倍利妥（注射用貝林妥歐單抗） 35μg/瓶

• 1個(gè)療程包括最多2個(gè)周期的誘導(dǎo)治療、3個(gè)周期的鞏固治療及最多4個(gè)周期的維持治療。
• 1個(gè)誘導(dǎo)或鞏固治療周期由28天的連續(xù)靜脈輸注期，以及隨后14天的無治療間歇期組成（共42天）。
• 1個(gè)維持治療周期由28天的連續(xù)靜脈輸注期，以及隨后56天的無治療間歇期組成（共84天）。
• 有關(guān)基于患者體重的推薦劑量和方案的信息，請參見表1。體重≥45 kg的患者接受固定劑量給藥。對于體重＜45 kg的患者，使用患者的體表面積(BSA)計(jì)算劑量。
表1. 本品治療復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病時(shí)的推薦劑量和用藥方案
周期 患者體重
≥45 kg
（固定劑量） 患者體重
＜45 kg
（基于BSA的劑量）
誘導(dǎo)周期1
第1-7日 9 μg/日 5 μg/m2/日
（不超過9 μg/日）
第8-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日
（不超過28 μg/日）
第29-42日 停藥14天 停藥14天
誘導(dǎo)周期2
第1-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日
（不超過28 μg/日）
第29-42日 停藥14天 停藥14天
鞏固周期3-5
第1-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日
（不超過28 μg/日）
第29-42日 停藥14天 停藥14天
持續(xù)治療周期6-9
第1-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日
（不超過28 μg/日）
第29-84日 停藥56天 停藥56天
• 建議至少第1周期的前9日以及第2周期的前2日住院治療。所有后續(xù)周期的啟動(dòng)和重啟治療（例如治療中斷4小時(shí)或以上），建議在醫(yī)療專業(yè)人員監(jiān)督下或住院進(jìn)行。
• 本品輸液袋應(yīng)混合后用于24小時(shí)輸注給藥。
• 建議在本品治療前和治療期間進(jìn)行鞘內(nèi)注射預(yù)防性化療，以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性淋巴細(xì)胞白血病。
• 地塞米松預(yù)先用藥：
o 對于成人患者，在本品每個(gè)周期第1次給藥前1小時(shí)，升高劑量前（例如第1周期第8日），以及在中斷治療4小時(shí)或以上后重啟輸注時(shí)，用藥前預(yù)先給予20 mg的地塞米松。
• 高腫瘤負(fù)荷患者的前期治療
o 對于骨髓中白血病原始細(xì)胞比例≥50％或外周血白血病原始細(xì)胞計(jì)數(shù)> 15,000/μL的患者，使用地塞米松治療（不超過24 mg/日）。
劑量調(diào)整
如果不良事件發(fā)生后中斷給藥未超過7天，繼續(xù)該周期治療直至共輸注28天，總輸注天數(shù)包括該周期內(nèi)中斷前的輸注天數(shù)和中斷后的輸注天數(shù)。如果因不良事件而中斷給藥7天以上，則開始新的治療周期。
特殊人群
老年患者
在≥65歲的老年患者中使用本品時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品在≥75歲患者中的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。[參見老年患者用藥和藥代動(dòng)力學(xué)]
腎功能受損者
根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)分析，在輕度至中度腎功能不全的患者中無需調(diào)整本品的用藥劑量[參見藥代動(dòng)力學(xué)]。尚未在重度腎功能不全患者中開展本品的有效性和安全性研究。
肝功能受損者
根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)分析，患者的基線肝功能預(yù)期不會(huì)對貝林妥歐單抗的暴露產(chǎn)生影響，因此無需對起始劑量進(jìn)行調(diào)整[參見藥代動(dòng)力學(xué)]。尚未在重度肝功能不全患者中開展本品的有效性和安全性研究。
配制
嚴(yán)格遵守本章節(jié)提供的配制（包括混合）和給藥說明極為重要，從而盡量減少用藥錯(cuò)誤（包括劑量不足和藥物過量）[參見注意事項(xiàng)] 。
無菌配制
由于本品西林瓶不含抗微生物防腐劑，配制輸注用溶液時(shí)必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作技術(shù)。為防止意外污染，根據(jù)無菌標(biāo)準(zhǔn)配制本品，包括但不限于以下要求：
• 在符合標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)施內(nèi)配制本品。
• 在ISO 5級層流罩或更高級別的層流罩中配制本品。
• 確?；旌蠀^(qū)域必須具備相應(yīng)的環(huán)境規(guī)范（通過定期監(jiān)測來證實(shí)）。
• 確保操作人員已接受相應(yīng)的有關(guān)無菌操作和腫瘤藥物混合的培訓(xùn)。
• 確保操作人員穿戴有適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)服和手套。
• 確保手套和表面已進(jìn)行消毒。
包裝內(nèi)容
1個(gè)包裝盒內(nèi)含有1瓶凍干粉和1瓶靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑。
