希必可（阿布昔替尼片） 100mg*14片

阿布昔替尼片應(yīng)由具有本品適應(yīng)癥診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生發(fā)起，并在其指導(dǎo)下使用。.
使用限制:不建議將本品與其他JAK抑制劑、生物免疫調(diào)節(jié)劑或其他免疫抑制劑聯(lián)合使用。
用量
本品的推薦劑量為100 mg每日一次。如果每日- .次口服100 mg本品未實(shí)現(xiàn)充分應(yīng)答，考慮將
劑量增加至200mg 每日一次(可短期使用，≤12周)。如果在劑量增加至每日一次200 mg后發(fā)現(xiàn)未達(dá)到充分應(yīng)答，則停用本品。應(yīng)使用所需的最低有效劑量以維持應(yīng)答。
年齡≥65歲的患者用藥參見(jiàn)[老年用藥]，年齡≥75歲患者的數(shù)據(jù)有限。
腎功能損傷或肝功能損傷患者的推茬劑量
腎功能損傷
表1提供了對(duì)腎損傷患者的本品的劑量建議，在輕度和中度腎損傷患者中，如果在12 周后未實(shí)現(xiàn)充分應(yīng)答，可將本品的劑量加倍。
肝功能損傷
不建議重度肝損傷患者使用本品。對(duì)于輕度(Child Pugh A級(jí))或中度(Child Pugh B級(jí))肝功
能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。
用法
應(yīng)在每天大致相同的時(shí)間口服阿布昔替尼，每日-次，可與食物同服或不同服。如有漏服，應(yīng)建議患者盡快補(bǔ)服該劑量。如果與下一次服藥時(shí)間間隔不到12小時(shí)，則患者不應(yīng)服用漏服的劑量，此后按常規(guī)計(jì)劃時(shí)間繼續(xù)用藥。
如果服用阿布昔替尼時(shí)出現(xiàn)惡心，隨餐服用可能會(huì)改善惡心。
阿布昔替尼片應(yīng)整片用水吞服。阿布昔替尼片不可壓碎、切開(kāi)或咀嚼服用。
聯(lián)合外用治療
本品可與或不與外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。
起始給藥
如果患者的血小板計(jì)數(shù)<150 x 10/mm3、淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ALC)<0.5 x 10-/mm3、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<1 x103/mm3或血紅蛋白值<8 g/dL，則不應(yīng)開(kāi)始阿布昔替尼治療(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
藥物間相互作用
對(duì)于正在服用強(qiáng)效細(xì)胞色素P450 (CYP) 2C19抑制劑(例如氟伏沙明、氟康唑)的患者，如果常規(guī)劑量為100 mg或200 mg阿布昔替尼每日一次，劑量應(yīng)分別減少50％至50 mg或100 mg每日一次。不建議將阿布昔替尼與強(qiáng)效CYP酶誘導(dǎo)劑(例如利福平)聯(lián)合使用。
暫停給藥
嚴(yán)重感染或機(jī)會(huì)性感染
如果患者發(fā)生嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染，請(qǐng)停止本品治療并控制感染。在重新開(kāi)始本品治療之前，應(yīng)仔細(xì)考慮使用本品治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
血液學(xué)異常
表2總結(jié)了因?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)異常而停用本品的建議。
建議在基線(xiàn)時(shí)、治療開(kāi)始后4周和劑量增加后4周進(jìn)行CBC 評(píng)估。對(duì)于發(fā)生血液學(xué)異常的接受長(zhǎng)期本品治療的患者，可延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。

以下有臨床意義的不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)的其他部分進(jìn)行描述:
●嚴(yán)重感染(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
●死亡(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
●惡性腫瘤(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
●主要心血管不良事件(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]
●血栓形成(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
●實(shí)驗(yàn)室檢查異常(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])

嚴(yán)重感染
接受阿布昔替尼治療的受試者曾報(bào)告過(guò)嚴(yán)重感染。臨床研究中最常見(jiàn)的嚴(yán)重感染為單純皰疹、帶狀皰疹和肺炎(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。在接受JAK抑制劑治療炎癥性疾病的患者中，已發(fā)生導(dǎo)致住院或死亡的嚴(yán)重感染，包括結(jié)核病以及細(xì)菌、侵襲性真菌、病毒和其他機(jī)會(huì)性感染。
