萬珂（注射用硼替佐米） 3.5mg

活性成份：硼替佐米
化學(xué)名稱：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁
基]硼酸
分子式：C19H25BN4O4
分子量：384.24
輔料：甘露醇、氮?dú)?br />

多發(fā)性骨髓瘤
本品可聯(lián)合美法侖和潑尼松（MP 方案）用于既往未經(jīng)治療的且不適合大劑量化療和骨
髓移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；或單藥用于至少接受過一種或一種以上治療后復(fù)發(fā)的多
發(fā)性骨髓瘤患者的治療。
套細(xì)胞淋巴瘤
本品可聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松，用于既往未經(jīng)治療的并且不適合接受
造血干細(xì)胞移植的套細(xì)胞淋巴瘤成人患者；或用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療，患
者在使用本品前至少接受過一種治療

本品可采用下列給藥方法:
●3-5 秒靜脈推注(濃度1 mg/mL),或者
●皮下(濃度2.5 mg/mL)
由于每種給藥途徑的重溶濃度不同，因此計(jì)算給藥體積時(shí)須仔細(xì)。
鞘內(nèi)注射會導(dǎo)致死亡。
未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者
本品在聯(lián)合口服美法侖和口服潑尼松進(jìn)行治療時(shí)，于 3~5 秒內(nèi)經(jīng)靜脈推注。每個(gè)療程 6
周（如表 1 所示），共 9 個(gè)療程。在第 1~4 療程內(nèi)，每周給予本品 2 次（第 1、4、8、11
、22、25、29 和 32 天）。在第 5~9 療程內(nèi)，每周給予本品 1 次（第 1、8、22 和 29 天
）。兩次給藥至少間隔 72 小時(shí)。
表1：未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的給藥方案
本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整
本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的任一療程開始之前，患者應(yīng)符合以下條件：
? 血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥70×109/L ，ANC 應(yīng)≥1.0×109/L
? 非血液學(xué)毒性應(yīng)降至 1 級或基線水平
表 2：本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整
美法侖和潑尼松的有關(guān)信息請參見其說明書。
復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者和復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者
單藥
治療推薦劑量
本品的推薦劑量為單次注射 1.3mg/m2，每周注射 2 次，連續(xù)注射 2 周（即在第 1、4、8
和 11 天注射）后停藥 10 天（即從第 12 至第 21 天）。
3周為1個(gè)療程，兩次給藥至少間隔 72 小時(shí)。
對于超過 8 個(gè)療程的延續(xù)性治療，可按標(biāo)準(zhǔn)方案給藥。對于復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，
也可以按每周 1 次給藥、連續(xù)給藥 4 周的維持方案（第 1、8、15 和 22 天），隨后是 13
天的休息期（第 23 至 35 天）。
劑量調(diào)整以及重新開始治療
當(dāng)發(fā)生任何 3 級非血液學(xué)毒性或任何 4 級血液學(xué)毒性（不包括下面討論的神經(jīng)病變）時(shí)，應(yīng)
暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少 25％（例如：
1.3mg/m2降低到 1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到 0.7mg/m2）。如果患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的神
經(jīng)性疼痛或周圍感覺神經(jīng)病變，建議按下表推薦的調(diào)整劑量進(jìn)行治療，主治醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實(shí)
際病情選擇合適的劑量調(diào)整方案。有因嚴(yán)重自主神經(jīng)病變導(dǎo)致中斷或停止治療的報(bào)告。如果患
者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病變，只有權(quán)衡利弊后方可使用本品。
表 3：當(dāng)發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)性疼痛或者周圍感覺或運(yùn)動神經(jīng)病變時(shí)推薦的劑量調(diào)整
未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者
本品與利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松聯(lián)合用藥的推薦劑量
本品劑量參見單藥治療部分。需治療 6 個(gè)療程，對于在第 6 個(gè)療程首次記錄緩解的患者，推
薦再接受 2 個(gè)療程的治療。
3 周為 1 個(gè)療程，在每個(gè)療程的第 1 天靜脈輸注以下藥物：利妥昔單抗 375 mg/m2、環(huán)磷酰
胺 750mg/m2、多柔比星 50 mg/m2。在每個(gè)療程的第 1、2、3、4 和 5 天口服潑尼松 100
mg/m2。
未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者在治療期間的劑量調(diào)整
每個(gè)療程的第 1 天之前（第一療程除外）：
