EISI益寺他達(dá)拉非片（他達(dá)拉非片） 5mg*8片*1板

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。
勃起功能障礙
按需服用他達(dá)拉非片
?對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為 10 mg，在進(jìn)行性生活之前服用。
?依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到 20 mg 或降低至 5 mg。對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。
?與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長(zhǎng)達(dá) 36 小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。所以，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。
每日一次服用他達(dá)拉非片
?每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為 2.5 mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無(wú)需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。
?依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至 5 mg。
應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案。
特殊人群用藥
腎損害
按需服用他達(dá)拉非片
?輕度（肌酐清除率 51 ~ 80 mL/min）: 無(wú)需調(diào)整劑量。
?中度（肌酐清除率 31 ~ 50 mL/min）: 建議起始劑量為 5 mg，每日不超過(guò)一次，最大劑量限制為每 48 小時(shí)不超過(guò) 10 mg。
?重度（肌酐清除率<30 mL/min 和血液透析）: 最大推薦劑量為 5 mg，每 72 小時(shí)不超過(guò) 1 次（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
每日一次服用他達(dá)拉非片
?輕度（肌酐清除率 51 ~ 80 mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。
?中度（肌酐清除率 31 ~ 50 mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。
?重度（肌酐清除率<30 mL/min 和血液透析）：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
按需服用他達(dá)拉非片
?輕度或中度（Child Pugh 分級(jí) A 或 B）：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過(guò) 10 mg，每日一次。尚未在肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估，因此，應(yīng)慎用。
?重度（Child Pugh 分級(jí) C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 每日一次服用他達(dá)拉非片
?輕度或中度（Child Pugh 分級(jí) A 或 B）：尚未在肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估。因此，如需對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。
?重度（Child Pugh 分級(jí) C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
老年人
對(duì)于年齡 > 65 歲的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。
合并用藥
硝酸鹽類(lèi)藥物
嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類(lèi)藥物進(jìn)行合并用藥（見(jiàn)[禁忌]）。
α-受體阻滯劑
當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開(kāi)始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開(kāi)始（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
CYP3A4 抑制劑
按需服用他達(dá)拉非片
對(duì)于正在合并使用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為 10 mg，不超過(guò)每 72 小時(shí) 1 次（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]及[藥物相互作用]）。
每日一次服用他達(dá)拉非片
對(duì)于正在合并使用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過(guò) 2.5 mg（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]及[藥物相互作用]）。

對(duì)本品中任何成份過(guò)敏者禁用。
硝酸鹽類(lèi)藥物
正在服用任何形式的硝酸鹽類(lèi)藥物，無(wú)論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類(lèi)藥物的降壓作用（見(jiàn)[藥理毒理]）。
超敏反應(yīng)
已知對(duì)他達(dá)拉非嚴(yán)重過(guò)敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報(bào)告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。
鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC, Guanylate Cyclase）刺激劑
正在使用 GC 刺激劑（如利奧西呱）的患者不得服用他達(dá)拉非片。PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，可能會(huì)加強(qiáng) GC 刺激劑的降壓效果。

勃起功能障礙的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估確定可能的未知病因, 以及治療選擇。
在處方他達(dá)拉非片之前, 需要注意：
心血管
因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān), 所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并馬上求治。
醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們?cè)诜盟_(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的 48 小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類(lèi)藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見(jiàn)[禁忌]）。
