【倍穩(wěn)藥品名稱】 | 通用名稱: 鹽酸凱普拉生片 英文名稱: Keverprazan Hydrochloride Tablets 商品名稱: 倍穩(wěn)
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【倍穩(wěn)成份】 | 本品活性成份為鹽酸凱普拉生。 化學名稱:1-[5-(2-氟苯基)-1-{[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]磺?;鶀-1 H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽 輔料:甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羥丙纖維素(口服)、硬脂酸鎂、薄膜包衣預混劑(胃溶型)。
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【倍穩(wěn)適應癥】 | 1. 十二指腸潰瘍; 2. 反流性食管炎。
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【倍穩(wěn)規(guī)格】 | 10mg
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【倍穩(wěn)用法用量】 | 整片吞服,不可咀嚼或壓碎。本品最好早餐前服用。 十二指腸潰瘍: 成人每日 1 次,每次 20 mg,連續(xù)治療 6 周。 反流性食管炎: 成人每日 1 次,每次 20 mg,連續(xù)治療 8 周。 本品現(xiàn)有數(shù)據不支持使用 8 周以上。
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【倍穩(wěn)不良反應】 | 臨床試驗 已在2項川期和1項11期成人臨床試驗中評價了鹽酸凱普拉生片的安全性打 有354例患者(包括十二指腸潰瘍和反流性食管炎)接受了鹽酸凱普拉生片20mg 每日一次治療。 下表列出了,上述臨床試驗期間報告的不良反應。發(fā)生頻率分類使用以下慣例 并依據國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)指南:十分常見(≥1/10) ;常見(≥ 1/100至<1/10) ;偶見(≥1/1,000至<1/100)罕見(≥1/1000至<1/1,000) ; 十分罕見(<1/10,000) ;不詳(無法根據可用數(shù)據進行估計)。
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【倍穩(wěn)禁忌】 | 對本品中任何成份過敏的患者禁用。 正在服用阿扎那韋、奈非那韋或者利匹韋林的患者(參見藥物相互作用)。
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【倍穩(wěn)注意事項】 | 1. 服用本品有可能掩蓋胃惡性腫瘤的癥狀, 開始使用本品前應先排除惡性腫瘤的可能。 2. 臨床試驗中已經報告了肝功能異常, 其中許多發(fā)生在治療開始后不久。應進行密切觀察, 如有肝功能異常證據或出現(xiàn)提示肝功能不全的體征或癥狀,應采取包括停藥在內的適當措施。尚無肝功能損傷患者使用鹽酸凱普拉生的經驗,此類患者應慎用。 3. 鹽酸凱普拉生會導致胃內 pH 升高,所以不建議本品與吸收依賴于胃內 pH 的藥物同服(參見禁忌、藥物相互作用)。 4. 應用質子泵抑制劑使胃酸水平下降時,可能導致胃腸道細菌數(shù)量增加,可能增加沙門氏菌、彎曲桿菌、艱難梭菌等細菌的感染風險。多項國外開展的觀察性研究(主要涉及住院患者)報告在接受質子泵抑制劑治療的患者中,艱難梭菌所引起的胃腸道感染風險增 加。偽膜性結腸炎可能是根除幽門螺桿菌時合并使用了抗生素。如果出現(xiàn)腹痛或頻繁腹瀉,應采取包括停藥在內的適當措施。 