? 血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥100×109/L 且中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）應(yīng)≥1.5×109/L
? 血紅蛋白應(yīng)≥8 g/dL（≥4.96 mmol/L）
? 非血液學(xué)毒性應(yīng)已恢復(fù)到 1 級或基線水平
如果發(fā)生任何 3 級非血液學(xué)毒性或 3 級血液學(xué)毒性（不包括神經(jīng)病變），必須暫停本品治療
。
表4：未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者在治療期間的劑量調(diào)整
利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星或潑尼松的有關(guān)信息請參見其說明書。
肝功能損傷患者
輕度肝功能損傷患者不需要調(diào)整起始劑量并應(yīng)按推薦劑量治療。中重度肝功能損傷患者使用
本品的起始劑量應(yīng)降為 0.7 mg/m2，根據(jù)患者第一個(gè)周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至
1.0 mg/m2或進(jìn)一步降至 0.5 mg/m2。
表5：肝功能損傷患者的推薦起始劑量調(diào)整表
腎功能損傷的患者
本品的藥代動力學(xué)不受患者腎功能損傷程度的影響，故腎功能損傷的患者無需調(diào)整本品的劑
量。由于透析會降低本品的濃度，故應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予本品。
給藥方法
本品須用生理鹽水完全溶解后在 3~5 秒內(nèi)通過中央靜脈導(dǎo)管或外周靜脈注射，隨后使用注射
用 0.9％氯化鈉溶液沖洗。皮下給藥時(shí)，應(yīng)將重溶溶液注射到大腿(右側(cè)或左側(cè))或腹部(右側(cè)或
左側(cè))。多次皮下注射時(shí)應(yīng)輪換使用不同注射部位。
如果皮下注射本品之后發(fā)生局部注射部位反應(yīng)的話，/可采用較低濃度(用1 mg/mL替代2.5
mg/mL)的本品溶液進(jìn)行皮下給藥，或者轉(zhuǎn)為靜脈注射。

復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈注射給藥的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié)
在三項(xiàng)臨床研究中評價(jià)了硼替佐米在推薦劑量 1.3 mg/m2下的療效和安全性，包括一項(xiàng)隨機(jī)的
地塞米松對照 III 期試驗(yàn)（M34101-039），治療 669 例經(jīng) 1~3 線治療后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)
性骨髓瘤患者；一項(xiàng)單臂、開放性、多中心的 II 期試驗(yàn)，治療 202 例至少曾接受過 2 種治
療且近期發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者（M34100-025）；一項(xiàng)評價(jià)硼替佐米劑量-效應(yīng)的 II 期臨床試
驗(yàn)，對復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者使用硼替佐米 1.0 mg/m2或 1.3 mg/m2治療（M34100-024），
這些患者曾在一線治療過程中或過后發(fā)生疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。
表6：在治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的II期和III期臨床試驗(yàn)中硼替佐米的不良反應(yīng)
復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈注射給藥對比皮下給藥的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié)
在一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)中評價(jià)硼替佐米皮下給藥在推薦劑量 1.3 mg/m2下的安全性和有效性
。這是一項(xiàng)在 222 名復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行的皮下給藥對比靜脈注射給藥的隨機(jī)、
對照試驗(yàn)。
表7：在靜脈注射給藥對比皮下注射給藥治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤的III期臨床試驗(yàn)中，≥10％
患者報(bào)告的硼替佐米藥物不良反應(yīng)
雖然靜脈注射給藥與皮下給藥治療組的總體安全性數(shù)據(jù)類似，下表重點(diǎn)列出了在兩個(gè)治療組中
總發(fā)生率相差超過10％的藥物不良反應(yīng)。
表8：在治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗(yàn)中，靜脈注射給藥治療組與皮下注射給藥治療組
間總發(fā)生率相差>10％ 的藥物不良反應(yīng)，按毒性分級和是否導(dǎo)致停藥分類
接受皮下給藥的患者發(fā)生 3 級或以上毒性的治療中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)的總發(fā)生率比靜脈給
藥組低 13％（分別為 57％ 對 70％），導(dǎo)致停用硼替佐米的比例比靜脈給藥組低 5％（22％ 對
27％）。有關(guān)腹瀉（皮下組為 24％ 對靜注組為 36％）、胃腸和腹部疼痛（皮下組為 6％ 對靜注
組為 19％）、虛弱狀態(tài)（皮下組為 27％ 對靜注組為 39％）、上呼吸道感染（皮下組為 14％ 對
靜注組為 26％）以及周圍神經(jīng)病變（不另分類）（皮下組為 38％ 對靜注組為 53％）的總體發(fā)