左心室流出道梗阻的患者（例如，主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄），可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括 PDE5 抑制劑的作用特別敏感。
在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者：
至少 90 天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死
不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過(guò)程中發(fā)生心絞痛
過(guò)去 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì)制定的 2 級(jí)或更高級(jí)別的心力衰竭
未控制的心律失常，低血壓（<90/50 mm Hg）或未控制的高血壓
過(guò)去 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中
與其他 PDE5 抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會(huì)導(dǎo)致一過(guò)性的血壓降低。在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，相對(duì)于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非 20 mg 引起仰臥位血壓降低的平均最大值為 1.6/0.8 mm Hg（見(jiàn)[藥理毒理]）。雖然這一作用對(duì)大多數(shù)患者不會(huì)造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì)受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括 PDE5 抑制劑的作用特別敏感。
每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用
醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評(píng)價(jià)與藥物（如硝酸鹽類(lèi)藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。
長(zhǎng)時(shí)間勃起
這類(lèi)藥物，罕見(jiàn)超過(guò) 4 小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過(guò) 6 小時(shí)）。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥，可能會(huì)對(duì)勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過(guò) 4 小時(shí)的患者，無(wú)論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。
對(duì)具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血?。?，或陰莖存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。
眼部反應(yīng)
醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION 是一種罕見(jiàn)情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有 PDE5 抑制劑上市后均有罕見(jiàn)的報(bào)告。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在年齡 ≥ 50 的男性中，NAION 的年發(fā)生率為 2.5-11.8/100000。一項(xiàng)觀察性的交叉設(shè)計(jì)病例研究評(píng)估了在 NAION 發(fā)作前（5 個(gè)半衰期內(nèi)）立刻使用 PDE5 抑制劑類(lèi)藥物與更早使用 PDE5 抑制劑的 NAION 發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，NAION 的風(fēng)險(xiǎn)增加約 2 倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為 2.15（95％CI 1.06，4.34）。一項(xiàng)類(lèi)似研究所報(bào)告的結(jié)果與此一致，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為 2.27（95％ CI 0.99，5.20）。在這些研究中，其他 NAION 的風(fēng)險(xiǎn)因素（如視盤(pán)“擁擠”）也可能會(huì)導(dǎo)致 NAION 的發(fā)作。
但無(wú)論是上市后罕見(jiàn)的報(bào)告還是在這些觀察性研究中 PDE5 抑制劑與 NAION 的相關(guān)性均未證明使用 PD5 抑制劑與 NAION 存在因果關(guān)系（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。
醫(yī)生應(yīng)該考慮 PDE5 抑制劑的使用是否會(huì)對(duì)具有潛在 NAION 風(fēng)險(xiǎn)因素的患者造成不良影響。有過(guò) NAION 病史的人，其 NAION 再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。所以，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片；且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用這類(lèi)藥物。與一般人群相比，低視神經(jīng)杯/盤(pán)比值的人也被認(rèn)為具有較高的 NAION 風(fēng)險(xiǎn)；但是尚沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)支持這種異常情況用于未來(lái) PDE5 抑制劑包括他達(dá)拉非片使用者的篩查。
臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。
突發(fā)性聽(tīng)力喪失
如果突然發(fā)生聽(tīng)力減退或聽(tīng)力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會(huì)伴隨耳鳴和頭暈，與服用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用 PDE5 抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。
α-受體阻滯劑和抗高血壓藥
醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會(huì)增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥理毒理]）。
PDE5 抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見(jiàn)[藥理毒理]和[藥物相互作用]），這可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況：
