欣比克（本維莫德乳膏） 10g:0.1g(1％)

因臨床試驗(yàn)條件各異。 故在一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率不能與其他藥物臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生事相比較，臨床實(shí)際應(yīng)用中不良反應(yīng)發(fā)生率與藥物臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)發(fā)生事也可能會(huì)有一定差異。
目前， 1093例成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病患者的臨床試驗(yàn)，其中615例患者應(yīng)用了本維莫德乳膏治療, 345例應(yīng)用了12周治療，59例應(yīng)用了52周治療，結(jié)果顯示，約38.7％的患者出現(xiàn)了與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。本維莫德乳膏常見不良反應(yīng)為用藥部位的瘙癢、毛囊炎、接觸性皮炎、丘疹、過敏性皮炎、疼痛、紅斑，皮膚水腫、皮移、色素異常，皮炎、皮膚干燥等，多為一過性并呈輕中度，多發(fā)于用藥后14天之內(nèi)，多數(shù)皮膚局部不良反應(yīng)不需用藥可自行好轉(zhuǎn)。其他組織器官和系統(tǒng)性不良反應(yīng)少見。觀察到的系統(tǒng)不良事件包括感染及沒染類疾病(流感.尿路感染、上呼吸道感染、鼻咽炎、發(fā)熱、皮膚感染、毛囊炎等)、轉(zhuǎn)氨酶開高、腹河、上腹痛、胸悶。哮喘、額發(fā)室早、額發(fā)房早等。無死亡發(fā)生，試驗(yàn)過程中出現(xiàn)4例<0.5％)嚴(yán)重不良反應(yīng)，分別為2例接觸性皮炎、1例接觸性皮炎合并藥疹、1例多形性紅斑。
基于多個(gè)臨床試驗(yàn)的合并分析不良反應(yīng)發(fā)生率(十分常見≥10％；常見≥1％，<10％;少見≥0.1％，<1％)如下表(單個(gè)反應(yīng)按照發(fā)生頻率從高到低的降序排列。每個(gè)頻率組中，不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度降序排列)。

1.本品僅供皮膚局部外用，不可用于頭面部、口周及眼險(xiǎn)部、腹股溝、肛門生殖器等都位。用藥后請(qǐng)立即洗手。
2、每日使用最大劑量不能超過6g。治療皮損面積不應(yīng)超過體表面積的10％。
3、本品不能用于損傷皮膚，不能封閉敷裹，不能用于伴有潰病的粘膜或者用皮膚皺褶處。
4、使用本品治療時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該建議患者涂布本品后應(yīng)避免暴露于自然光或人工光下，或應(yīng)采取避光措施。
5、本品連續(xù)使用超過12周的安全有效性尚未確立。臨床用藥不應(yīng)超過12周。
6、使用后請(qǐng)擰緊瓶蓋，以防污染。
7、本品性狀發(fā)生改變時(shí)請(qǐng)勿使用。
8、有接觸性皮炎史者鎮(zhèn)用。
9、請(qǐng)?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下使用本品，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)請(qǐng)立即停止使用并及時(shí)咨詢醫(yī)生。
10、部分惠者使用本品后可能會(huì)產(chǎn)生一過性皮膚刺激反應(yīng)， 多在用藥后兩周內(nèi)發(fā)生，大多數(shù)無需處理，隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)可逐漸消失，如果皮膚刺激反應(yīng)程度較重或用藥兩周后仍未消退，建議停用本品并咨詢醫(yī)生。
11、酒精依賴者、經(jīng)常使用中草藥或鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、安定劑及其它成癮性藥物者慎用。
12、肝腎功能損害的患者:沒有對(duì)產(chǎn)品治療伴有嚴(yán)重腎功能不全或重度度肝勝病患者的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。
13、請(qǐng)將本品放在兒童不能接觸的地方。
14、局部使用本品治療銀屑病，在治療停止后可能會(huì)發(fā)生銀屑病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后使用本品再治療安全性尚未確立。

在兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的Il期和I期臨床試驗(yàn)中，其中I1期為安慰劑對(duì)照，1期為安慰劑和陽(yáng)性藥對(duì)照，對(duì)583列18~ 65歲輕至中度銀網(wǎng)病患者使用本維莫德乳膏進(jìn)行了有效性評(píng)價(jià)。受試者中輕度銀屑病患者(1％ <皮損面積≤5％)占57％，中度銀屑病患者(5％<皮損面積≤10％)占43％.入選想者的銀屑病皮損面積與嚴(yán)重性評(píng)分(PASI1) 為0.9~17.9,研究者總體評(píng)分(P6A) 2~5. (PGA評(píng)分: 2為輕度、3為中度、4為中至重度、5為重度)。試驗(yàn)E要療收終點(diǎn)以治療結(jié)束時(shí)銀屑病皮損面積與嚴(yán)重性評(píng)分下降75％ (PASI 75)的受試者比例及研究者總體評(píng)價(jià)(PGA) 降至0 (消退)或1 (基本消退)的受試者比例。
在II期臨床試驗(yàn)中, 354例患者按照1:1:1隨機(jī)分配至0. 5％.1％本維莫德乳裔或安慰劑組接受治療。根據(jù)皮損面積用藥，每日早晚各一-次，連續(xù)治療8周。療效終點(diǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，0,。5％和1％的本維類德劑量組有顯著療效，結(jié)果見表2。
在III期臨床試驗(yàn)中，686 例患者按2:1:1比例隨機(jī)分配至1％本維莫德乳膏、安慰劑或卡泊三醇組接受治療，根據(jù)皮損面積每日2次用藥，以治療12周PAS175應(yīng)答率和PGA應(yīng)答率為主要療效指標(biāo)。結(jié)果顯示，1％本維莫德乳膏外用對(duì)尋常型銀屑病有良好療效。治療12周，PASI75 應(yīng)答率優(yōu)于卡泊三醇組，顯著優(yōu)于安慰劑組，研究者總體評(píng)價(jià)PGA顯著優(yōu)于安慰劑組。對(duì)治療結(jié)束時(shí)銀屑病皮損面積與嚴(yán)重性評(píng)分下降90％ (PASI90) 和治療結(jié)束時(shí)銀屑病皮損面積與嚴(yán)重性評(píng)分下降50％患者比例(PASI50)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示本維莫德組與安慰劑和卡泊三醇組相比，具有統(tǒng)計(jì)意義差別，結(jié)果見表3。
對(duì)III期臨床試驗(yàn)中部分使用本維莫德乳育治愈的患者進(jìn)行了為期-年的長(zhǎng)期用藥臨床研究，以觀察緩解時(shí)間、復(fù)發(fā)情況和有效性。試驗(yàn)期間如果患者銀屑病癥狀和體征再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則按需使用本品。研究結(jié)果顯示，至試驗(yàn)期末，59例完成-年時(shí)間試驗(yàn)的受試者中有30例患者(51％)復(fù)發(fā)，29例未復(fù)發(fā)。從治愈至復(fù)發(fā)時(shí)間緩解期中位數(shù)約為36周(9個(gè)月)。復(fù)發(fā)的患者重新使用1％本維莫德進(jìn)行治療后，PASI積分隨治療時(shí)間逐步下降,至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)銀屑病面積和嚴(yán)重性積分減少≥75％的患者達(dá)40％。

藥理作用：本維莫德治療銀屑病的具體作用機(jī)制尚不清楚。藥理研究顯示，本維莫德可抑制淋巴細(xì)胞蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性:對(duì)與銀屑病相關(guān)的炎癥性細(xì)胞因子的釋放、炎癥細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)、角質(zhì)形成細(xì)胞的非正常分化和增生、新生血管形成和血管擴(kuò)張均有抑制作用。
毒理研究
遺傳毒性:本維莫德Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞(CHL) 染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:雄性大鼠從交配前28天至交配成功，雌性大鼠從交配前14天至妊娠后第6天，每日皮下注射本維莫德3、10和30mg/kg (上述劑量組評(píng)價(jià)ALC0~∞為413. 1、726. 3和1914.4ng●h/ml,分別是人體經(jīng)皮給藥藥代試驗(yàn)最大劑量5.7 mg/cm2的67.7、119.1和313.8倍)。30mg/kg劑量下雄性大鼠生育力未見明顯不良影響，但該劑量下可導(dǎo)致母鼠體重、胎盤重量降低，胎仔活胎數(shù)減少和吸收胎數(shù)增加:雌性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的未見明顯毒性反應(yīng)劑量(NOAEL) 為10mg/kg.
大鼠于妊娠第 6~15天連續(xù)皮下注射本維莫德3、10 和30mg/kg.各組母鼠給藥期間均可見注射部位皮膚局部紅腫和輕度潰瘍: 10mg/kg 以上劑量組母鼠可見體重增長(zhǎng)減緩; 30mg/kg 組胎仔可見活胎數(shù)明顯減少，平均身長(zhǎng)明顯降低，第2、5、6胸骨骨化不全或缺失:大鼠胚胎胎仔發(fā)有的NOAEL為10mg/kg。
兔于妊娠第6~18天連續(xù)皮下注射本維莫德6和20mg/kg (上述劑量組評(píng)價(jià)AUCo-為689.9和1263. 3ng●h/ml,分別是人體經(jīng)皮給藥藥代試驗(yàn)最大劑量5.7mg/cm2的113.1和207.1倍)。6mg/kg以上劑量組母兔可見體重減輕和攝食量減少，胎仔可見活胎率降低、骨骼發(fā)育延遲: 20mg/kg 可導(dǎo)致母免流產(chǎn)率增加、胎仔全部死亡:免胚胎胎仔發(fā)育的NOAEL為2mg/kg.
大鼠于妊娠第6天至分娩后第21天連續(xù)皮下注射本維莫德3、10 和30mg/kg (上述劑量組評(píng)價(jià)AUC0~∞為413.1. 726.3和1914. 4ng.h/ml,分別是人體經(jīng)皮給藥藥代試驗(yàn)最大劑量5.7mg/cm2的67.7、119.1和313.8倍)。10mg/kg 以上劑量組母鼠可見劑量相關(guān)的哺乳期攝食量降低，30mg/kg組可導(dǎo)致母鼠體重增長(zhǎng)減慢，孕鼠可見難產(chǎn)死亡: 10mg/kg 以上劑量可導(dǎo)致F1代出生死亡率增加、外觀畸形率增加、體重增長(zhǎng)降低、發(fā)育期攝食量減少及雌雄生殖器官重量降低，3mg/kg 以上劑量可導(dǎo)致FI代雄鼠生育率和雌鼠妊娠率降低，30mg/kg 劑量下還可見吸收胎率和著床后丟失率增加活胎(F2代)率降低。
本維莫德可通過母鼠乳汁分泌。
致癌性：本維莫德尚未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)，其長(zhǎng)期使用的致癌性風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。
光毒性：在豚鼠皮膚光毒性試驗(yàn)中，2％本維莫德乳膏未見明顯光毒性。