡管采取了這些措施，當(dāng)使用人血液制品的醫(yī)療產(chǎn)品時(shí)，傳染病的風(fēng)險(xiǎn)不能完全排除。 這些措施對(duì)于有包被的病毒如HIV，HBV,HCV和沒(méi)有包被的病毒HAV有效。 這些措施對(duì)于沒(méi)有包被的病毒如微小病毒B19作用有限。微小病毒B19感染對(duì)于孕婦(胎兒感染)，免疫系統(tǒng)抑制患者或者某些類型的貧血患者是很嚴(yán)重的。 為了便于對(duì)產(chǎn)品溯源，特別推薦在每次給予本品時(shí)，均對(duì)患者姓名和藥品批號(hào)進(jìn)行記錄。 出現(xiàn)意外感染，需及時(shí)報(bào)告相關(guān)情況并采取應(yīng)急措施。 兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白輸注的特別注意事項(xiàng)與輸液相關(guān)的局部反應(yīng)，可能發(fā)生，包括紅、腫、痛。 免疫 使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白后接種減毒活疫苗的安全性尚未研究，因此，不推薦近期使用過(guò)兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白的患者接種減毒活疫苗(見(jiàn)[藥物相互作用])。 對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響 考慮到使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白輸注期間可能發(fā)生的各種副反應(yīng)，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征，不推薦病人用藥期間駕駛或者操作機(jī)器。

藥理 兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白是一種作用于T淋巴細(xì)胞的選擇性免疫抑制劑。 兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白的作用機(jī)理如下： 兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白產(chǎn)生免疫抑制的基本原理是使淋巴細(xì)胞衰竭。兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白可識(shí)別器官排異反應(yīng)時(shí)出現(xiàn)的絕大多種T細(xì)胞表面的活性物質(zhì)如：CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD18、CD25、HLA-DR和HLA-I。T細(xì)胞被補(bǔ)體依賴性溶解和由單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞作用形成的Fc-依賴性調(diào)理素機(jī)制從循環(huán)中清除。 兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白除了能夠衰竭T細(xì)胞，還可以激發(fā)其它引起免疫抑制活性的淋巴細(xì)胞功能。體外試驗(yàn)表明：0.1 mg/ml的兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白溶液即可對(duì)T細(xì)胞起作用，并通過(guò)激活I(lǐng)L-2和IFN-γ的合成和CD25的表達(dá)，刺激其增殖(同理于CD4 和CD8 亞群)。這種有絲分裂作用主要通過(guò)CD2路徑。在更高濃度時(shí)，兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白對(duì)IFN-γ及CD25的合成有轉(zhuǎn)錄后阻滯作用但不降低lL-2的分泌，因而抑制淋巴細(xì)胞對(duì)其他促細(xì)胞分裂素的增殖反應(yīng)。 體外試驗(yàn)表明；兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白對(duì)B-細(xì)胞無(wú)激活作用。 使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白罕見(jiàn)B-淋巴瘤的機(jī)理可解釋為： -對(duì)B-細(xì)胞不起激活作用故不會(huì)造成漿母細(xì)胞分化。 -對(duì)B-細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞系有抗增殖作用。 在器官移植選用免疫抑制劑治療過(guò)程中，選用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白者，早在使用后的第一天就可獲得總淋巴細(xì)胞降低(與基數(shù)相比，可達(dá)50％以上衰減)，且可持續(xù)全療程和療程結(jié)束以后。平均40％的患者在3個(gè)月時(shí)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)到50％以上。 監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞亞群(CD2、CD3、CD4、CD8、CD14、CD19、CD25)可驗(yàn)證兔兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白對(duì)多種T細(xì)胞的特異性。 在治療開始的最初2周，除B-淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞外，所有亞群和單核細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)表現(xiàn)衰竭(CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD56、CD57在85％以上)。 治療開始時(shí)，單核細(xì)胞的衰竭并不顯著。 B淋巴細(xì)胞幾乎無(wú)影響。 在治療兩個(gè)月內(nèi)，絕大多數(shù)亞群可回升至原數(shù)值的50％以上。 CD4的衰竭持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，大約6個(gè)月。所以造成CD4/CD8的比例倒置。 毒理 臨床前期安全性研究申，單劑量和重復(fù)劑量的毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白無(wú)特殊毒性。 未進(jìn)行兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白誘導(dǎo)基因突變、生殖或基因毒力的試驗(yàn)。