生率，皮下組比靜注組低 12％~15％。另外， 3 級及以上毒性的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率皮下組
比靜注組低 10％（皮下組為 6％ 對靜注組為 16％），而且因外周感覺神經(jīng)病而停藥的比例皮下
組（5％）比靜注組（12％）低 7％。
有 6％的患者報(bào)告在皮下給藥后出現(xiàn)了局部不良反應(yīng)，多數(shù)為發(fā)紅。只有 2 名（1％）受試者報(bào)
告有重度反應(yīng)。這些重度局部反應(yīng)包括 1 例瘙癢，1 例發(fā)紅。這些反應(yīng)很少導(dǎo)致劑量調(diào)整，
經(jīng)過 6天（中位數(shù)）后均消退。
復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的再治療
下表總結(jié)了經(jīng)靜脈注射硼替佐米再治療的復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中，至少 10％患者報(bào)告的硼
替佐米藥物不良反應(yīng)（MMY-2036 研究）。表9：≥10％患者報(bào)告的硼替佐米藥物不良反應(yīng)的發(fā)
生率 （MMY-2036研究）
硼替佐米聯(lián)合給藥治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)總結(jié)
下表總結(jié)了接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松（MMY-2045 研究）或硼替佐米聯(lián)合聚乙二醇多柔比
星脂質(zhì)體（DOXIL-MMY-3001 研究）治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤，至少 10％患者報(bào)告的藥物不良
反應(yīng)。
表10：最常見的（任一治療組至少10％患者報(bào)告）治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，根據(jù)毒性級
別、系統(tǒng)器官分類、首選術(shù)語分類，安全性分析集（DOXIL-MMY-3001研究和MMY-2045研究）
未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié)
下表列出了在一項(xiàng)前瞻性 III 期研究中，未經(jīng)治療的 340 例多發(fā)性骨髓瘤患者，硼替佐米靜
脈注射（1.3 mg/m2）合用 MP 聯(lián)合療法[美法侖（9 mg/m2）和潑尼松（60 mg/m2）]的安全性
數(shù)據(jù)。
表11：在硼替佐米合用MP聯(lián)合療法的試驗(yàn)中，≥10％的患者報(bào)告的治療中出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的
不良事件
帶狀皰疹病毒再激活
醫(yī)生應(yīng)考慮對使用硼替佐米的患者給予抗病毒預(yù)防性治療。在參加 III 期研究的未經(jīng)治療的
多發(fā)性骨髓瘤患者中，與 MP 治療組相比，帶狀皰疹的再激活在硼替佐米合用 MP 組的患者中
更常見（分別為 4％和 14％）。在硼替佐米合用 MP 治療組中，26％的患者接受了抗病毒預(yù)防，
在未接受預(yù)防性抗病毒治療的患者中帶狀皰疹發(fā)生率為 17％，而在接受預(yù)防性抗病毒治療的患
者中為 3％。
在未經(jīng)治療的且適合骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤患者接受硼替佐米靜脈注射（1.3 mg/m2）后，
可能與硼替佐米有因果關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)列于下表。在 MMY-3003 研究中，410 名接受硼替佐米
聯(lián)合多柔比星和地塞米松治療的患者與 411 名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患
者進(jìn)行對比；在 IFM2005-01 研究中，239 名接受硼替佐米僅聯(lián)合地塞米松治療的患者與 239
名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患者進(jìn)行對比；在 MMY-3010 研究中，130 名接
受硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療的患者與 126 名接受沙利度胺和地塞米松治療的患
者進(jìn)行對比。上述三項(xiàng)研究（MMY3003、IFM2005-01 和 MMY3010）若在移植情況下進(jìn)行，則下
表中所列不良反應(yīng)僅限于誘導(dǎo)期。
表12：誘導(dǎo)期發(fā)生率≥10％的治療中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率
中國患者的不良反應(yīng)
此項(xiàng)針對未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的研究入選了41例中國患者，其中20例被隨機(jī)分入硼替
佐米聯(lián)合MP治療組，21例被隨機(jī)分入MP治療組。下表列出了中國患者在治療中出現(xiàn)的藥物相關(guān)
不良事件。
表13：中國患者在治療中出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的不良事件
復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié)
在一項(xiàng) II 期臨床研究中（M34103-053）評價(jià)了 155 例復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者接受硼替佐
米的推薦劑量 1.3 mg/m2的安全性。硼替佐米在套細(xì)胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發(fā)性
骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區(qū)別為：多發(fā)性骨髓瘤患者報(bào)告出現(xiàn)