• 請勿使用靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑來復(fù)溶本品凍干粉。靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑隨本品包裝提供，在加入本品復(fù)溶溶液前，其可包被在靜脈輸液袋內(nèi)表面，從而防止貝林妥歐單抗附著至靜脈輸液袋和輸液管道上。
不相容性信息
本品與鄰苯二甲酸二乙酯 （DEHP） 不相容，因?yàn)榭赡苄纬深w粒，導(dǎo)致溶液渾濁。
• 使用不含DEHP的PVC或聚烯烴，或者使用乙酸乙烯酯 (EVA) 輸液袋/泵設(shè)備。
• 使用不含DEHP的PVC或聚烯烴，或者使用EVA靜脈輸液管道設(shè)備。
本品24小時(shí)靜脈輸注的輸液袋配制、復(fù)溶和給藥
1) 本品24小時(shí)靜脈輸注的輸液袋配制
仔細(xì)核對每個(gè)輸液袋的處方劑量和輸注持續(xù)時(shí)間。為盡量減少用藥錯(cuò)誤，使用表3至表5中所述的特定體積來配制本品輸液袋。
• 表3適用于體重≥45 kg的患者
• 表4和表5適用于體重＜45 kg的患者
1. 在無菌條件下，將270 mL 0.9％氯化鈉注射液添加到靜脈輸液袋中
2. 在無菌條件下，將5.5 mL 靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑轉(zhuǎn)移到含0.9％氯化鈉注射液的靜脈輸注輸液袋中。輕輕混合輸液袋中的內(nèi)容物，以避免泡沫形成。丟棄含剩余靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑的西林瓶。
3. 在無菌條件下，將所需體積的本品復(fù)溶后的溶液轉(zhuǎn)移到含0.9％氯化鈉注射液和靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑的輸液袋中。輕輕混合輸液袋中的內(nèi)容物，以避免泡沫形成。按當(dāng)?shù)匾筇幚硎Ｓ嗟呢惲滞讱W單抗復(fù)溶溶液。
• 有關(guān)本品復(fù)溶后的具體體積，請參見表3至表5。
4. 在無菌條件下，將配有無菌的0.2微米串聯(lián)過濾器的靜脈輸液管道連接至輸液袋。
• 確保靜脈輸液管道與輸液泵兼容。
5. 去除輸液袋中的空氣。這對于使用移動(dòng)輸液泵尤其重要。只能使用配制好的輸注用溶液進(jìn)行輸液管道排氣。請勿使用0.9％氯化鈉注射液進(jìn)行輸液管道排氣。
6. 如果不立即使用，應(yīng)儲(chǔ)存在2°C至8°C環(huán)境下 [參見表6]。
2)復(fù)溶
1. 加入3 mL不含防腐劑的無菌注射用水，通過沿西林瓶壁注入注射用水，而不是直接注入凍干粉末上（獲得的最終本品濃度為12.5 μg/mL）。
• 請勿使用靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑復(fù)溶本品凍干粉。
2. 輕輕旋轉(zhuǎn)內(nèi)容物，避免產(chǎn)生過多泡沫。請勿搖晃。
3. 在復(fù)溶過程中以及輸注前，目視檢查復(fù)溶液，觀察是否出現(xiàn)顆粒物質(zhì)和變色。得到的溶液應(yīng)為澄清至稍微乳白色，無色至淺黃色。如果溶液渾濁或出現(xiàn)沉淀，請勿使用。
3)給藥
• 使用輸液泵，以恒定流速，通過連續(xù)靜脈輸注給藥。應(yīng)使用可編程、可鎖定、非彈性并帶有警報(bào)功能的輸液泵。
• 配制好的輸液袋 [參見用法用量] 室溫條件下應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)輸注完畢。
• 起始體積（270 mL）大于將給予患者的體積（240 mL），是考慮到靜脈輸液管道排氣的需要，并確?；颊邔⒔邮芡暾慕o藥劑量。
• 根據(jù)配制好的輸液袋上藥房標(biāo)簽上的說明，以10 mL/小時(shí)的恒定輸注速率在24小時(shí)內(nèi)完成輸注。
• 本品溶液必須使用配有無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的0.2微米串聯(lián)過濾器的靜脈輸液管給藥。
• 重要提示：請勿沖洗輸液管或靜脈導(dǎo)管，尤其是更換輸液袋時(shí)。在更換輸液袋或輸注完成時(shí)沖洗會(huì)導(dǎo)致用藥過量及其并發(fā)癥。當(dāng)通過多腔靜脈導(dǎo)管給藥時(shí)，本品溶液應(yīng)通過專用管腔輸注。
• 在輸注結(jié)束時(shí)，靜脈輸液袋和輸液管道中任何未使用的本品溶液均應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處理。
儲(chǔ)存要求
表6提供了復(fù)溶后的本品西林瓶和配制好的輸液袋的儲(chǔ)存時(shí)間。
本品凍干粉和靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑西林瓶在室溫下在原包裝中最多避光儲(chǔ)存8小時(shí)。
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：
由于臨床試驗(yàn)在不同的條件下開展，某種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)無法直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)進(jìn)行比較，且可能無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
費(fèi)城染色體陰性的復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病
下文描述的安全性數(shù)據(jù)反映了一項(xiàng)隨機(jī)、開放性的陽性對照臨床研究（TOWER研究）中貝林妥歐單抗的暴露情況，其中376名費(fèi)城染色體陰性的復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞ALL患者接受了貝林妥歐單抗（n = 267）或標(biāo)準(zhǔn)（SOC）化療（n = 109）治療。接受貝林妥歐單抗治療的患者的中位年齡為37歲（范圍：18至80歲），60％為男性，84％為白人，7％為亞洲人，2％為黑人或非裔美國人，2％為美洲印第安人或阿拉斯加原住民，5％為多個(gè)/其他種族。