在有下列情況的患者中開(kāi)始本品治療之前，應(yīng)考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益:
●患有慢性或復(fù)發(fā)性感染
●曾有結(jié)核病接觸史
●具有嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染史
●曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
●患有可能易于受感染的基礎(chǔ)性疾病
使用阿布昔替尼治療期間及治療后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)感染體征和癥狀。本品給藥期間及給藥后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)了感染體征或癥狀。如果患者發(fā)生嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染，請(qǐng)停止本品治療，并進(jìn)行全面的診斷性檢查和適當(dāng)?shù)目垢腥局委?。在重新開(kāi)始本品療之前，應(yīng)仔細(xì)考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
結(jié)核病
在開(kāi)始阿布昔替尼治療前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行結(jié)核病(TB) 篩查，并考慮每年對(duì)TB高度流行區(qū)域的患者進(jìn)行篩查。阿布昔替尼不應(yīng)用于患有活動(dòng)性TB的患者。對(duì)于新診斷為潛伏性TB或既往未經(jīng)充分治療的潛伏性TB的患者，或潛伏性TB檢測(cè)結(jié)果為陰性但感染TB風(fēng)險(xiǎn)高的患者，應(yīng)在開(kāi)始阿布昔替尼治療前開(kāi)始潛伏性TB的預(yù)防性治療。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)TB體征和癥狀，包括在治療開(kāi)始之前潛伏性TB感染檢測(cè)結(jié)果為陰性的患者。
病毒再活化
阿布昔替尼的臨床研究中報(bào)告了病毒再活化，包括皰疹病毒再活化的病例(例如帶狀皰疹、單純皰疹) (參見(jiàn)[不良反應(yīng)]。帶狀皰疹感染的發(fā)生率在65歲及以上患者中更高(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]。
如果患者出現(xiàn)帶狀皰疹，應(yīng)考慮中斷本品治療，直至帶狀皰疹緩解。
在接受JAK抑制劑的患者中報(bào)告了乙型肝炎病毒(HBV) 再活化。在開(kāi)始阿布昔替尼治療之前以及治療期間，應(yīng)按照臨床指南進(jìn)行病毒性肝炎篩查和再活化監(jiān)測(cè)。不建議將阿布昔替尼用于活動(dòng)性乙型肝炎或丙型肝炎患者。使用本品治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)非活動(dòng)性HBV患者的HBV DNA表達(dá)。如果在使用本品治療期間檢測(cè)到HBVDNA，請(qǐng)咨詢(xún)肝臟專(zhuān)科醫(yī)師。
疫苗接種
不建議在阿布昔替尼治療期間或即將開(kāi)始治療前接種減毒活疫苗。在開(kāi)始阿布昔替尼治療前，建議患者根據(jù)現(xiàn)行免疫接種指南完善所有的免疫接種，包括預(yù)防性帶狀皰疹疫苗接種。避免在本品治療之前、期間和之后立即接種活疫苗。
死亡
一項(xiàng)在50歲及以上且至少有一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA) 患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機(jī)、上市 后安全性研究中，與TNF 抑制劑相比，觀察到JAK 抑制劑治療患者的全因死亡率較高，包括心源性猝死。本品尚未經(jīng)批準(zhǔn)用于RA 患者。在開(kāi)始或繼續(xù)使用本品治療之前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。
惡性腫瘤(包括非黑色素瘤皮膚癌)
在阿布昔替尼臨床研究中觀察到惡性腫瘤，包括非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)。臨床數(shù)據(jù)不足以評(píng)估阿布昔替尼暴露與發(fā)生惡性腫瘤之間的潛在關(guān)系。長(zhǎng)期安全性評(píng)估正在進(jìn)行中。
對(duì)皮膚癌高?；颊叨ㄆ谶M(jìn)行皮膚檢查。應(yīng)通過(guò)穿防護(hù)服和使用廣譜防曬霜來(lái)限制日光和紫外線(xiàn)暴露。
接受用于治療炎癥性疾病的JAK抑制劑的患者發(fā)生了包括淋巴瘤在內(nèi)的惡性腫瘤。一項(xiàng)在 RA 患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機(jī)、上市后 安全性研究中，與接受TNF抑制劑治療的患者相比，接受JAK抑制劑治療的患者的惡性腫瘤(不包括NMSC)的發(fā)生率更高。本品尚未經(jīng)批準(zhǔn)用于RA患者。與接受TNF抑制劑治療的患者相比，接受JAK抑制劑治療的患者的淋巴瘤發(fā)生率更高。與接受TNF抑制劑治療的吸煙者相比，接受JAK抑制劑治療的當(dāng)前或既往吸煙者的肺癌發(fā)生率