患者使用 PDE5 抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用 PDE5 抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。
接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開(kāi)始 PDE5 抑制劑治療。
已經(jīng)服用最佳劑量的 PDE5 抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開(kāi)始治療。在服用 PDE5 抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會(huì)使血壓進(jìn)一步降低。
PDE5 抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會(huì)受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。 （見(jiàn)[用法用量]和[藥物相互作用]）。
腎損害
按需服用他達(dá)拉非片
肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片的劑量限制在 5 mg，每 72 小時(shí)不超過(guò) 1 次。肌酐清除率 30~ 50 mL/min 的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為 5 mg，每日不超過(guò) 1 次，最大劑量限制在 10 mg，每 48 小時(shí)不超過(guò)一次（見(jiàn)[用法用量]）。
每日一次服用他達(dá)拉非片
因?yàn)樗_(dá)拉非的暴露（AUC, Area Under Curve）會(huì)增加，而臨床經(jīng)驗(yàn)有限，以及透析并不能影響清除率，對(duì)肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。
肝損害
按需服用他達(dá)拉非片
輕度或中度肝損害的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過(guò) 10 mg。重度肝損害的患者沒(méi)有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)[用法用量]）。
每日一次服用他達(dá)拉非片
未在輕度或中度肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià)。因此，若對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝損害的患者沒(méi)有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)[用法用量]）。
酒精
患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和 PDE5 抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。與輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如 5 個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見(jiàn)[用法用量]和[藥理毒理]）。
與細(xì)胞色素 P450 3A4 (CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用
他達(dá)拉非片主要通過(guò)肝臟的 CYP3A4 進(jìn)行代謝。服用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片按需服用的劑量限制為 10 mg，每 72 小時(shí)不超過(guò) 1 次（見(jiàn)[藥物相互作用]）。合用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過(guò) 2.5 mg（見(jiàn)[用法用量]）。
與其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用
尚未對(duì)他達(dá)拉非片和其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用他達(dá)拉非片和其他 PDE5 抑制劑。
對(duì)出血的影響
體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是 PDE5 的選擇性抑制劑。PDE5 是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非 20 mg 與阿司匹林合并給藥時(shí)，相對(duì)于阿司匹林單用并不會(huì)延遲出血時(shí)間。對(duì)出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無(wú)服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗(yàn)。盡管他達(dá)拉非片沒(méi)有延長(zhǎng)健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估。
對(duì)患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告
他達(dá)拉非片并不能對(duì)性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對(duì)性傳播疾病，包括人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV, Human Immunodeficiency Virus）采取保護(hù)性措施。

孕婦
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
他達(dá)拉非不用于女性。目前尚無(wú)孕婦使用他達(dá)拉非的數(shù)據(jù)，無(wú)法了解任何與藥物有關(guān)的不良發(fā)育結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物生殖研究中，在器官發(fā)生期經(jīng)口給予劑量最高為人體最大推薦劑量（MRHD，Maximum Recommended Human Dose，20 mg/天）11 倍的他達(dá)拉非對(duì)妊娠大鼠或小鼠沒(méi)有產(chǎn)生不良的發(fā)育影響（見(jiàn)以下數(shù)據(jù)）。
動(dòng)物數(shù)據(jù)
動(dòng)物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)經(jīng)口給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類(lèi)劑量（MRHD，20 mg/天）的 11 倍，沒(méi)有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的證據(jù)。在一項(xiàng)產(chǎn)前/產(chǎn)后發(fā)育研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按 AUC 達(dá)到 MRHD 的 10 倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù) AUC，在劑量超過(guò) MRHD 的 16 倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見(jiàn)[藥理毒理]）。