貝林妥歐單抗組中最常見的不良反應(yīng)（≥ 20％）包括感染（細(xì)菌性和未指明病原體）、發(fā)熱、頭痛、輸注相關(guān)反應(yīng)、貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。62％的患者報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥ 2％）包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱、膿毒癥、感染性肺炎、藥物過量、膿毒性休克、細(xì)胞因子釋放綜合征、細(xì)菌性膿毒癥、器械相關(guān)感染和菌血癥。87％的患者報(bào)告了3級或以上的不良反應(yīng)。12％的接受貝林妥歐單抗治療的患者因不良反應(yīng)而終止治療；神經(jīng)系統(tǒng)事件和感染是不良事件導(dǎo)致的治療終止的最常見的原因。16％的患者發(fā)生了致死性不良事件。大多數(shù)致死性不良事件為感染。
表7對第1個(gè)治療周期內(nèi)接受貝林妥歐單抗治療的患者中發(fā)生率 ≥ 10％的不良反應(yīng)（任何分級）或發(fā)生率 ≥ 5％的3級或以上不良反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)。
1 中性粒細(xì)胞減少癥包括粒細(xì)胞缺乏癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
2 貧血包括貧血和血紅蛋白降低。
3 血小板減少癥包括血小板計(jì)數(shù)降低和血小板減少癥。
4 白細(xì)胞減少癥包括白細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
5 心律失常包括心律失常、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心動(dòng)過緩、竇性心動(dòng)過緩、竇性心動(dòng)過速、室上性心動(dòng)過速和心動(dòng)過速。
6 水腫包括面部水腫、液體潴留、水腫、外周性水腫、外周性腫脹和面部腫脹。
7 細(xì)胞因子釋放綜合征包括細(xì)胞因子釋放綜合征和細(xì)胞因子風(fēng)暴。
8 輸注相關(guān)反應(yīng)是一個(gè)復(fù)合術(shù)語，包括術(shù)語輸注相關(guān)反應(yīng)和在首次48小時(shí)輸注期間發(fā)生的以下事件，事件持續(xù) ≤ 2天：發(fā)熱、細(xì)胞因子釋放綜合征、低血壓、肌痛、急性腎損傷、高血壓和紅斑疹。
9 高轉(zhuǎn)氨酶血癥包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝酶升高以及轉(zhuǎn)氨酶升高。
10 皮疹包括紅斑、皮疹、紅斑疹、全身性皮疹、黃斑疹、斑丘疹、瘙癢性皮疹、皮膚剝脫和中毒性皮疹。
在第1周期治療期間從基線0-2級加重至治療相關(guān)的最大3-4級的選定的實(shí)驗(yàn)室異常展示于表8中。
在中國費(fèi)城染色體陰性的復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者中開展的20130316研究，在2018年09月28日之前共67例入組研究并接受了≥1劑貝林妥歐單抗。該研究中觀察到的中國受試者的安全性與在復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病中評價(jià)貝林妥歐單抗的全球研究中觀察到的安全性一致?；趯χ袊茉囌卟涣际录闹衅诜治?，未發(fā)現(xiàn)新的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病
來自匯總復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病研究的其他重要的不良反應(yīng)包括：
血液與淋巴系統(tǒng)疾?。毫馨徒Y(jié)病、血細(xì)胞吞噬組織細(xì)胞增多癥和白細(xì)胞增多癥（包括白細(xì)胞增多和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加）
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：寒戰(zhàn)、胸部疼痛（包括胸部不適、胸部疼痛、肌肉骨骼胸部疼痛和非心源性胸痛）、疼痛、體溫升高、體溫過高和全身炎癥反應(yīng)綜合征
肝膽系統(tǒng)疾?。焊吣懠t素血癥（包括血膽紅素升高和高膽紅素血癥）
免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應(yīng)（包括超敏反應(yīng)、速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫、過敏性皮炎、藥疹、藥物過敏、多形性紅斑和蕁麻疹）
各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥：用藥錯(cuò)誤和藥物過量（包括藥物過量、用藥錯(cuò)誤和意外藥物過量）
各類檢查：體重增加、免疫球蛋白降低（包括免疫球蛋白降低、血液免疫球蛋白A降低、血液免疫球蛋白G降低、血液免疫球蛋白M降低和低丙種球蛋白血癥）、血堿性磷酸酶升高和高轉(zhuǎn)氨酶血癥
代謝及營養(yǎng)類疾?。耗[瘤溶解綜合征
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。罕巢刻弁?、骨骼疼痛和肢體疼痛