更高。在這項(xiàng)研究中，當(dāng)前或既往吸煙者的總體惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)額外增加。
在開(kāi)始或繼續(xù)使用本品治療之前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，特別是在己知惡性腫瘤(成功治療的NMSC除外)患者、治療期間發(fā)生惡性腫瘤的患者以及當(dāng)前或既往吸煙患者中。
主要心血管不良事件在使用阿布昔替尼治療特應(yīng)性皮炎的臨床研究中報(bào)告了主要心血管不良事件(參見(jiàn)[不良反
應(yīng)]。一項(xiàng)在50歲及以上且至少有一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的RA患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機(jī)、上市后安全性研究中，與使用TNF抑制劑治療的患者相比，觀察到JAK抑制劑治療患者的主要心血管不良事件(MACE)的發(fā)生率較高，定義為心源性死亡、非致命性心肌梗塞(MI) 和非致命性卒中。本品尚未經(jīng)批準(zhǔn)用于RA患者。當(dāng)前或既往吸煙患者的風(fēng)險(xiǎn)額外增加。
在開(kāi)始或繼續(xù)本品治療之前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，特別是在當(dāng)前或既往吸煙患者以及有其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對(duì)措施。在發(fā)生過(guò)心肌梗塞或卒中的患者中停止本品治療。
血栓形成
在阿布昔替尼治療特應(yīng)性皮炎的臨床研究中，觀察到受試者發(fā)生深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE) (參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
接受JAK抑制劑用于治療炎癥性疾病的患者中已報(bào)告血栓形成，包括DVT、 PE和動(dòng)脈血栓形成。這些不良反應(yīng)很多是嚴(yán)重的，有些甚至導(dǎo)致死亡。
一項(xiàng)在50歲及以上且至少有一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的RA患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機(jī)、上市后安全性研究中，與接受TNF抑制劑治療的患者相比，觀察到血栓形成、DVT和PE的發(fā)生率更高。本品尚未經(jīng)批準(zhǔn)用于RA患者。
應(yīng)避免將本品用于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)可能增加的患者。在確定患者的DVT/PE風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡較大、肥胖、DVT/PE病史、凝血功能異常、使用復(fù)方激素避孕藥或激素替代療法、接受大手術(shù)或長(zhǎng)期制動(dòng)的患者。如果出現(xiàn)DVT/PE 的臨床特征，應(yīng)停止阿布昔替尼治療，立即對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?br />實(shí)驗(yàn)室檢查異常血液學(xué)異常
阿布昔替尼治療與血小板減少癥和淋巴細(xì)胞減少癥的發(fā)生率增加有關(guān)(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。如果患者的血小板計(jì)數(shù)<150 x
10/mm3、ALC<0.5x10/mm3、ANC<1 x10/mm3或血紅蛋白值<8g/dL，則不應(yīng)開(kāi)始阿布昔替尼治療(參見(jiàn)[用法用量])。應(yīng)在開(kāi)始阿布昔替尼治療4周后，對(duì)患者進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)和ALC監(jiān)測(cè)，并在此后根據(jù)常規(guī)患.者管理進(jìn)行監(jiān)測(cè)(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。某些實(shí)驗(yàn)室檢查異常需要終止本品治療(參見(jiàn)[用法用量])。
脂類(lèi)升高
接受阿布昔替尼治療的患者曾報(bào)告了血脂參數(shù)出現(xiàn)劑量依賴(lài)性升高(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)在開(kāi)始阿布昔替尼治療后大約4周時(shí)評(píng)估血脂參數(shù)，之后根據(jù)高血脂臨床指南進(jìn)行管理。尚未確定這些d血脂參數(shù)升高對(duì)心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響。
腎功能損傷
與腎功能正常的患者(eGFR>90mL/min) 相比，接受阿布昔替尼治療的重度(eGFR<30 mL/min)或中度(eGFR 30至<60 mL/min)腎功能損傷患者的阿布昔替尼活性成分AUCnf 增加。因此在重度(eGFR<30 mL/min)或中度(eGFR 30至<60 mL/min)腎功能損傷患者中，阿布昔替尼的推薦劑量應(yīng)減少50％。 對(duì)于輕度腎功能損傷(肌酐清除率60 至<90 mL/min)的患者無(wú)需調(diào)整劑量(參見(jiàn)[用法用量])。.