的血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、惡心、嘔吐和發(fā)熱高于套細(xì)胞淋巴瘤患者，而套
細(xì)胞淋巴瘤患者報(bào)告出現(xiàn)的周圍神經(jīng)病變、皮疹和瘙癢高于多發(fā)性骨髓瘤患者。
未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)總結(jié)
表 14 描述了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究的安全性數(shù)據(jù)，該研究中 240 例未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤
患者接受硼替佐米靜脈注射（1.3 mg/m2）與利妥昔單抗（375 mg/m2）、環(huán)磷酰胺（750
mg/m2）、多柔比星（50 mg/m2）和潑尼松（100 mg/m2）（VcR-CAP）聯(lián)合治療。
兩組中≥3 級出血事件的發(fā)生率相似（VcR-CAP 組 4 例，R-CHOP 組 3 例）。VcR-CAP 組的
所有≥3 級出血事件均消退且無后遺癥。
VcR-CAP 組中有 31％患者報(bào)告了感染，R-CHOP 組中有 23％患者報(bào)告了感染。兩組均報(bào)告了
呼吸道和肺部感染事件，主要的首選術(shù)語為感染性肺炎（VcR-CAP 組為 8％，R-CHOP 組為 5％
）。
VcR-CAP 組和 R-CHOP 組帶狀皰疹再激活的發(fā)生率分別為 4.6％和 0.8％。研究方案修訂版中
規(guī)定必須使用預(yù)防性抗病毒治療。
表 14：比較 VcR-CAP 和 R-CHOP 的套細(xì)胞淋巴瘤研究（研究 LYM-3002，N=482）中最常
報(bào)告（≥5％）的 3 級和≥4 級不良反應(yīng)
上市后經(jīng)驗(yàn)
以上臨床試驗(yàn)中未報(bào)告的，但有臨床重要意義的藥物不良反應(yīng)列于表 15。
以下不良反應(yīng)的發(fā)生率是基于硼替佐米上市后的全球用藥經(jīng)驗(yàn)。不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率分為：
很常見（≥1/10）；常見（≥1/100，且<1/10）；少見（≥1/1000，且<1/100）；罕見
（≥1/10000，且<1/1000）；極罕見（<1/10000，包括個(gè)別病例）。
如下自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)并不能精確評價(jià)在臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究中得出的發(fā)生率。
并不代表臨床試驗(yàn)或流行病學(xué)研究中所示的真實(shí)發(fā)生率。
表15: 上市后不良反應(yīng)報(bào)告

應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下使用，且應(yīng)在使用本品的過程中頻繁地監(jiān)測全血細(xì)
胞計(jì)數(shù)（CBC）。本品為抗腫瘤藥物，配制時(shí)應(yīng)小心，戴手套操作以防皮膚接觸。
硼替佐米曾有因不慎的鞘內(nèi)注射而致死亡的病例報(bào)告。因此，硼替佐米僅用于靜脈注射，嚴(yán)
禁鞘內(nèi)注射。
總體上，硼替佐米單藥治療的安全性特點(diǎn)與聯(lián)合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。
? 周圍神經(jīng)病變
使用本品治療可能會導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（PN），主要影響感覺神經(jīng)，但是也有伴或不伴外周
感覺神經(jīng)病的重度運(yùn)動神經(jīng)病的報(bào)告。
曾出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使
用硼替佐米治療期間神經(jīng)病變的癥狀（包括≥3 級）可能加重。建議監(jiān)測此類患者神經(jīng)病變的
癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感、神經(jīng)性疼痛或乏力。在一項(xiàng)對比
硼替佐米靜脈注射與皮下注射的 III 期試驗(yàn)中，皮下給藥組 2 級及 2 級以上的周圍神經(jīng)病
變事件的發(fā)生率為24％，靜脈給藥組為 41％ （p=0.0124）。皮下組 3 級及 3 級以上的周圍神
經(jīng)病變的發(fā)生率為 6％，而靜注組為 16％ （p=0.0264）（表 8）。因此在靜脈注射與皮下注射
兩組治療反應(yīng)率相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變高
?；颊攉@益。
如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重，可能需要調(diào)整本品的劑量、治療方案或調(diào)整
為皮下給藥途徑。在一項(xiàng)硼替佐米對地塞米松單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的 III 期試驗(yàn)中，隨著
劑量的調(diào)整，有 51％的 2 級及 2 級以上的周圍神經(jīng)病變患者報(bào)告周圍神經(jīng)病變有改善或消失
。在一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤的 II 期試驗(yàn)中，因 2 級神經(jīng)病變而退出或有 3 級及以上周圍神經(jīng)病
變的患者中有 73％報(bào)告周圍神經(jīng)病變改善或消失。在套細(xì)胞淋巴瘤中尚未對周圍神經(jīng)病變的長
期轉(zhuǎn)歸進(jìn)行過研究。
? 低血壓
在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的 II 期和 III 期試驗(yàn)中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明