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：震顫（靜止震顫、意向性震顫、特發(fā)性震顫和震顫）、意識狀態(tài)改變（包括意識狀態(tài)改變、意識水平低下、注意力紊亂、昏睡、精神狀態(tài)改變、昏迷和嗜睡）、頭暈、記憶障礙、癲癇（包括癲癇和失張力發(fā)作）、失語癥、認(rèn)知障礙、言語障礙、感覺遲鈍、腦病和顱神經(jīng)疾?。ㄈ嫔窠?jīng)痛、三叉神經(jīng)障礙、第六神經(jīng)麻痹、顱神經(jīng)疾病、面神經(jīng)障礙和面部麻痹）
精神病類：失眠、定向障礙、意識模糊狀態(tài)和抑郁癥（包括抑郁情緒、抑郁癥、自殺意念和自殺死亡）
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：呼吸困難（包括急性呼吸衰竭、呼吸困難、勞力性呼吸困難、呼吸衰竭、呼吸窘迫、支氣管痙攣、支氣管高反應(yīng)性、呼吸急促和喘息）、咳嗽和咳痰
血管與淋巴管類疾?。旱脱獕海òㄑ獕合陆怠⒌脱獕?、低血容量性休克和循環(huán)衰竭）、高血壓（包括血壓升高、高血壓和高血壓危象）、潮紅（包括潮紅和潮熱）和毛細(xì)血管滲漏綜合征
上市后經(jīng)驗(yàn)
頻率按照CIOMS類別提供 [例如，十分常見 (≥10％)、常見（≥1％且 < 10％）、偶見（≥0.1％且 < 1％）、罕見（≥0.01％且 < 0.1％）、十分罕見 (< 0.01％)]。
不良反應(yīng) 頻率 性質(zhì)/嚴(yán)重程度/嚴(yán)重性
胃腸系統(tǒng)疾病
胰腺炎 偶見 已有嚴(yán)重、危及生命和致死性事件報(bào)告。*
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病
顱神經(jīng)疾病** 偶見 已有嚴(yán)重事件報(bào)告。
* 請參見注意事項(xiàng)。
** 高位組語（HLGT）。
免疫原性
與所有治療性蛋白藥相同，本品可能具有免疫原性。已通過電化學(xué)發(fā)光檢測法 (ECL) 或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）篩檢免疫方法對結(jié)合性抗貝林妥歐單抗抗體進(jìn)行檢測，從而對貝林妥歐單抗的免疫原性進(jìn)行了評估。對于篩檢免疫試驗(yàn)中血清檢測結(jié)果為陽性的患者，進(jìn)行體外生物檢測以檢測是否存在中和抗體。
在臨床研究中，少于2％接受貝林妥歐單抗治療的患者的結(jié)合性抗貝林妥歐單抗抗體呈陽性。在生成抗貝林妥歐單抗抗體的9例患者中，7例（78％）具有體外中和活性。 抗貝林妥歐單抗抗體形成可能會(huì)影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)。
如果懷疑抗貝林妥歐單抗抗體生成造成具有臨床意義的影響，請聯(lián)系安進(jìn)公司以討論抗體檢測事宜。
抗貝林妥歐單抗抗體生成的檢測高度取決于檢測的靈敏度和特異性。此外，檢測試驗(yàn)中觀察到的抗體（包括中和抗體）陽性的發(fā)生率可能受到多種因素的影響，包括檢測方法、樣本處理、樣本采集時(shí)間、合并用藥和基礎(chǔ)疾病等。因此，將抗貝林妥歐單抗抗體的發(fā)生率與其他藥物抗體的發(fā)生率進(jìn)行比較可能具有誤導(dǎo)性。

(1)細(xì)胞因子釋放綜合征
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已有危及生命或?qū)е滤劳龅募?xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 報(bào)告。CRS發(fā)生中位時(shí)間為輸注開始后2天，CRS消退中位時(shí)間為5天（在消退的病例中）。CRS的表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、惡心、乏力、低血壓、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 升高、總膽紅素升高以及彌散性血管內(nèi)凝血 (DIC)。接受貝林妥歐單抗治療后的CRS的表現(xiàn)與輸液反應(yīng)、毛細(xì)血管滲漏綜合征 (CLS) 和噬血細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞激活綜合征 (MAS) 的表現(xiàn)重疊。使用所有這些術(shù)語來定義貝林妥歐單抗臨床試驗(yàn)中的CRS，15％的復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者和7％的MRD陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病患者報(bào)告了CRS。
監(jiān)測患者是否出現(xiàn)這些事件的體征或癥狀。建議接受本品治療的門診患者如果發(fā)生與CRS有關(guān)的體征和癥狀，應(yīng)聯(lián)系其醫(yī)護(hù)人員。如果發(fā)生嚴(yán)重CRS，暫停本品治療直至CRS消退。如果發(fā)生危及生命的CRS，永久終止本品治療。針對發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的CRS，給予皮質(zhì)類固醇治療 [參見用法用量]。
(2) 神經(jīng)系統(tǒng)毒性
在臨床試驗(yàn)中接受貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細(xì)胞白血病患者中，神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生于大約65％的患者。在發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)事件的患者中，發(fā)生首項(xiàng)事件的中位時(shí)間為貝林妥歐單抗治療的前2周內(nèi)，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)事件消退。神經(jīng)系統(tǒng)毒性的最常見 (≥10％) 表現(xiàn)為頭痛和震顫；神經(jīng)系統(tǒng)毒性的特征因年齡組而異 [參見兒童用藥及老年患者用藥]。開始貝林妥歐單抗給藥后，大約13％的患者發(fā)生≥3級（嚴(yán)重、危及生命或?qū)е滤劳觯┑纳窠?jīng)系統(tǒng)毒性，包括腦病、抽搐、言語障礙、意識障礙、意識模糊、定向障礙、協(xié)調(diào)障礙和平衡障礙。神經(jīng)系統(tǒng)毒性的表現(xiàn)包括顱神經(jīng)疾病。暫停貝林妥歐單抗給藥后，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件消退，但部分不良事件最終導(dǎo)致終止治療。