5. 國外開展的幾項觀察性研究報道,質子泵抑制劑治療期間骨質疏松相關性髖關節(jié)、腕關節(jié)或脊柱骨折的風險增加。接受高劑量或長期( ≥ 1 年)治療的患者骨折風險增加更為明顯。 6. 長期(如 3 年以上)服用胃酸抑制劑導致胃酸減少或缺乏,可能引起維生素 B12 吸收障礙。已有文獻報告,長期服用胃酸抑制劑與維生素 B12 缺乏有關。 7. 在接受至少 3 個月以及絕大多數(shù)在接受 1 年質子泵抑制劑治療的患者中,極少有無癥狀和伴有癥狀的低鎂血癥病例報道。上述嚴重不良反應包括手足抽搐,心律不齊和癲癇發(fā)作。低鎂血癥可能導致低鈣血癥和/或低鉀血癥,并可能加重高?;颊叩臐撛诘外}血癥。 對于絕大多數(shù)患者,糾正低鎂血癥,需補鎂治療及停用質子泵抑制劑。預期需延長質子泵抑制劑治療或合并用藥如地高辛或能導致低鎂血癥(如,利尿劑)的藥物,醫(yī)學專業(yè)人士可考慮在開始質子泵抑制劑治療前及定期監(jiān)測血鎂濃度。對有低鈣血癥風險的患者(如甲狀旁腺功能減退癥),考慮在開始使用本品前及治療時定期監(jiān)測血鎂和血鈣的濃度。如果低鈣血癥治療無效,考慮停止使用質子泵抑制劑。 8. 胃酸抑制劑可引起高胃泌素血癥。持續(xù)、顯著的胃泌素血癥可能導致腸嗜鉻細胞生長,促進類癌和神經內分泌腫瘤的發(fā)生。鹽酸凱普拉生片臨床試驗中觀察到胃泌素升高,長期影響尚不確定。 9. 在本品治療十二指腸潰瘍和反流性食管炎的臨床試驗中,接受本品 20 mg 每日一次給藥的 354 例受試者中觀察到 9 例(2.5%)胃息肉,均為良性。已有研究報道,長期給予鉀離子競爭性酸阻滯劑觀察到良性胃息肉。質子泵抑制劑長期使用會導致胃底息肉的風險 增加,尤其是長期使用一年以上。大多數(shù)發(fā)展為胃底息肉的質子泵抑制劑使用者是無癥狀的,只是在內窺鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)了有胃底息肉。 10. 尚無本品超過 8 周的長期服用臨床數(shù)據。尚未研究本品用于反復發(fā)作的反流性食管炎患者的維持治療。 11. 尚無腎功能損傷患者使用鹽酸凱普拉生的經驗,不推薦腎功能損傷患者使用本品。
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【倍穩(wěn)孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠期 尚無孕婦使用本品的臨床數(shù)據。鹽酸凱普拉生可透過胎盤屏障(參見藥理毒理)。 除非認為預期的治療獲益超過任何潛在的風險,否則妊娠或可能妊娠的患者不應服用鹽酸凱普拉生片。 哺乳期 迄今為止尚未在哺乳期受試者中進行評價本品的臨床研究。尚不清楚鹽酸凱普拉生是否排泄到人乳汁中。在動物研究中表明,鹽酸凱普拉生可通過乳汁分泌。 哺乳期應避免服用鹽酸凱普拉生,若必須給藥時,應首先停止哺乳。
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【倍穩(wěn)兒童用藥】 | 未進行該項試驗且無可靠參考文獻。
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【倍穩(wěn)老年用藥】 | 臨床上的老年患者用藥經驗有限。在治療十二指腸潰瘍和后流性食管炎的2個111期試驗中,分別有7例和16例老年患者(≥65歲)接受鹽酸凱普拉生20mg每日一次治療,老年患者的內鏡下愈合率、不良發(fā)生率以及常見不良反應與全分析人群相似。 由于老年患者的整體生理機能(如肝腎功能)下降,因此需要經過評估后方可準使用本品。