尚未在接受腎臟替代治療的ESRD患者中對(duì)阿布昔替尼進(jìn)行評(píng)估(參見(jiàn)[用法用量])。在II期臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有在基線(xiàn)肌酐清除率小于40mL/min的特應(yīng)性皮炎患者中評(píng)估阿布昔替尼的使用。
肝功能損傷
與正常肝功能患者相比，接受阿布昔替尼治療的輕度(ChildPughA級(jí))或中度(ChildPughB
級(jí))肝功能損傷患者阿布昔替尼活性成分AUCintr 相似。因此在輕度(Child Pugh A級(jí))或中度
(Child Pugh B級(jí))肝功能損傷患者中，不需要調(diào)整劑量。在臨床研究中，未在重度(Child Pugh C
級(jí))肝功能不全患者或活動(dòng)性乙型肝炎或丙型肝炎篩查陽(yáng)性的患者中對(duì)阿布昔替尼進(jìn)行評(píng)估(參見(jiàn)
[用法用量])。

妊娠期風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
有關(guān)妊娠女性使用阿布昔替尼的人體數(shù)據(jù)有限，不足以評(píng)估與藥物相關(guān)的主要出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，在器官形成期間對(duì)妊娠大鼠經(jīng)口給予阿布昔替尼，暴露量等于最大推薦人用劑量(MRHD) (200mg 每日一-次)下未結(jié)合AUC的17 倍時(shí)可導(dǎo)致胎仔毒性。在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，對(duì)妊娠家兔經(jīng)口給予阿布昔替尼，暴露量等于200 mg MRHD下未結(jié)合AUC 的4倍時(shí)未導(dǎo)致胎仔毒性。在妊娠大鼠的出生前和出生后發(fā)育研究中，妊娠期間和哺乳期以大于或等于200mg每天一次MRHD下未結(jié)合AUC的11倍的暴露量經(jīng)口給予阿布昔替尼導(dǎo)致出生后存活率降低和后代體重降低(參見(jiàn)“數(shù)據(jù)”)。
適用人群出現(xiàn)嚴(yán)重的出生缺陷和流產(chǎn)的可能的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。所有的妊娠都有一定的出生缺陷，
流產(chǎn)或其他不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)-般人群中，經(jīng)臨床確認(rèn)的妊娠出現(xiàn)主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景
風(fēng)險(xiǎn)分別為2- 4％和15- -20％。
數(shù)據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)參見(jiàn)[藥理毒理]。
哺乳期風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
目前尚無(wú)阿布昔替尼是否存在于人類(lèi)乳汁中、對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹置诘挠绊懙南嚓P(guān)數(shù)據(jù)。阿布昔替尼可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中(參見(jiàn)“數(shù)據(jù)”)。不能排除其對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，故母乳喂養(yǎng)期間不應(yīng)使用阿布昔替尼。應(yīng)當(dāng)充分考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒發(fā)育和健康的獲益，母親對(duì)阿布昔替尼的臨床治療需求，以及阿布昔替尼或母體疾病情況對(duì)母乳喂養(yǎng)孩子的任何潛在不良影響。
數(shù)據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)
雌性大鼠在哺乳期第12 天單次經(jīng)口給予阿布昔替尼10 mg/kg，乳汁中的阿布昔替尼AUC比血漿高出大約5倍。
具有生育能力的女性和男性
避孕女性