的低血壓）的發(fā)生率為 11％至 12％。此現(xiàn)象在整個(gè)治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈
厥的病史、服用能導(dǎo)致低血壓的藥物或者脫水，建議慎用本品?？梢酝ㄟ^調(diào)整抗高血壓藥物、
補(bǔ)液或使用鹽皮質(zhì)類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。
? 心臟疾病
有發(fā)生急性充血性心衰或惡化，和/或發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告，其中包括無左心室射
血分?jǐn)?shù)降低風(fēng)險(xiǎn)或危險(xiǎn)系數(shù)極低患者的報(bào)告。應(yīng)對存在此危險(xiǎn)的患者或有心臟疾病的患者進(jìn)行
密切監(jiān)測。一項(xiàng)單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的 III 期試驗(yàn)中，硼替佐米組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率
為 15％，地塞米松組為 13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源
性休克、肺水腫）的發(fā)生率相似，分別為 5％和 4％。有發(fā)生 QT 間期延長的個(gè)別案例，但并未
確立因果關(guān)系。
? 肝臟的不良事件
對于那些同時(shí)使用多種其它藥物的患者和有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者有罕見的急性肝功能衰竭的
報(bào)告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品，上述改變可
能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。
? 肺部疾病
曾有患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報(bào)告，例如非感染性肺炎、間質(zhì)性肺
炎、肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件
的報(bào)告比例較高。對于新出現(xiàn)的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應(yīng)迅速診斷并及時(shí)救治。
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，2 例復(fù)發(fā)的急性髓白血病患者在接受大劑量（每天 2 g/m2）的阿糖胞苷
持續(xù)輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發(fā)生了 ARDS 而死亡。
有報(bào)告不伴有左心衰或嚴(yán)重肺疾病的患者出現(xiàn)與硼替佐米相關(guān)的肺動脈高壓。出現(xiàn)新的心肺
疾病或加重，應(yīng)迅速進(jìn)行全面診斷評價(jià)。
? 可逆性后部腦病綜合征（PRES）
硼替佐米治療的患者曾報(bào)告出現(xiàn) PRES。PRES 是一種罕見的、可逆的神經(jīng)障礙，可表現(xiàn)為癲
癇發(fā)作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經(jīng)障礙。腦成像，最好是
MRI（磁共振成像）可用于證實(shí)該診斷。出現(xiàn) PRES 的患者應(yīng)停用本品。曾有 PRES 史的患者
重新開始本品治療的安全性尚不清楚。
? 實(shí)驗(yàn)室檢查
在使用本品治療期間應(yīng)密切監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。
? 血小板減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥
本品可引起血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥，通常在每個(gè)療程的第 11 天血小板降到最低值
，在下一個(gè)療程開始時(shí)恢復(fù)到基線水平。血小板計(jì)數(shù)降低和恢復(fù)這種周期性模式在對多發(fā)性骨
髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一給藥方案中未觀察到累積血小板減少癥和
中性粒細(xì)胞減少癥的現(xiàn)象。在每次給藥前應(yīng)對血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<25000/μL
，應(yīng)停止治療。已有與硼替佐米相關(guān)的胃腸或腦內(nèi)出血的報(bào)告，此類患者應(yīng)考慮輸血和支持療
法。在一項(xiàng)硼替佐米對比地塞米松的單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的研究中，平均血小板計(jì)數(shù)最低值
約為基線的 40％。血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計(jì)數(shù)的關(guān)系列于表 16。地塞米松組
和硼替佐米組重要的出血事件的發(fā)生率（≥3 級）相似，分別為 5％和 4％。
表16：在一項(xiàng)硼替佐米對比地塞米松的III期試驗(yàn)中血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計(jì)
數(shù)的關(guān)系
在既往未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)硼替佐米與利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比
星和潑尼松（VcR-CAP）聯(lián)合治療研究，結(jié)果顯示 VcR-CAP 組≥4 級血小板減少癥不良事件的