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【倍穩(wěn)藥物相互作用】 | 鹽酸凱普拉生會導致胃內pH升高,提示對于胃內pH是口服生物利用度重要 決定因素的藥物,鹽酸凱普拉生可能影響其吸收。鹽酸凱普拉生不應與阿扎那 韋、利匹韋林同服,應謹慎與奈非那韋、伊曲康唑、酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、尼洛替尼、厄洛替尼)同服,因為這些藥物的作用可能減弱。鹽酸凱普拉生應謹慎與地高辛、甲基地高辛同服,因為這些藥物的作用可能會增強。作體外人肝CYP450中進行的試驗提示,鹽酸凱普拉生主要通過肝臟藥物代謝酶CYP3A4進行代謝,同時也會抑制CYP3A4。在健康受試者中,克拉霉素、阿莫西林與鹽酸凱普拉生多次給藥的聯(lián)合用藥導致凱普拉生的暴露增加24%,克拉霉素的暴露增加18%。鹽酸凱普拉生應謹慎與CYP3A4敏感底物(尤其窄治療指數(shù)藥物)同服,因為鹽酸凱普拉生可能會導致這些藥物的血藥濃度增加。另外鹽酸凱普拉生與CYP3A4強抑制劑或強誘導劑同服時,應評估凱普拉生血藥濃度改變可能帶來的風險。
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【倍穩(wěn)藥物過量】 | 尚無本品嚴重過量的相關數(shù)據。 臨床試驗中,鹽酸凱普拉生片在健康成人受試者單次口服最大劑量60mg可耐受。 如果發(fā)生用藥過量,應監(jiān)測患者有關毒性的癥狀,必要時給予對癥和支持性治療。
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【倍穩(wěn)臨床藥理】 | 藥效學 在健康受試者連續(xù)給藥 7 天后,20 mg 劑量組、40 mg 劑量組受試者中,24 小時內 pH>3 的時間百分比分別為:99.6%、100.0%;pH>4 的時間百分比分別為:98.3%、100.0%;pH>5 的時間百分比分別為:97.4%、100.0%。 藥代動力學 1. 單/次給藥`的藥代動力學 健康受試者單次給予 10 mg 和 20 mg 鹽酸凱普拉生片后原形藥物和主要代謝物 M9 的藥代動力學參數(shù)如下表所示。 2. 多次給藥的藥代動力學 健康受試者口服給予 20 mg 鹽酸凱普拉生片,按照每天給藥 1 次,連續(xù)給藥 7 天的給藥方式,血漿中凱普拉生基本已達穩(wěn)態(tài)。原形藥物和主要代謝物 M9 的藥代動力學參數(shù)如下表所示。 連續(xù)給藥 20 mg 后血漿中原形藥物及代謝產物 M9 暴露量蓄積比(RAUC0-24 h)分別為 1.51 和 1.10。 3. 食物效應 高脂飲食對體內原形藥物凱普拉生的暴露量 AUC 及 Cmax 有一定的影響,分別增加約 35% 和 27%;對其達峰時間 Tmax 無顯著影響。高脂飲食對體內代謝產物 M9 的暴露量 AUC 無顯著影響,但可使峰濃度 Cmax降低約 35%,達峰時間 Tmax 略微延遲約 1 小時。 4. 蛋白結合率 將 0.5-20 μM 范圍內的[14C]鹽酸凱普拉生加入人血漿中(體外),測得的蛋白結合率為 97.73%-98.69%。 5. 代謝 體外人肝 CYP450 中進行的試驗提示,鹽酸凱普拉生主要通過肝臟藥物代謝酶 CYP3A4 進行代謝,其它同工酶 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 起很少作用或者不起作用。 6. 排泄 在物質平衡試驗中,健康男性受試者口服 20 mg/100 μCi [14C]鹽酸凱普拉生后,在 144 小時內,鹽酸凱普拉生及其代謝物基本從體內清除,平均總放射性累積排泄率為 98.89%,其中尿液和糞便的累積排泄率分別為 54.37% 和 44.53%,提示本品主要以尿液和糞便途徑進行排泄。 7. 藥物相互作用 (1)體外藥物相互作用的研究 鹽酸凱普拉生在體外表現(xiàn)出針對 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的時間依賴性抑制作用。