應(yīng)建議具有生育能力的女性在治療期間和阿布昔替尼末次給藥后1個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕措施。對(duì)于具有生育能力的女性，應(yīng)考慮進(jìn)行妊娠計(jì)劃和預(yù)防。
不孕女性
根據(jù)在大鼠中的發(fā)現(xiàn)，經(jīng)口給藥阿布昔替尼可能導(dǎo)致具有生育能力的雌性動(dòng)物的生育能力暫時(shí)下降。停止經(jīng)口給藥阿布昔替尼1個(gè)月后其對(duì)雌性大鼠生育能力的這些影響可逆轉(zhuǎn)(參見(jiàn)[藥理毒理])。

藥理作用
阿布昔替尼是Janus 激酶(JAK) 1 抑制劑。JAK是一種細(xì)胞內(nèi)酶，介導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子受體相互作用而產(chǎn)生的信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響細(xì)胞造血功能和免疫細(xì)胞功能。在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中，JAK磷酸化并激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)， 后者調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)。阿布昔替尼在JAK1位點(diǎn)調(diào)控信號(hào)通路，阻止STAT 的磷酸化和激活。
阿布昔替尼通過(guò)阻斷三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點(diǎn)可逆性和選擇性地抑制JAK1。在酶試驗(yàn)中，阿布昔替尼對(duì)JAK1的選擇性高于其它3種JAK同工酶JAK2 (28倍)、JAK3 (>340倍)和酪氨酸激酶(TYK)2 (43 倍)，甚至比更廣泛的激酶組具有更高選擇性。在JAK酶成對(duì)傳導(dǎo)信號(hào)(例如.JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2)的細(xì)胞系統(tǒng)中，相對(duì)于僅使用JAK2 或JAK2/TYK2的受體，阿布昔替尼優(yōu)先抑制使用JAK1 的受體介導(dǎo)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)STAT 磷酸化。目前尚不清楚抑制特定JAK酶與治療效果之間的相關(guān)性。母體化合物和活性代謝物均可抑制細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)且選擇性相似。
阿布昔替尼給藥可引起血清炎癥標(biāo)志物的劑量依賴(lài)性降低，包括超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、白細(xì)胞介素-31 (IL-31) 和胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)。在停藥后4周內(nèi)，這些變化恢復(fù)至接近基線(xiàn)水平。
毒理研究
遺傳毒性
阿布昔替尼的Ames試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性，體外TK6細(xì)胞微核試驗(yàn)中在無(wú)代謝活化條件下結(jié)果為陽(yáng)性。
生殖毒性
在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予阿布昔替尼30、 45、70mg/kg/天。 雄性大鼠于交配前28 天和交配期間給藥，與未給藥雌性大鼠進(jìn)行交配，在劑量達(dá)70mg/kg/天 (以游離藥物AUC計(jì)，約為人最大推薦劑量[MRHD] [200mg、每日-次]的26倍)時(shí)，未見(jiàn)對(duì)雄性大鼠生育力或精子形成有影響。雌性大鼠于交配前14 天至妊娠第7天給藥，與未給藥雄性大鼠交配，70mg/kg/天(以游離藥物AUC 計(jì)，約為MRHD的26 倍)劑量時(shí)對(duì)雌性大鼠生育力有不良影響(受孕率、生育力指數(shù)、黃體數(shù)和著床位點(diǎn)數(shù)降低)。30mg/kg/天(以游離藥物AUC計(jì)，約為MRHD的11 倍)劑量時(shí)著床后丟失率升高、每窩活胎數(shù)減少。另-項(xiàng)雌性大鼠生育力試驗(yàn)中，70mg/kg/天劑量 下可見(jiàn)類(lèi)似的對(duì)生育力的不良影響，停藥1個(gè)月后這些影響有所恢復(fù)。