在患有活動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 急性淋巴細(xì)胞白血病或存在神經(jīng)系統(tǒng)事件病史的患者中使用貝林妥歐單抗的經(jīng)驗(yàn)有限。曾患或現(xiàn)患臨床相關(guān)CNS疾病的患者被從臨床研究中排除。
應(yīng)監(jiān)測接受本品治療的患者是否出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的體征或癥狀。建議接受本品治療的門診患者如果發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性的體征或癥狀，應(yīng)聯(lián)系其醫(yī)護(hù)人員。根據(jù)建議暫?；蚪K止本品治療 [參見用法用量]。
(3) 感染
臨床研究中大約25％接受貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細(xì)胞白血病患者發(fā)生嚴(yán)重感染，例如膿毒癥、感染性肺炎、菌血癥、機(jī)會(huì)性感染和導(dǎo)管部位感染，其中部分危及生命或?qū)е滤劳?。在合適的情況下，可以使用預(yù)防性抗生素并在本品治療期間進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)感染的癥狀和體征，并適當(dāng)治療。
(4) 腫瘤溶解綜合征
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已觀察到危及生命或?qū)е滤劳龅哪[瘤溶解綜合征 （TLS）。本品治療期間應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，包括治療前非毒性的細(xì)胞減少治療和治療時(shí)補(bǔ)液，以防止TLS發(fā)生。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測患者的TLS癥狀與體征。如有需要可暫?；蛲Ｖ故褂帽酒芬詰?yīng)對此類不良事件 [參見用法用量]。
(5) 中性粒細(xì)胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已觀察到中性粒細(xì)胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，包括危及生命的病例。本品輸注期間應(yīng)監(jiān)測相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（包括但不限于白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)）。如果出現(xiàn)長期中性粒細(xì)胞減少癥，應(yīng)暫停使用本品。
(6) 對駕駛和使用機(jī)械能力的影響
由于本品可能會(huì)引起包括驚厥在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，接受本品治療的患者有可能會(huì)發(fā)生意識喪失 [參見注意事項(xiàng)]。建議患者在本品給藥期間避免駕駛和從事危險(xiǎn)職業(yè)或活動(dòng)，例如操作重型或具有潛在危險(xiǎn)的機(jī)械。
(7) 肝酶升高
貝林妥歐單抗治療期間已觀察到肝酶短暫升高的事件。在臨床研究中接受貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細(xì)胞白血病患者中，肝酶升高發(fā)生的中位時(shí)間為3天。
這些肝酶短暫升高事件大多數(shù)在發(fā)生CRS的情況下觀察到。對于在CRS以外情況下觀察到的事件，至肝酶升高事件的發(fā)生的中位時(shí)間為19日。在未發(fā)生CRS的患者中，大約7％發(fā)生≥3級肝酶升高事件，并導(dǎo)致＜1％患者終止治療。
在本品治療開始前和治療過程中應(yīng)監(jiān)測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 (GGT) 和總膽紅素。如果轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限的5倍以上或總膽紅素升高至正常上限的3倍以上，應(yīng)暫停本品治療。
(8) 胰腺炎
在臨床研究中和上市后環(huán)境中接受貝林妥歐單抗聯(lián)合地塞米松治療的患者中已有致死性胰腺炎的情況報(bào)告 [參見不良反應(yīng)]。
應(yīng)對發(fā)生胰腺炎體征和癥狀的患者進(jìn)行評價(jià)。針對胰腺炎的管理可能需要暫時(shí)中斷或終止本品和地塞米松治療 [參見用法用量]。
(9) 白質(zhì)腦病
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已觀察到提示白質(zhì)腦病的頭顱磁共振成像 (MRI) 改變，尤其是對于曾接受頭顱放療和抗白血病化療（包括全身性高劑量甲氨蝶呤或鞘內(nèi)注射阿糖胞苷）的患者。這些影像學(xué)改變的臨床意義尚不明確。
(10) 配制和給藥錯(cuò)誤