此外鹽酸凱普拉生對 CYP1A2 和 CYP2B6 無誘導作用,僅對 CYP3A4 中劑量組(1 μM)的 mRNA 表達量有升高,但是酶活性上未體現(xiàn)誘導作用,且不存在濃度依賴性。 在體外研究中,通過對 Caco-2 細胞的研究,確定鹽酸凱普拉生不是 P-gp 和 BCRP 的底物。通過對 HEK293-OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K 和 HEK293-MOCK 轉運體細胞的研究,發(fā)現(xiàn)鹽酸凱普拉生不是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 轉運體的底物。 鹽酸凱普拉生對 P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 轉運體抑制作用的 IC50值分別為 1.22、44.4、100、40.6、23.1、14.6 和 11.0 μM,對 BCRP 和 OAT3 沒有抑制作用。 (2)鹽酸凱普拉生、阿莫西林和克拉霉素合并用藥的藥代動力學 健康成年男性受試者接受鹽酸凱普拉生 20 mg 與阿莫西林 1000 mg 和克拉霉素 500 mg 合并用藥,每日兩次,持續(xù) 7 天,研究顯示原形阿莫西林的藥代動力學并未受到影響,但凱普拉生的 AUC0-12 和 Cmax 分別增高了 24% 和 7%,克拉霉素的 AUC0-12 和 Cmax 分別增高了 18% 和 13%。
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【倍穩(wěn)臨床試驗】 | 1. 臨床療效 十二指腸潰瘍 一項在國內進行的 III 期多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性平行對照的臨床研究中,360 例內鏡檢查診斷為十二指腸潰瘍受試者根據 1:1 的比例分別接受 20 mg 鹽酸凱普拉生片或 30 mg 蘭索拉唑腸溶膠囊,每日一次,口服給藥 4 或 6 周。治療 4 周達到內鏡下愈合的受試者終止研究治療,未達到內鏡下愈合的受試者繼續(xù)治療 2 周。主要療效終點為 6 周內經內鏡檢查證實十二指腸潰瘍愈合的受試者的比例。 全分析集(FAS 集)和符合方案集(PPS 集)分別有 358 例和 333 例受試者。兩組受試者人口統(tǒng)計學特征、基線疾病特征相似。受試者平均年齡為 44 歲,61% 為男性,85% 幽門螺旋桿菌陽性。 FAS 集和 PPS 集結果分析顯示,鹽酸凱普拉生片 20 mg 組治療 6 周累計內鏡愈合率均非劣效于蘭索拉唑腸溶膠囊 30 mg 組,詳見表 2,非劣效檢驗界值 = -8%。 反流性食管炎 一項在國內進行的 III 期多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性平行對照的臨床研究中,240 例經內鏡檢查診斷為 LA 分級 A 級至 D 級的反流性食管炎患者,按 1:1(分層因素為 A/B 級或 C/D 級)分別接受 20 mg 鹽酸凱普拉生片或 30 mg 蘭索拉唑腸溶膠囊,每日一次,口服給藥 4 或 8 周。治療 4 周達到內鏡下愈合的受試者終止研究治療,未達到內鏡下愈合的受試者繼續(xù)治療 4 周。主要療效終點為 8 周內經內鏡檢查證實反流性食管炎愈合的受試者的比例。 全分析集(FAS 集)和符合方案集(PPS 集)分別有 238 例和 221 例受試者。兩組受試者人口統(tǒng)計學特征、基線疾病特征相似。受試者平均年齡為 49 歲,80% 為男性,基線 LA 分級患者比例 A 級 35%、B 級 45%、C 級 15%、D 級 5%。 FAS 集和 PPS 集結果分析顯示,鹽酸凱普拉生片 20 mg 組治療 8 周累計內鏡愈合率均非劣效于蘭索拉唑腸溶膠囊 30 mg 組,詳見表 3,非劣效檢驗界值 = -10%。 重度反流性食管炎(LA C/D 級) 本研究中入選的重度反流性食管炎(LA C/D 級)病例共計 49 例(21%),其中鹽酸凱普拉生片組為 24 例,蘭索拉唑腸溶膠囊組為 25 例,鹽酸凱普拉生片組和蘭索拉唑腸溶膠囊組在重度反流性食管炎患者(LA 分級 C/D 級)中治療 8 周愈合比例分別為 91.67% 和80.00%。 2. 對血清胃泌素的影響 臨床試驗中,十二指腸潰瘍患者每日一次口服鹽酸凱普拉生片 20 mg,連續(xù)給藥 4 周或 6 周,血清胃泌素水平持續(xù)高于蘭索拉唑腸溶膠囊 30 mg 組;一般給藥結束后 4 周患者的血清胃泌素水平恢復正常。