劑量達(dá)10mg/kg (以游離藥物AUC計(jì)，約為MRHD的2倍)時(shí)未見(jiàn)對(duì)雌性大鼠生育力的影響。在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第6~17 天經(jīng)口給予阿布昔替尼10、 30或60mg/kg/天，60mg/kg/天 (以游離藥物AUC計(jì)，約為MRHD的17 倍)劑量時(shí)可見(jiàn)胚胎-胎仔致死生(表現(xiàn)為晚期吸收胎增加、著床后丟失增加)，并可見(jiàn)腹突短小、肋骨增厚和跖骨未骨化發(fā)生率增加。30mg/kg/ 天( 以游離藥物AUC計(jì)，約為MRHD的11倍)及以上劑量時(shí)，可見(jiàn)第13肋短肋發(fā)生率增加;10mg/kg/天(以游離藥物AUC計(jì)，約為MRHD的2.4倍)劑量時(shí)未見(jiàn)骨骼異常。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，兔于妊娠第7-19 天經(jīng)口給予阿布昔替尼10、 30、 75mg/kg/天,75mg/kg/天(以游離藥物AUC計(jì)，約為MRHD的4倍)劑量時(shí)，未見(jiàn)對(duì)胚胎-胎仔存活率或
胎仔形態(tài)發(fā)育有影響，但可見(jiàn)前肢趾骨未骨化發(fā)生率增加。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第20天經(jīng)口給予阿布昔替尼10、 30、60mg/kg/天，30mg/kg/天 (以游離藥物AUC計(jì)，約為MRHD的11 倍)及以上劑量時(shí)，可見(jiàn)難產(chǎn)伴有分娩時(shí)間延長(zhǎng)以及子代體重降低; 60mg/kg天 (以游離藥物AUC計(jì)，約為MRHD的17 倍)劑量時(shí)可見(jiàn)出生后存活率降低。10mg/kg/天 (以游離藥物AUC 計(jì)，約為MRHD 的2.4 倍)劑量時(shí)未見(jiàn)母體毒性或子代發(fā)育毒性。
致癌性
在Wistar Han大鼠2年經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予阿布昔替尼3、 10、 30mg/kg/天， ≥10 mg/kg/天( 暴露量約大于或等于人在MRHD時(shí)游離藥物AUC的2.8 倍時(shí))劑量時(shí)雌性大鼠良性胸腺瘤發(fā)生率升高，并可見(jiàn)胸腺上皮增生的發(fā)生率升高。3mg/kg/天 ( 暴露量約相當(dāng)于人在MRHD時(shí)游離藥物AUC的0.6 倍)劑量的雌性大鼠以及各劑量(30mg/kg/天劑量 下的暴露量約相當(dāng)于人在MRHD時(shí)游離藥物AUC的14倍)的雄性大鼠中未觀察到致癌性。
在Tg.rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月致癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性小鼠分別經(jīng)口給予阿布昔替尼達(dá)60mg/kg/天(以游離藥物AUC計(jì)，約為MRHD的0.4 倍)和75 mg/kg/天(以游離藥物AUC計(jì)，約為MRHD的0.9 倍)，未見(jiàn)與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加，僅在25、 75mg/kg/天 劑量組雌性動(dòng)物中觀察到與給藥相關(guān)的胸腺上皮細(xì)胞增生發(fā)生率升高。
幼齡動(dòng)物毒性
在幼齡動(dòng)物毒性試驗(yàn)中，幼齡大鼠從出生后第10 天開(kāi)始(約相當(dāng)于人類(lèi)嬰兒)持續(xù)到出生后第63天(約相當(dāng)于青少年)，經(jīng)口給予阿布昔替尼5、25 和75 mg/kg/天，可引起脛骨近端和股骨遠(yuǎn)端的干骺端原發(fā)性骨松質(zhì)發(fā)生可逆的、劑量相關(guān)的減少。在所有劑量下，阿布昔替尼對(duì)骨骼發(fā)育均可產(chǎn)生不良影響:≥5 mg/kg/天(以游離藥物AUC計(jì)，為MRHD的0.8倍)時(shí)，可引起不可逆的劑量相關(guān)的股骨頭偏小或畸形;≥25 mg/kg/天(以游離藥物AUC計(jì)，為MRHD的7.2倍)時(shí)，會(huì)不可逆地減小股骨大小并導(dǎo)致足爪旋轉(zhuǎn)不良和肢體損傷;在75mg/kg/天(以游離藥物AUC計(jì)，為MRHD的27倍)劑量下，爪骨折通常對(duì)應(yīng)肢體損傷，在一只雌性動(dòng)物中觀察到脛骨骨折，在較低劑量下所觀察到的不良影響的嚴(yán)重程度和頻率也有所增加。在年齡較大動(dòng)物中未見(jiàn)不可逆的骨骼異常。

