【萬珂藥品名稱】 | 通用名稱:注射用硼替佐米 商品名稱:萬珂? 英文名稱:Bortezomib for Injection 漢語拼音:Zhusheyong Pengtizuomi
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【萬珂成份】 | 活性成份:硼替佐米 化學(xué)名稱:[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁 基]硼酸 分子式:C19H25BN4O4 分子量:384.24 輔料:甘露醇、氮?dú)?br /> 查看完整 |
【萬珂性狀】 | 本品為白色或類白色塊狀物或粉末。
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【萬珂適應(yīng)癥】 | 多發(fā)性骨髓瘤 本品可聯(lián)合美法侖和潑尼松(MP 方案)用于既往未經(jīng)治療的且不適合大劑量化療和骨 髓移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療;或單藥用于至少接受過一種或一種以上治療后復(fù)發(fā)的多 發(fā)性骨髓瘤患者的治療。 套細(xì)胞淋巴瘤 本品可聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松,用于既往未經(jīng)治療的并且不適合接受 造血干細(xì)胞移植的套細(xì)胞淋巴瘤成人患者;或用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療,患 者在使用本品前至少接受過一種治療
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【萬珂規(guī)格】 | 3.5mg
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【萬珂用法用量】 | 本品可采用下列給藥方法: ●3-5 秒靜脈推注(濃度1 mg/mL),或者 ●皮下(濃度2.5 mg/mL) 由于每種給藥途徑的重溶濃度不同,因此計(jì)算給藥體積時(shí)須仔細(xì)。 鞘內(nèi)注射會(huì)導(dǎo)致死亡。 未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者 本品在聯(lián)合口服美法侖和口服潑尼松進(jìn)行治療時(shí),于 3~5 秒內(nèi)經(jīng)靜脈推注。每個(gè)療程 6 周(如表 1 所示),共 9 個(gè)療程。在第 1~4 療程內(nèi),每周給予本品 2 次(第 1、4、8、11 、22、25、29 和 32 天)。在第 5~9 療程內(nèi),每周給予本品 1 次(第 1、8、22 和 29 天 )。兩次給藥至少間隔 72 小時(shí)。 表1:未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的給藥方案 本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整 本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的任一療程開始之前,患者應(yīng)符合以下條件: ? 血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥70×109/L ,ANC 應(yīng)≥1.0×109/L ? 非血液學(xué)毒性應(yīng)降至 1 級(jí)或基線水平 表 2:本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整 美法侖和潑尼松的有關(guān)信息請(qǐng)參見其說明書。 復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者和復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者 單藥 治療推薦劑量 本品的推薦劑量為單次注射 1.3mg/m2,每周注射 2 次,連續(xù)注射 2 周(即在第 1、4、8 和 11 天注射)后停藥 10 天(即從第 12 至第 21 天)。 3周為1個(gè)療程,兩次給藥至少間隔 72 小時(shí)。 對(duì)于超過 8 個(gè)療程的延續(xù)性治療,可按標(biāo)準(zhǔn)方案給藥。對(duì)于復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者, 也可以按每周 1 次給藥、連續(xù)給藥 4 周的維持方案(第 1、8、15 和 22 天),隨后是 13 天的休息期(第 23 至 35 天)。 劑量調(diào)整以及重新開始治療 當(dāng)發(fā)生任何 3 級(jí)非血液學(xué)毒性或任何 4 級(jí)血液學(xué)毒性(不包括下面討論的神經(jīng)病變)時(shí),應(yīng) 暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解,可以重新開始本品的治療,劑量減少 25%(例如: 1.3mg/m2降低到 1.0mg/m2;1.0mg/m2降低到 0.7mg/m2)。如果患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的神 經(jīng)性疼痛或周圍感覺神經(jīng)病變,建議按下表推薦的調(diào)整劑量進(jìn)行治療,主治醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實(shí) 際病情選擇合適的劑量調(diào)整方案。有因嚴(yán)重自主神經(jīng)病變導(dǎo)致中斷或停止治療的報(bào)告。如果患 者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病變,只有權(quán)衡利弊后方可使用本品。 表 3:當(dāng)發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)性疼痛或者周圍感覺或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變時(shí)推薦的劑量調(diào)整 未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者 本品與利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松聯(lián)合用藥的推薦劑量 本品劑量參見單藥治療部分。