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【倍穩(wěn)藥理毒理】 | 藥理作用 鹽酸凱普拉生通過抑制 H 、K -ATP 酶活性而抑制胃酸分泌,從而抑制胃腸道上部粘膜損傷的形成。 毒理研究 遺傳毒性 鹽酸凱普拉生 Ames 試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性 生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中,大鼠經口給予鹽酸凱普拉生 15、45、150 mg/kg/天,雄鼠于交配前 28 天至交配給藥 28 天,雌鼠交配前 14 天至妊娠第 6 天給藥。15、45 mg/kg/天劑量組雄性或雌性大鼠生育力及早期的胚胎發(fā)育未見明顯改變,NOAEL 為 45 mg/kg/天(以暴露量計,約為臨床推薦劑量 20 mg 的 4.3 倍)。150 mg/kg/天劑量組(以暴露量計,約為臨床推薦劑量的 46 倍)雌鼠可見脫毛、體重降低和黃體數(shù)降低;雄鼠睪丸、附睪的臟器系數(shù)明顯升高,前列腺絕對重量和臟器系數(shù)明顯降低。 大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中,于妊娠第 6 天至 15 天經口給予鹽酸凱普拉生 20、60 和 200 mg/kg/天。20 mg/kg/天劑量組(以暴露量計,約為臨床推薦劑量的 2.5 倍)未見母體毒性和發(fā)育毒性; ≥ 60 mg/kg/天劑量組(以暴露量計,約為臨床推薦劑量的 20 倍)可見發(fā)育毒性,包括胎仔骨化不全(枕骨、胸骨、四肢骨)、肋骨變異或畸形,200 mg/kg/天劑量下組(以暴露量計,約為臨床推薦劑量的 40 倍)還可見胎仔頂臀長顯著降低。 ≥ 60 mg/kg/天劑量組可見母體體重增重降低,200 mg/kg/天劑量組還可見脫毛和攝食量減少。鹽酸凱普拉生可透過胎盤屏障。 兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中,于妊娠第 6 天至 18 天經口給予鹽酸凱普拉生 5、15、50 mg/kg/天。5 mg/kg/天劑量組(以體表面積計,約為臨床推薦劑量的 4.8 倍)未見母體毒性和發(fā)育毒性, ≥ 15 mg/kg/天劑量組(以體表面積計,約為臨床推薦劑量的 14.5 倍)可見母體體重增重減少和攝食量降低,胎仔體重顯著降低、頂臀長降低、骨化不全(指骨、胸骨、趾骨)以及肋骨變異或畸形增加。鹽酸凱普拉生可透過胎盤屏障。 圍產期毒性試驗中,大鼠妊娠第 6 天至哺乳期結束經口給予鹽酸凱普拉生 12、40、120 mg/kg/天,120 mg/kg/天劑量組(以暴露量計,約為臨床推薦劑量的 16 倍)可見母體體重降低、體重增加降低和攝食量減少; ≥ 40 mg/kg/天劑量組(以暴露量計,約為臨床薦劑量的 3 倍)F1 代可見給藥相關的死亡,死亡動物可見雙耳、尾巴和四肢蒼白; ≥ 12 mg/kg/天劑量組(以暴露量計,約為臨床推薦劑量的 0.3 倍)F1 代可見體重減少。各劑量組 F1 代生長發(fā)育、神經行為發(fā)育和生殖能力未見明顯影響。各劑量組 F2 代的出生存活率、外觀畸形率、出生體重、性別比均未見明顯異常。鹽酸凱普拉生可通過乳汁分泌。 