發(fā)生率為 32％，而利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松（R-CHOP）組則為
2％。VcR-CAP 組和 R-CHOP 組≥3 級出血不良事件的發(fā)生率分別為 1.7％（4 例患者）和 1.2％
（3 例患者）。
兩組中均無患者因出血事件而死亡。VcR-CAP 組中無中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）出血事件，而R-
CHOP 組中有 1 例 CNS 出血事件。VcR-CAP 組和 R-CHOP 組中分別有 23％和 3％的患者進(jìn)行了
血小板輸注。
VcR-CAP 組和 R-CHOP 組≥4 級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為 70％和 52％，VcR-CAP 組
和 R-CHOP 組≥4 級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為 5％和 6％。兩組中分別有 78％和
61％的患者接受了集落刺激因子支持性治療。
? 胃腸道不良事件
使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時(shí)需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果
患者脫水，應(yīng)補(bǔ)充體液和電解質(zhì)。因?yàn)榛颊呓邮鼙酒分委熆赡芤饑I吐和/或腹瀉，應(yīng)告知患
者采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员苊饷撍?。?yīng)告知患者如果出現(xiàn)眩暈、輕度頭痛或昏迷應(yīng)咨詢醫(yī)生。
? 腫瘤溶解綜合征
因?yàn)楸酒肥羌?xì)胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細(xì)胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發(fā)癥。
在治療前處于高腫瘤負(fù)荷的患者具有腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)密切監(jiān)測此類患者并采取適當(dāng)
的預(yù)防措施。
? 肝功能損傷的患者
本品通過肝酶代謝，在中重度肝功能損傷患者體內(nèi)的暴露會增加。此類患者在使用本品治療
時(shí)應(yīng)降低起始劑量并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其毒性。
? 對駕駛及操作機(jī)械能力的影響
本品會引起疲勞、頭暈、昏暈或視力模糊。故出現(xiàn)上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機(jī)械。
? 請置于兒童不易拿到處。

妊娠婦女用藥
育齡婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免受孕。
臨床前毒理學(xué)研究顯示，在器官發(fā)育期給大鼠 0.075 mg/kg（0.5 mg/m2）和家兔 0.05 mg/kg
（0.6 mg/m2）注射最高試驗(yàn)劑量的硼替佐米未產(chǎn)生畸形。上述劑量大約是臨床劑量 1.3
mg/m2的一半（按體表面積計(jì)算）。
在器官發(fā)育期給懷孕的家兔注射 0.05 mg/kg（0.6 mg/m2），表現(xiàn)出明顯的流產(chǎn)以及胎仔成活
率下降。成活的胎仔體重明顯降低。上述劑量大約是臨床劑量 1.3 mg/m2的一半（按體表面積
計(jì)算）。
尚未進(jìn)行硼替佐米是否透過胎盤屏障的研究。對妊娠婦女尚未進(jìn)行足夠的正規(guī)研究。如果在
孕期使用本品或在治療期間受孕，孕婦應(yīng)被告知本品對胎兒可能存在的危害。
在使用本品治療期間，建議患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。
哺乳期婦女用藥
尚不知硼替佐米是否通過人體乳汁分泌。鑒于許多藥物經(jīng)人體乳汁分泌，以及用含有本品的
乳汁喂養(yǎng)嬰兒可能引起潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)建議哺乳期婦女在接受本品治療期間不要哺乳。

在復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37％）例患者的年齡≥65歲：硼替佐米組125
（38％）例，地塞米松組120（36％）例。硼替佐米組≥65歲患者的至疾病進(jìn)展中位時(shí)間和中位
緩解持續(xù)時(shí)間長于地塞米松組（至疾病進(jìn)展中位時(shí)間：5.5與4.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間：
8.0與4.9個(gè)月）。硼替佐米組年齡≥65歲可評價(jià)的患者中，40％（n=46）的患者出現(xiàn)了緩解
（CR PR），而地塞米松組僅為18％（n=21）。硼替佐米組≤50歲、51~64歲和≥65歲的患者中3
和4級不良事件的發(fā)生率分別為64％、78％和75％。
在接受硼替佐米治療的患者中，≥65 歲與年輕患者在安全性和療效上沒有總體差異；但不排
除一些多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤老年患者對硼替佐米的敏感性更高。

體外和動物離體研究顯示，硼替佐米是細(xì)胞色素 P450（CYP）酶系 1A2、2C9、2C19、2D6 和
3A4 的弱抑制劑。由于 CYP2D6 對硼替佐米代謝的作用有限（7％），故可以預(yù)期慢代謝表型
CYP2D6
不會影響硼替佐米的整體分布。
在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評價(jià)了酮康唑（CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑）對硼替佐米藥代動力學(xué)
的作用，12 例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米 AUC 平均增加了 35％。因此，當(dāng)硼替佐米與
CYP3A4