阿布昔替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征表現(xiàn)為快速吸收(在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值血漿濃度)，消除半衰期約為5小時(shí)。在每日一次給藥后48小時(shí)內(nèi)達(dá)到了阿布昔替尼的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
吸收食物的影響
阿布昔替尼吸收良好，口服吸收超過(guò)91％，絕對(duì)口服生物利用度約為60％。在最高達(dá)400 mg的劑量下，阿布昔替尼的Cmax和AUC隨劑量成比例增加。阿布昔替尼與高脂食物同服對(duì)阿布昔替尼暴露量沒(méi)有臨床相關(guān)影響(AUC和Cmax分別增加約26％和29％，Tmax延長(zhǎng)2小時(shí))。在臨床試驗(yàn)中，阿布昔替尼隨餐同服或不同服均可(參見(jiàn)[用法用量])。
分布
在靜脈給藥后，阿布昔替尼的分布容積約為100L。循環(huán)阿布昔替尼及其活性代謝物M1和M2
分別約有64％、 37％和29％ 與血漿蛋白結(jié)合。阿布昔替尼其活性代謝物主要與白蛋白結(jié)合。阿布昔替尼其活性代謝物在紅細(xì)胞和血漿之間的分布均勻。
代謝
阿布昔替尼的代謝由多種CYP 酶介導(dǎo): CYP2C19 (~53％)、CYP2C9 (~30％)、CYP3A4 (~11％)和CYP2B6 (~6％)。在-項(xiàng)人體放射性標(biāo)記研究中，最常見(jiàn)的循環(huán)物質(zhì)為阿布昔替尼，另外發(fā)現(xiàn)3種極性單羥基化代謝物: M1 (3-羥丙基)、M2 (2-羥丙基)和M4 (吡咯烷酮嘧啶)。在這3種循環(huán)代謝物中，M1和M2的JAK抑制特征與阿布昔替尼相似，而M4無(wú)藥理學(xué)活性。阿布昔替尼的藥理活性可歸因于母體分子(~60％)以及體循環(huán)中M1 (~10％)和M2 (~30％)的未結(jié)合暴露量。阿布昔替尼、M1和M2的未結(jié)合暴露量(分別以摩爾單位表示并根據(jù)相對(duì)效價(jià)進(jìn)行校正)相加之和稱(chēng)為阿布昔替尼活性成分。
消除
阿布昔替尼主要通過(guò)代謝清除機(jī)制消除，僅有不到1％的劑量以原型藥形式隨尿液排出。阿布昔替尼的代謝物M1、M2和M4主要通過(guò)尿液排泄，是OAT3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。在一項(xiàng)納入12 名中國(guó)健康志愿者(18至55 歲，含)的PK研究中，阿布昔替尼200 mg單次和多次給藥后，在0.5至3小時(shí)內(nèi)達(dá)血漿峰濃。單次給藥和多次給藥后的平均終末半衰期分別約為
3和4小時(shí)。
特殊人群體重、性別、基因型、人種和年齡體重、性別、CYP2C19/2C9 基因型、人種和年齡對(duì)阿布昔替尼暴露量并無(wú)有臨床意義的影響。
青少年(12歲至18歲以下)
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，青少年患者的平均阿布昔替尼穩(wěn)態(tài)暴露量估計(jì)比相同體重的成人低約30％，成人和青少年患者的暴露量范圍相似。平均暴露量的這些差異被認(rèn)為不具有臨床意義。
兒童(年齡< 12歲)
阿布昔替尼在12 歲以下患者中的藥代動(dòng)力學(xué)尚不明確。
腎損傷
在一項(xiàng)腎功能損傷研究中，重度(eGFR < 30 mL/min)和中度(eGFR 30至< 60 mL/min)腎功能損傷患者中阿布昔替尼的活性成分AUCinr分別比腎功能正常(eGFR≥90mL/min)患者高出大約191％和110％ (參見(jiàn)[用法用量])。根據(jù)這些結(jié)果，預(yù)期輕度腎功能損傷(肌酐清除率為60至<90mL/min)患者中的阿布昔替尼活性成分不會(huì)出現(xiàn)有臨床意義的增加。個(gè)體患者的eGFR根據(jù)MDRD公式估計(jì)而得。
尚未在接受腎臟替代治療的ESRD患者中對(duì)阿布昔替尼進(jìn)行評(píng)估(參見(jiàn)[用法用量])。在II期臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有在基線(xiàn)肌酐清除率值小于40mL/min的特應(yīng)性皮炎患者中評(píng)估阿布昔替尼。