貝林妥歐單抗治療中已有配制和給藥錯(cuò)誤事件發(fā)生。應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵守藥物配制（包括混合）和給藥說明，以盡量避免用藥錯(cuò)誤（包括劑量不足和藥物過量）[參見用法用量]。
(11) 免疫接種
尚未對貝林妥歐單抗治療期間或之后活病毒疫苗接種的安全性進(jìn)行研究。不建議在本品治療開始前至少2周、治療期間以及最后1個(gè)本品周期治療后免疫功能恢復(fù)之前接種活病毒疫苗。

妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
根據(jù)其作用機(jī)制，貝林妥歐單抗在用于孕婦時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致包括B細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少癥在內(nèi)的胎兒損害。尚無貝林妥歐單抗用于孕婦的數(shù)據(jù)。在動(dòng)物生殖研究中，給予妊娠小鼠的鼠替代分子可透過胎盤屏障（參見藥理毒理）。應(yīng)告知孕婦本品對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
本品適用人群中重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景發(fā)生率未知。所有妊娠都有出生缺陷、丟失或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險(xiǎn)。
臨床考量
胎兒/新生兒不良反應(yīng)
由于新生兒子宮內(nèi)暴露于本品后可能出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞減少癥，應(yīng)在接種活病毒疫苗之前對嬰兒的B淋巴細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)測 [參見注意事項(xiàng)]。
哺乳
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
目前尚無關(guān)于貝林妥歐單抗是否在人乳中存在、對哺乳嬰兒的影響或是否對乳汁產(chǎn)生影響的信息。因?yàn)樵S多藥物在人乳中排泄，并且由于暴露于本品的哺乳嬰兒可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括B細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少癥，建議患者在接受本品治療期間和治療后至少48小時(shí)內(nèi)不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
育齡女性和男性
根據(jù)作用機(jī)制，本品在用于懷孕女性時(shí)可能會(huì)造成胎兒傷害。
妊娠試驗(yàn)
在開始本品治療之前，應(yīng)核實(shí)育齡女性的妊娠狀態(tài)。
避孕
女性
建議育齡女性在本品治療期間和最后1次本品給藥后至少48小時(shí)內(nèi)采取有效的避孕措施。

尚未在中國兒童患者中確定貝林妥歐單抗的有效性和安全性。
境外臨床研究數(shù)據(jù)表明，接受貝林妥歐單抗治療的兒童患者中的不良反應(yīng)的類型與復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病成人患者中觀察到的相似 [參見不良反應(yīng)]。兒童人群中比成人人群中更頻繁（差異≥10％）的不良反應(yīng)包括發(fā)熱 (80％ vs. 61％)、高血壓 (26％ vs. 8％)、貧血 (41％ vs. 24％)、輸液相關(guān)反應(yīng) (49％ vs. 34％)、血小板減少癥 (34％ vs. 21％)、白細(xì)胞減少癥 (24％ vs. 11％) 以及體重增加 (17％ vs. 6％)。
在年齡小于2歲的兒童患者中（嬰兒），神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率與其他年齡組無顯著不同，但其表現(xiàn)不同；報(bào)告的僅有的事件術(shù)語是激越、頭痛、失眠、嗜睡和易激惹。嬰兒中低鉀血癥的發(fā)生率 (50％) 也高于其他兒童年齡隊(duì)列 (15-20％) 或成人人群 (17％)。

TOWER研究
一項(xiàng)隨機(jī)、開放性的多中心研究（TOWER研究）對貝林妥歐單抗和標(biāo)準(zhǔn) (SOC) 化療的有效性進(jìn)行了比較。符合條件的患者年齡≥18歲，患有復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 [骨髓中原始細(xì)胞占比 > 5％；對誘導(dǎo)治療原發(fā)性難治或最后1次治療難治，或處于未經(jīng)治療的首次復(fù)發(fā)中且首次緩解持續(xù)時(shí)間< 12個(gè)月，或處于未經(jīng)治療的第2次或以上復(fù)發(fā)中，或在異體造血干細(xì)胞移植 (alloHSCT) 后任何時(shí)間發(fā)生復(fù)發(fā)]。貝林妥歐單抗在第1周期第1-7日給予9 μg/日的劑量，第8-28日給予28 μg/日的劑量，第2-5周期（每個(gè)周期為期42天）以及第6-9周期（每個(gè)周期為期84天）第1-28日給予28 μg/日的劑量。在發(fā)生不良事件時(shí)可進(jìn)行劑量調(diào)整。SOC化療包括氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷和粒細(xì)胞集落刺激因子 (FLAG)；大劑量阿糖胞苷 (HiDAC)；基于大劑量甲氨蝶呤 (HDMTX) 的組合；或氯法拉濱/基于氯法拉濱的方案。
405例患者被按2:1的比例隨機(jī)分至接受貝林妥歐單抗或研究者選擇的SOC化療。隨機(jī)分組按照知情同意時(shí)評估的年齡（< 35歲vs. ≥35歲）、既往挽救治療（是vs. 否）和既往alloHSCT（是vs. 否）分層。兩個(gè)治療組之間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征平衡（請參見表9）。