抑制劑（如酮康唑、利托那韋）合用時(shí)應(yīng)對患者進(jìn)行密切的監(jiān)測。
在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評價(jià)了奧美拉唑（CYP2C19 強(qiáng)效抑制劑）對硼替佐米的藥代
動力學(xué)的作用，17 例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其對硼替佐米的藥代動力學(xué)無明顯影響。
在一項(xiàng)藥物相互作用試驗(yàn)中評價(jià)利福平（CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑）對硼替佐米的藥代動力學(xué)的作用
，
6 名患者的數(shù)據(jù)顯示硼替佐米 AUC 平均值降低 45％。因此，不推薦本品與 CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑
合用，
因?yàn)槠溆行钥赡軙档?。CYP3A4 誘導(dǎo)劑如利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和圣約翰
草。
在此項(xiàng)藥物相互作用試驗(yàn)中還評價(jià)了 CYP3A4 弱誘導(dǎo)劑地塞米松的作用，7 名患者的數(shù)據(jù)顯示
對硼
替佐米的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。
在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評價(jià)了美法侖和潑尼松聯(lián)合療法對硼替佐米的作用，21 例患
者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米 AUC 平均值增加了 17％ 。認(rèn)為此結(jié)果并無臨床相關(guān)性。
在臨床試驗(yàn)中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報(bào)告。在使用本品治
療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測口服抗糖尿病藥患者的血糖水平，并注意調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。
告知患者應(yīng)謹(jǐn)慎合用可能會引起周圍神經(jīng)病變的藥物（如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃
妥因或他汀類）及引起血壓降低的藥物。

猴子和犬的心血管安全性藥理學(xué)研究顯示，靜脈注射的劑量（以 mg/m2 計(jì)約為臨床推薦劑量
2~3 倍）與心率增加、收縮力降低、低血壓和死亡有關(guān)。心臟收縮力降低和低血壓可用正性肌
力藥
或升壓藥治療。給予犬致死劑量后，曾觀察到 QT 間期輕微增加。猴給予 3.0 mg/m2及更高劑
量（約
為臨床推薦劑量的 2 倍），在用藥后 1 小時(shí)出現(xiàn)低血壓，進(jìn)而在用藥后 12~14 小時(shí)死亡。
有報(bào)告用藥量高于推薦劑量 2 倍的患者出現(xiàn)相關(guān)的癥狀性低血壓急性發(fā)作或血小板減少癥，
且可出現(xiàn)致死性轉(zhuǎn)歸。
尚無本品過量的特異性解救藥。一旦發(fā)生過量，應(yīng)監(jiān)測患者的生命指征，并采取支持療法以
維持血壓（如補(bǔ)液、升壓藥和/或正性肌力藥）和體溫。

藥理作用
硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中 26S 蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S 蛋白酶體是一
種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素-蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞
內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。蛋白水解會影響細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號級聯(lián)反應(yīng)，這
種對正常穩(wěn)態(tài)機(jī)制的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對 26S 蛋白酶體的抑制可阻止這種靶向蛋白
水解。體外試驗(yàn)顯示硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證
明硼替佐米能夠延緩
包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。
體外試驗(yàn)、離體試驗(yàn)及動物模型數(shù)據(jù)表明，硼替佐米能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和增加其活性，
且抑制破骨細(xì)胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤
患者中觀察到。
每周兩次給予 1 mg/m2 和 1.3 mg/m2劑量的硼替佐米后（每劑量水平 n=12），對于全血中
20S蛋白酶體活性的最大抑制（相對于基線）出現(xiàn)在給藥后 5 分鐘。1 mg/m2和 1.3 mg/m2劑
量對 20S蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。1 mg/m2和 1.3 mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍
分別是 70％到84％和 73％到 83％。
毒理研究
采用類似于患者推薦給藥劑量和給藥頻率進(jìn)行動物試驗(yàn)（即 2 周內(nèi)每周 2 次給藥，隨后休息
一周），觀察到的毒性包括重度貧血和血小板減少癥以及胃腸道、神經(jīng)和淋巴組織樣系統(tǒng)毒性
。動物試驗(yàn)中硼替佐米的神經(jīng)毒性包括軸突腫脹和周圍神經(jīng)、脊髓神經(jīng)根以及脊髓束的退行性