另一項(xiàng)劑量水平為 60、200 和 1000 mg/kg 的大鼠出生前和出生后發(fā)育研究觀察到，出生后幼仔的生存期降低。母體毒性的未見(jiàn)反應(yīng)劑量（NOEL，No Observed Effect Level）為每日 200 mg/kg，而發(fā)育毒性的未見(jiàn)反應(yīng)劑量為每日 30 mg/kg。該劑量的暴露水平分別約是 MRHD 20 mg 時(shí)人體 AUC 的 16 倍和 10 倍。
他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物可以透過(guò)大鼠胎盤(pán)，導(dǎo)致胎仔暴露。
哺乳期婦女
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
他達(dá)拉非片不能用于女性。沒(méi)有關(guān)于他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在人乳中分泌、對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童的影響或?qū)δ溉楫a(chǎn)生量的影響信息。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳期大鼠的乳汁中可檢出，濃度大約是血漿濃度的 2.4 倍。 生育期男性和女性
不孕
根據(jù) 3 項(xiàng)成年男性研究的數(shù)據(jù)，在 10 mg 他達(dá)拉非給藥 6 個(gè)月的研究和 20 mg 他達(dá)拉非給藥 9 個(gè)月的研究中，他達(dá)拉非均降低了精子濃度。而在另一項(xiàng)他達(dá)拉非 20 mg 給藥 6 個(gè)月的研究中沒(méi)有觀察到這種作用。不論他達(dá)拉非 10 mg 或 20 mg 對(duì)睪酮、促黃體生成激素或促卵泡激素的平均濃度均無(wú)不良影響。前兩項(xiàng)研究中精子濃度降低的臨床意義尚不明確，也沒(méi)有研究評(píng)價(jià)他達(dá)拉非對(duì)男性生育力的影響。
在動(dòng)物研究中，在犬中觀察到精子發(fā)生減少，但在大鼠中未觀察到這種現(xiàn)象。

一般毒性：
小鼠、大鼠和/犬給予他達(dá)拉非可見(jiàn)`血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露量達(dá)人體最大^推薦劑量（MRHD ）20 mg 時(shí)暴露量（AUC）的 2~33 倍時(shí)，小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)可見(jiàn)淋巴壞死和出血。當(dāng)達(dá)到 1~54 倍時(shí)，犬中彌散性動(dòng)脈炎發(fā)生率升高；12 個(gè)月犬毒性試驗(yàn)中，當(dāng)達(dá)到 14~18 倍時(shí)未見(jiàn)彌散性動(dòng)脈炎，2 只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞）顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后 2 周-后恢復(fù)。
遺傳毒性：
他達(dá)拉非 Ames 試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達(dá)拉非 400 mg/kg/天（以游離他達(dá)拉非暴露量計(jì)算相當(dāng)于 MRHD 的 14 或 26 倍），未見(jiàn)對(duì)生育力、生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬·給予他達(dá)拉非連續(xù) 3~12 個(gè)月，20％~100％ 的動(dòng)物出現(xiàn)了與給藥相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮， ≥ 10 mg/kg/天劑量組 40％~75％ 的動(dòng)物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。游離他達(dá)拉非在未觀察到毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）時(shí)的系統(tǒng)暴露量與 MRHD 劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù) 2 年給予他達(dá)拉非 400 mg/kg/天，未見(jiàn)與給藥相關(guān)的睪丸變化。
妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達(dá)拉非，暴露量（AUC）達(dá) MRHD 的 11 倍時(shí)，未見(jiàn)致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。
一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，當(dāng)母體給予高于 10 倍 MRHD 暴露量（AUC）的他達(dá)拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于 16 倍 MRHD 暴露水平時(shí)，出現(xiàn)母體毒性，但存活幼仔生長(zhǎng)和發(fā)育未受影響。
在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非 60、200 和 1000 mg/kg 劑量下可見(jiàn)幼仔出生后存活率降低。母體未見(jiàn)毒性劑量（NOEL）為 200 mg/kg/天（約為 MRHD 暴露量 AUC 的 16 倍），發(fā)育毒性的 NOEL 為 30 mg/kg/天（約為 MRHD 暴露量 AUC 的 10 倍）。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物能夠透過(guò)胎盤(pán)。
致癌性：
大鼠或小鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非給藥劑量高達(dá) 400 mg/kg/天，未見(jiàn)致癌性。以游離他達(dá)拉非的 AUC 計(jì)算，小鼠暴露量約為人男性服用 MRHD 20 mg 時(shí)暴露量的 10 倍，雄性和雌性大鼠約分別為 14 和 26 倍。

性刺激過(guò)程中，陰莖因/陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿`體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這^一反應(yīng)是通過(guò)神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮（NO）介導(dǎo)的，NO 刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP 導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶 5（PDE5），通過(guò)增加 cGMP 增強(qiáng)勃起功能。
PDE5 存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研-究顯示他達(dá)拉非是 PDE5 的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放 NO，因此如無(wú)性刺激，他達(dá)拉非對(duì) PDE5 的抑制無(wú)意義。