在271例被隨機(jī)分至試驗(yàn)組的患者中，267例患者接受了貝林妥歐單抗治療。中位治療周期數(shù)為2個(gè)周期（范圍：1至9）；267例患者 (99％) 接受了第1-2周期（誘導(dǎo)治療），86例患者 (32％) 接受了第3-5周期（鞏固治療），27例患者 (10％) 接受了第6-9周期（持續(xù)治療）。在134例被隨機(jī)分至SOC組的患者中，25例在開始研究治療之前退出研究，109例患者接受了中位治療周期為1個(gè)周期的治療（范圍：1至4個(gè)周期）。
有效性的確定基于總生存期 (OS)。該研究證實(shí)，接受貝林妥歐單抗治療的患者與接受SOC化療的患者相比，OS發(fā)生顯著改善。
有關(guān)TOWER研究的有效性結(jié)果，請參見下文圖1和表10。
MT103 211研究
MT103-211研究是一項(xiàng)開放性、多中心、單臂研究。符合條件的患者年齡≥18歲，患有費(fèi)城染色體陰性的復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（處于復(fù)發(fā)的首次挽救治療中且首次緩解持續(xù)時(shí)間≤ 12個(gè)月，或者在首次挽救治療后復(fù)發(fā)或難治，或者在alloHSCT后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；骨髓原始細(xì)胞占比 ≥10％）。
本品通過連續(xù)靜脈輸注給藥。本研究的推薦劑量確定為第1周期第1-7日9 μg/日和第8-28日28 μg/日，后續(xù)周期第1-28日28 μg/日。在發(fā)生不良事件時(shí)可以進(jìn)行劑量調(diào)整。治療人群包括185例接受至少1次貝林妥歐單抗輸注的患者；中位治療周期數(shù)為2個(gè)周期（范圍：1至5）。接受貝林妥歐單抗治療后達(dá)到緩解但之后復(fù)發(fā)的患者，可以選擇接受貝林妥歐單抗再次治療。在接受治療的患者中，中位年齡為39歲（范圍：18至79歲），63/185例患者(34.1％) 在接受貝林妥歐單抗治療前接受了HSCT，32/185例患者 (17.3％) 既往曾接受超過2種挽救治療。
有效性基于貝林妥歐單抗治療2個(gè)周期內(nèi)的完全緩解 (CR) 率、CR持續(xù)時(shí)間以及達(dá)到MRD陰性的CR/CR伴部分血液學(xué)恢復(fù) (CR/CRh*) 的患者比例。表11展示了該研究的有效性結(jié)果。達(dá)到CR/CRh*的患者中接受HSCT率為39％（30/77例）。
ALCANTARA研究
一項(xiàng)開放性、多中心、單臂研究（ALCANTARA研究）對貝林妥歐單抗用于費(fèi)城染色體陽性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病治療的有效性進(jìn)行了評價(jià)。符合條件的患者年齡≥18歲，患有費(fèi)城染色體陽性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，在至少1種第二代或第二代以上酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療后復(fù)發(fā)或難治，或者不耐受第二代TKI，且甲磺酸伊馬替尼不耐受或難治。
貝林妥歐單抗在第1周期第1-7日以9 μg/日的劑量給藥，第8-28日以28 μg/日的劑量給藥，后續(xù)周期第1-28日以28 μg/日的劑量給藥。在發(fā)生不良事件時(shí)可以進(jìn)行劑量調(diào)整。
治療人群包括45例接受至少1次貝林妥歐單抗輸注的患者；中位治療周期數(shù)為2個(gè)周期（范圍：1至5）。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征可參見表12。
有效性基于貝林妥歐單抗治療2個(gè)周期內(nèi)的完全緩解 (CR) 率、CR持續(xù)時(shí)間以及達(dá)到MRD陰性的CR/CR伴部分血液學(xué)恢復(fù) (CR/CRh*) 的患者比例。表13列出了ALCANTARA研究的有效性結(jié)果。5/16例（31％）達(dá)到緩解的患者在貝林妥歐單抗誘導(dǎo)的CR/CRh*緩解期內(nèi)接受了異體HSCT。10例患者記錄有T315I突變；4例患者在2個(gè)貝林妥歐單抗治療周期內(nèi)達(dá)到了CR。

藥理作用
貝林妥歐單抗是一種雙特異性CD19導(dǎo)向的CD3 T細(xì)胞銜接分子，與B系細(xì)胞表面表達(dá)的CD19和T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3結(jié)合。通過將T細(xì)胞受體（TCR）復(fù)合體中的CD3與良性和惡性B細(xì)胞中的CD19連接激活內(nèi)源性T細(xì)胞。貝林妥歐單抗介導(dǎo)T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間突觸的形成、上調(diào)細(xì)胞粘附分子、產(chǎn)生細(xì)胞水解蛋白、釋放炎性細(xì)胞因子和T細(xì)胞增殖，定向裂解CD19 細(xì)胞。
毒理作用
遺傳毒性和致癌性
貝林妥歐單抗未進(jìn)行遺傳毒性和致癌性研究。
生殖毒性
貝林妥歐單抗尚未開展研究評估對生育力的影響。小鼠替代分子13周重復(fù)給藥毒性研究中，未見對雄性和雌性生殖器官的不良影響。小鼠替代分子胚胎-胎仔發(fā)育毒性研究中，孕鼠在器官形成期靜脈給予小鼠替代分子，替代分子可以穿過胎盤屏障，沒有引起胚胎-胎仔毒性或致畸性。妊娠小鼠中觀察到預(yù)期的B細(xì)胞和T細(xì)胞耗竭，未評估對胎仔血液學(xué)的影響。