變化。此外，大腦、眼睛和心臟中出現(xiàn)了多灶性出血和壞死。
心血管毒性：
猴給予約 2 倍于臨床推薦劑量的硼替佐米可造成心率升高，隨后伴以嚴(yán)重的進(jìn)行性低血壓、
心率過緩并在給藥后 12 到 14 小時(shí)死亡。大于等于 1.2 mg/m2的劑量可誘導(dǎo)各心臟參數(shù)出現(xiàn)
與劑量成正比的變化。研究顯示硼替佐米可分布于體內(nèi)大部分組織中，其中包括了心肌。在猴
重復(fù)給藥毒性
試驗(yàn)觀察到了心肌出血、炎癥和壞死。
遺傳毒性：
中國倉鼠卵巢細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)顯示硼替佐米具有誘裂變活性（染色體結(jié)構(gòu)畸變）。
Ames 試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果未顯示硼替佐米有遺傳毒性。
生殖毒性：
尚未對生育影響進(jìn)行研究，但在系統(tǒng)毒性試驗(yàn)中對生殖組織進(jìn)行了評價(jià)。6 個(gè)月的大鼠毒理試
驗(yàn)顯示，劑量≥0.3 mg/m2（臨床推薦劑量的 1/4）時(shí)硼替佐米可使卵巢發(fā)生退化，劑量為
1.2 mg/m2時(shí)可觀察到卵巢有退化性改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。
致癌性：
尚未進(jìn)行硼替佐米的致癌性研究。

對 11 例多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予硼替佐米 1.0 mg/m2和 1.3 mg/m2后，首劑量（第 1 天
）的最大血藥濃度均值分別是 57 和 112 ng/ml。在隨后的給藥過程中，硼替佐米的最大血藥
濃度均值的范圍是 67 至 106 ng/ml （1.0 mg/m2劑量組）和 89 至 120 ng/ml（1.3 mg/m2
劑量組）。多次給藥后的硼替佐米的平均消除半衰期是 40~193 小時(shí)。與隨后劑量相比，硼替
佐米首次給藥后的清除更快。1.0 mg/m2和 1.3 mg/m2組首次給藥后的總體清除率均值分別為
102 和 112 L/h ，而 1.0 mg/m2和 1.3 mg/m2組隨后劑量的總體清除率均值在 15~32 L/h 之
間。
在 III 期試驗(yàn)的 PK/PD 研究中，多發(fā)性骨髓瘤患者在接受一次 1.3mg/m2劑量的靜脈給藥或
皮下給藥（靜注組 n = 14，皮下給藥組 n = 17）后，兩組多次給藥后的全身暴露總量
（AUClast）相等。
皮下給藥后的 Cmax（20.4 ng/ml）低于靜注 （223 ng/ml）給藥。AUClast幾何均值之比為
0.99，90％置信區(qū)間為 80.18％ ~ 122.80％。
分布
多發(fā)性骨髓瘤患者單次給藥或多次給藥 1.0mg/m2 或 1.3mg/m2硼替佐米后，患者體內(nèi)的分布
容積均值的范圍是 489~1884 L/m2，這說明硼替佐米可廣泛分布于外周組織。濃度為
100~1000 ng/ml時(shí)，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為 83％。
代謝
利用人體肝微粒體和互補(bǔ)脫氧核糖核酸（cDNA）表達(dá)的細(xì)胞色素 P450 同工酶進(jìn)行的體外研
究顯示，硼替佐米主要通過細(xì)胞色素 P450 酶系的 3A4、2C19 和 1A2 酶氧化代謝，少量經(jīng)
2D6 和2C9 代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成 2 個(gè)去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成
幾個(gè)代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無抑制 26S 蛋白酶體的活性。8 名患者給藥后
10 分鐘和 30 分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原型藥物低
消除
尚未對硼替佐米在人體內(nèi)的消除途徑進(jìn)行研究。
年齡、性別和人種
對 104 名兒童患者（2~16 歲）靜脈推注 1.3 mg/m2硼替佐米，每周 2 次。群體藥代動力學(xué)
分析
顯示，硼替佐米清除率隨著體表面積增加而增加。清除率幾何平均值（％CV）為 7.79（25％）
L/hr/m2，穩(wěn)態(tài)分布體積為 834（39％）L/m2，消除半衰期為 100（44％）小時(shí)。經(jīng)過體表面積
校正后，其他人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，如年齡、體重和性別，對硼替佐米清除率不產(chǎn)生具有臨床意義的
影響。觀察到兒童患者經(jīng)體表面積歸一化后的硼替佐米清除率與成人相似。
尚未評價(jià)性別和人種對硼替佐米藥動學(xué)的影響。
肝功能損傷的患者
評價(jià)了 60 例癌癥伴肝功能損傷患者對硼替佐米藥代動力學(xué)的影響，試驗(yàn)中硼替佐米劑量范圍
從 0.5 到 1.3mg/m2。與肝功能正常的患者相比，輕度肝功能損傷不會改變硼替佐米劑量歸一
化后的 AUC。但在中度或重度肝功能損傷患者中硼替佐米劑量歸一化后的 AUC 均值會增加約
60％。
建議中度或重度肝功能損傷的患者使用本品時(shí)降低起始劑量，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測。
腎功能損傷的患者
在一項(xiàng)藥代動力學(xué)研究中，不同程度的腎功能損傷患者按肌酐清除率（CrCL）分組：正常
（CrCL ≥60 ml/分鐘/1.73 m2，n=12），輕度 （CrCL=40～59 ml/分鐘/1.73 m2，n=10），
中度（CrCL=20～39 ml/分鐘/1.73 m2，n=9）和重度 （CrCL < 20 ml/分鐘/1.73 m2，n=3）
。本研究包括需透析且在透析結(jié)束后再給予硼替佐米的患者 8 例。 硼替佐米靜脈給藥的劑量
為 0.7～1.3mg/m2， 每周 2 次。硼替佐米的暴露量（劑量歸一化的 AUC 和 Cmax）在各組中
有可比性。