肝損傷
與肝功能正常的患者相比，輕度(Child Pugh A級(jí))和中度(Child Pugh B級(jí))肝損傷患者阿布昔替尼的活性成分AUCinf 分別下降約4％和升高15％。 這些變化不具有臨床意義，輕度或中度肝損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量(參見(jiàn)[用法用量])。在臨床試驗(yàn)中，未在重度(Child PughC級(jí))肝損傷患者或活動(dòng)性乙型肝炎或丙型肝炎篩查陽(yáng)性的患者中對(duì)阿布昔替尼進(jìn)行評(píng)估。
其他藥物影響阿布昔替尼藥代動(dòng)力學(xué)的可能性
阿布昔替尼主要通過(guò)CYP2C19 和CYP2C9 酶代謝，其活性代謝物經(jīng)腎臟排泄，是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(OAT3)的底物。因此，阿布昔替尼和/或其活性代謝物的暴露量可能受到可強(qiáng)效抑制或誘導(dǎo)CYP2C19或CYP2C9或抑制OAT3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥品所影響。根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果酌情調(diào)整劑量的說(shuō)明參見(jiàn)[用法用量]。
與CYP2C19/CYP2C9抑制劑聯(lián)合給藥
當(dāng)阿布昔替尼100 mg與氟伏沙明(強(qiáng)效CYP2C19和中度CYP3A抑制劑)或氟康唑( 強(qiáng)效CYP2C19、中度CYP2C9 和CYP3A 抑制劑)聯(lián)合給藥時(shí)，與單獨(dú)給藥相比，阿布昔替尼活性成分的暴露量分別增加91％和155％。與CYP2CI9/CYP2C9 誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥在利福平(CYP酶的一種強(qiáng)效誘導(dǎo)劑) 多次給藥后進(jìn)行阿布昔替尼200 mg給藥導(dǎo)致阿布昔替尼活性,成分的暴露量降低的56％。
與0AT3 抑制劑聯(lián)合給藥
當(dāng)阿布昔替尼200 mg與丙磺舒(一種0AT3抑制劑)同時(shí)給藥時(shí)，阿布昔替尼活性成分的暴露量增加約66％。這沒(méi)有臨床意義，不需要調(diào)整劑量。阿布昔替尼影響其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的可能性在體外，阿布昔替尼或其代謝物不是CYP (CYP1A2、 CYP2B6、 CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)或尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT) (UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7)的顯著抑制劑或誘導(dǎo)劑。在體外，有臨床意義濃度下的阿布昔替尼是P-糖蛋白(P-gp)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)3、 有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT)1、 多藥和毒素化合物外排蛋白(MATE)1/2K 和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP) 的抑制劑，但不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1/1B3、膽鹽輸出泵(BSEP)、 OAT1或0CT2的抑制劑。與阿布昔替尼相比，代謝物不會(huì)改變轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制風(fēng)險(xiǎn)。
在與口服避孕藥(例如炔雌醇/左炔諾孕酮)或與BCRP和0AT3 (例如瑞舒伐他汀)、MATE1/2K (例如二甲雙胍)和CYP3A4 (例如咪達(dá)唑侖)底物的藥物相互作用研究中，未觀察到具有臨床意義的阿布昔替尼影響。與單獨(dú)給藥相比，達(dá)比加群酯(P-gp 底物)與單劑量阿布昔替尼200mg聯(lián)合給藥使達(dá)比加群酯AUCine和 Cmax 分別增加約53％和40％。