在5至90 μg/m2/日的劑量范圍內(nèi)（大約等效于9至162 μg/日），成人患者的貝林妥歐單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征呈線性。連續(xù)靜脈輸注后，1天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度 (Css)，并隨時(shí)間推移保持穩(wěn)定。在測試的劑量范圍內(nèi)，平均Css值的升高大致與劑量呈正比。在臨床上按照9 μg/日和28 μg/日的劑量治療復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病時(shí)，平均 (SD) Css值分別為228 (356) pg/mL和616 (537) pg/mL。
分布
貝林妥歐單抗連續(xù)靜脈輸注時(shí)，估計(jì)的末端相平均 (SD) 分布容積 (Vz) 為4.35 (2.45) L。
代謝
尚未研究貝林妥歐單抗的代謝途徑。預(yù)計(jì)與其他治療性蛋白質(zhì)相似，通過分解代謝途徑降解成小肽和氨基酸。
排泄
臨床研究中，患者接受貝林妥歐單抗連續(xù)靜脈輸注后，估算的平均 (SD) 全身清除率為3.11 (2.98) L/小時(shí)。平均 (SD) 半衰期為2.10 (1.41) 小時(shí)。在臨床劑量條件下，測定的通過尿液排泄的貝林妥歐單抗量可忽略不計(jì)。
年齡、性別和體表面積
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明，年齡（18至85歲）、性別、體重（39至149 kg）和體表面積（1.31至2.70 m2）不會(huì)影響貝林妥歐單抗的藥代動(dòng)力學(xué)。
肝功能損害
尚未在肝功能損害患者中開展正式的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎功能損害
尚未在腎功能損害患者中開展正式的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，中度腎功能損害患者（CrCL在30至59 mL/min之間，N = 21）與腎功能正?；颊撸–rCL＞90 mL/min，N = 215）間的平均貝林妥歐單抗清除率存在大約2倍的差異。然而，患者間個(gè)體差異性高（CV％高達(dá)96.8％），腎功能損害患者的清除率在腎功能正常患者觀察到的范圍內(nèi)。尚無貝林妥歐單抗用于重度腎功能損害（CrCL＜30 mL/min）或正接受血液透析的患者的藥代信息。
藥效學(xué)
在4周連續(xù)靜脈輸注期間，藥效學(xué)反應(yīng)表現(xiàn)為T細(xì)胞活化和初步再分布、外周血B細(xì)胞減少以及短暫的細(xì)胞因子升高。
外周血T細(xì)胞的再分布（即T細(xì)胞粘附至血管內(nèi)皮和/或轉(zhuǎn)移至組織內(nèi)）發(fā)生于開始貝林妥歐單抗輸注或劑量遞增后。對于大多數(shù)患者，1至2天內(nèi)T細(xì)胞計(jì)數(shù)首先下降，隨后在7至14天內(nèi)返回至基線水平。在少數(shù)患者中觀察到T細(xì)胞計(jì)數(shù)升高至超過基線水平（T細(xì)胞擴(kuò)增）。
在≥5 μg/m2/日或≥9 μg/日的劑量水平下，在大多數(shù)患在第1治療周期中的外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至低于或等于10個(gè)細(xì)胞/μL。在治療周期間的2周無藥階段內(nèi)，未觀察到外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)。在0.5 μg/m2/日和1.5 μg/m2/日的劑量水平下以及在少數(shù)接受更高劑量治療的患者中，觀察到B細(xì)胞未完全耗盡。
對細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α和TNF-γ進(jìn)行了測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-10和TNF-γ水平升高。在開始貝林妥歐單抗輸注后2天內(nèi)觀察到細(xì)胞因子升高幅度最大。輸注期間，細(xì)胞因子水平升高在24至48小時(shí)內(nèi)返回至基線。與第1治療周期的前48小時(shí)相比，后續(xù)治療周期中發(fā)生細(xì)胞因子水平升高的患者數(shù)目更少，且強(qiáng)度更低。
特殊人群
兒童： 兒童患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在5至30 μg/m2/日的劑量范圍內(nèi)，貝林妥歐單抗的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。5和15 μg/m2/日劑量下的平均 (SD) 穩(wěn)態(tài)濃度 (Css) 值分別為162 (179) 和533 (392) pg/mL。估計(jì)的平均 (SD) 分布容積 (Vz)、清除率 (CL) 和末端相半衰期 (t1/2,z) 分別為3.14 (2.97) L/m2、1.88 (1.90) L/hr/m2和2.04 (1.35) 小時(shí)。
中國人群（20130316特設(shè)期中分析臨床研究報(bào)告）： 對截止到2019年01月18日的88例受試者藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果顯示，在9 μg/天和28 μg/天劑量水平下，第1周期血清中貝林妥歐單抗的穩(wěn)態(tài)平均（SD）濃度（Css）分別為114 (50.6) pg/mL 和492 (261) pg/mL。估計(jì)的平均（SD）清除率（CL）為3.34（2.19）L/hr。在這個(gè)研究中，貝林妥歐單抗的中國成人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)位于全球研究中測試的非中國成人受試者數(shù)值范圍內(nèi)，顯示無種族敏感性。