致癌性 鹽酸凱普拉生尚未開展致癌性試驗?;邴}酸凱普拉生目前的非臨床研究數(shù)據、已上市的同作用機制藥物伏諾拉生和替戈拉生致癌性試驗結果,鹽酸凱普拉生很可能具有致癌性風險。 在大鼠 26 周重復給藥毒性試驗中,經口給予鹽酸凱普拉生 5、10、20 mg/kg(以暴露量計,低劑量組約為臨床推薦劑量的 0.1 倍),各劑量組均可見胃粘膜腺體化生、壁細胞空泡變性和粘膜纖維化,呈劑量相關性。 已上市的同作用機制藥物伏諾拉生和替戈拉生均已開展大鼠和小鼠兩年致癌性試驗。小鼠連續(xù)兩年經口給予伏諾拉生, ≥ 6 mg/kg/日劑量下的雄性及 ≥ 60 mg/kg/日劑量下的雌性中可見胃神經內分泌細胞腫瘤,200 mg/kg/日劑量下可見胃腺瘤; ≥ 20 mg/kg/日劑量下的雄性及 ≥ 60 mg/kg/日劑量下的雌性可見肝細胞腺瘤; ≥ 60 mg/kg/日劑量下的雄性及 200 mg/kg/日劑量下的雌性可見肝細胞癌。大鼠連續(xù)兩年經口給予伏諾拉生, ≥ 5 mg/kg/日劑量下可見胃神經內分泌細胞腫瘤, ≥ 50 mg/kg/日劑量下可見肝細胞腫瘤,50 和 150 mg/kg/日劑量下分別可見 1 只雄性動物肝膽管細胞腺瘤和 3 只雄性動物肝膽管細胞癌。替戈拉生大鼠兩年致癌性試驗中,6 mg/kg/天雌性組和 15 mg/kg/天雄性組(基于 AUC 計算,約為人臨床推薦劑量下暴露量的 7 倍和 5 倍)可見胃腸內神經內分泌細胞腫瘤發(fā)生率增加。替戈拉生小鼠兩年致癌性試驗中,30、100、300 mg/kg/天雄性組和 15、60、100 mg/kg/天雌性組的組織病理學結果表現(xiàn)為上皮增生、腺體單核細胞浸潤和肝小葉中心性肝細胞肥大,替戈拉生對雄性和雌性小鼠的腫瘤發(fā)生未見明顯影響。
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【倍穩(wěn)貯藏】 | 遮光,不超過30°C密封保存。
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【倍穩(wěn)包裝】 | 鋁塑泡罩包裝(聚氯乙烯固體藥用硬片、藥品包裝用鋁箔) ; 8片/板,1板/袋, 1袋/盒; 8片/板, 2板/袋, 1袋/盒; 10片/板, 1板/袋, 1袋/盒; 10片/板,2板/袋, 1袋/盒。
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【倍穩(wěn)有效期】 | 24個月
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【倍穩(wěn)執(zhí)行標準】 | YBH01172023
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【倍穩(wěn)批準文號】 | 國藥準字H20230003
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【倍穩(wěn)上市許可持有人】 | 名稱:江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司 注冊地址:南京市玄武區(qū)徐莊路6號1幢 郵政編碼:210023 電話號碼:025-84802222 傳真號碼:025-84802222 網址:http://www.carephar.com
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【倍穩(wěn)生產企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:南京柯菲平盛輝制藥有限公司 生產地址:南京市溧水區(qū)永陽街道水保路28號 郵政編碼:211200 電話號碼:025-56602222 傳真號碼:025- 56602222 網址:ttp://www.carephar.com |