PDE5 抑制可影響陰莖海綿體和肺動(dòng)脈內(nèi)的 cGMP 濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕 BPH 癥狀的作用機(jī)制目前尚未明確。
體外研究顯·示，他達(dá)拉非對(duì) PDE5 的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對(duì) PDE5 的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中 PDE1、PDE2、PDE4 和 PDE7 的作用強(qiáng) 10000 倍以上；比對(duì)心臟、血管中 PDE3 的作用強(qiáng) 10000 倍以上；比對(duì)視網(wǎng)膜中參與光傳導(dǎo)的 PDE6 的作用強(qiáng)約 700 倍；比對(duì) PDE8、PDE9 和 PDE10 作用強(qiáng) 9000 倍以上；比對(duì) PDE11A1 的作用強(qiáng) 14 倍，比 PDE11A4 的作用強(qiáng) 40 倍。PDE11 存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組 PDE11A1，在治療濃度下，對(duì) PDE11A4 的活性抑制程度較低。抑制 PDE11 對(duì)于人類(lèi)的生理作用和臨床影響尚不明確。

同品種國(guó)外試驗(yàn)數(shù)據(jù)
健/康受試者中，在 2.5 ~ 20 mg 劑量范`圍內(nèi)，他達(dá)拉非 AUC 隨劑量成比例地增高。每日用^藥一次，在 5 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥后的 1.6 倍。在一項(xiàng)單獨(dú)的健康男性受試者研究中，測(cè)定了他達(dá)拉非 20 mg 單次給藥，以及 5 mg 單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度（見(jiàn)圖 1）。
吸收——單次口服給藥后，他達(dá)拉非在 30 分鐘~6 小時(shí)（中位時(shí)間 2 小時(shí)）達(dá)到平均最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)。口服他達(dá)拉非片后的絕對(duì)生物利用度尚未明確。
他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。
分布——口服給藥后的平均表·觀分布容積約為 63 升，說(shuō)明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi) 94％ 的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。
在健康受試者中，僅有不到 0.0005％ 服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。
代謝——他達(dá)拉非主要由 CYP3A4 代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過(guò)廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的 10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會(huì)產(chǎn)生藥理學(xué)活性。
消除——在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為 2.5L/小時(shí)，平均半衰期為 17.5 小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無(wú)活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約 61％ 的劑量)，少部分從尿中排出(約 36％ 的劑量)。
老年人——健康老年受試者(65 歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得 AUC 比 19~45 歲的健康受試者高 25％，對(duì) Cmax 沒(méi)有影響。無(wú)需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物的靈敏度較高（見(jiàn)[用法用量]）。 兒童——未對(duì) 18 歲以下個(gè)體進(jìn)行他達(dá)拉非的評(píng)價(jià)（見(jiàn)[用法用量]）。 糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非 10 mg 后，AUC 比健康受試者降低約 19％，Cmax 降低約 5％。無(wú)需調(diào)整劑量。
肝損害
在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為 10 mg，在輕度和中度肝損害受試者(Child-Pugh A 級(jí)或 B 級(jí))的 AUC 與健康受試者相似。對(duì)肝損害的患者每日服用超過(guò) 10 mg 他達(dá)拉非的情況，目前尚無(wú)資料。關(guān)于重度肝損害（Child-Pugh 分級(jí) C）患者的數(shù)據(jù)有限。（見(jiàn)[用法用量]及[注意事項(xiàng)]）。
腎損害
在單劑量他達(dá)拉非（5~10 mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的 AUC 在輕度（肌酐清除率 51~80 ml/min）或中度（肌酐清除率 31~50 ml/min）腎損害患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10 或 20 mg 他達(dá)拉非單次給藥后，Cmax 增加了 2 倍，AUC 增加了 2.7~4.1 倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離 葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的 2~4 倍。透析（在給藥后 24~30 小時(shí)進(jìn)行）對(duì)他達(dá)拉非或代謝消除沒(méi)有影響。在一項(xiàng)劑量為 10 mg 的臨床研究（N = 28）中，中度腎損害的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為 5 mg 時(shí)，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒(méi)有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用 10~20 mg 他達(dá)拉非沒(méi)有報(bào)告背痛的病例（見(jiàn)[用法用量]及[注意事項(xiàng)]）。
同品種中國(guó)試驗(yàn)數(shù)據(jù)
在 24 名中國(guó)健康男性受試者中開(kāi)展了一項(xiàng)雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、單劑量他達(dá)拉非 10 mg 和 20 mg，三交叉的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，研究了中國(guó)健康男性單次服用 10 mg 或 20 mg 他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)特征（結(jié)果參見(jiàn)圖 2，表 4）。