需治療 6 個(gè)療程,對(duì)于在第 6 個(gè)療程首次記錄緩解的患者,推 薦再接受 2 個(gè)療程的治療。 3 周為 1 個(gè)療程,在每個(gè)療程的第 1 天靜脈輸注以下藥物:利妥昔單抗 375 mg/m2、環(huán)磷酰 胺 750mg/m2、多柔比星 50 mg/m2。在每個(gè)療程的第 1、2、3、4 和 5 天口服潑尼松 100 mg/m2。 未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者在治療期間的劑量調(diào)整 每個(gè)療程的第 1 天之前(第一療程除外): ? 血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥100×109/L 且中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)應(yīng)≥1.5×109/L ? 血紅蛋白應(yīng)≥8 g/dL(≥4.96 mmol/L) ? 非血液學(xué)毒性應(yīng)已恢復(fù)到 1 級(jí)或基線水平 如果發(fā)生任何 3 級(jí)非血液學(xué)毒性或 3 級(jí)血液學(xué)毒性(不包括神經(jīng)病變),必須暫停本品治療 。 表4:未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者在治療期間的劑量調(diào)整 利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星或潑尼松的有關(guān)信息請(qǐng)參見其說明書。 肝功能損傷患者 輕度肝功能損傷患者不需要調(diào)整起始劑量并應(yīng)按推薦劑量治療。中重度肝功能損傷患者使用 本品的起始劑量應(yīng)降為 0.7 mg/m2,根據(jù)患者第一個(gè)周期的耐受性,隨后的治療劑量增加至 1.0 mg/m2或進(jìn)一步降至 0.5 mg/m2。 表5:肝功能損傷患者的推薦起始劑量調(diào)整表 腎功能損傷的患者 本品的藥代動(dòng)力學(xué)不受患者腎功能損傷程度的影響,故腎功能損傷的患者無需調(diào)整本品的劑 量。由于透析會(huì)降低本品的濃度,故應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予本品。 給藥方法 本品須用生理鹽水完全溶解后在 3~5 秒內(nèi)通過中央靜脈導(dǎo)管或外周靜脈注射,隨后使用注射 用 0.9%氯化鈉溶液沖洗。皮下給藥時(shí),應(yīng)將重溶溶液注射到大腿(右側(cè)或左側(cè))或腹部(右側(cè)或 左側(cè))。多次皮下注射時(shí)應(yīng)輪換使用不同注射部位。 如果皮下注射本品之后發(fā)生局部注射部位反應(yīng)的話,/可采用較低濃度(用1 mg/mL替代2.5 mg/mL)的本品溶液進(jìn)行皮下給藥,或者轉(zhuǎn)為靜脈注射。
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【萬珂不良反應(yīng)】 | 復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈注射給藥的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié) 在三項(xiàng)臨床研究中評(píng)價(jià)了硼替佐米在推薦劑量 1.3 mg/m2下的療效和安全性,包括一項(xiàng)隨機(jī)的 地塞米松對(duì)照 III 期試驗(yàn)(M34101-039),治療 669 例經(jīng) 1~3 線治療后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā) 性骨髓瘤患者;一項(xiàng)單臂、開放性、多中心的 II 期試驗(yàn),治療 202 例至少曾接受過 2 種治 療且近期發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者(M34100-025);一項(xiàng)評(píng)價(jià)硼替佐米劑量-效應(yīng)的 II 期臨床試 驗(yàn),對(duì)復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者使用硼替佐米 1.0 mg/m2或 1.3 mg/m2治療(M34100-024), 這些患者曾在一線治療過程中或過后發(fā)生疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。 表6:在治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的II期和III期臨床試驗(yàn)中硼替佐米的不良反應(yīng) 復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈注射給藥對(duì)比皮下給藥的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié) 在一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)硼替佐米皮下給藥在推薦劑量 1.3 mg/m2下的安全性和有效性 。這是一項(xiàng)在 222 名復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行的皮下給藥對(duì)比靜脈注射給藥的隨機(jī)、 對(duì)照試驗(yàn)。 表7:在靜脈注射給藥對(duì)比皮下注射給藥治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤的III期臨床試驗(yàn)中,≥10% 患者報(bào)告的硼替佐米藥物不良反應(yīng) 雖然靜脈注射給藥與皮下給藥治療組的總體安全性數(shù)據(jù)類似,下表重點(diǎn)列出了在兩個(gè)治療組中 總發(fā)生率相差超過10%的藥物不良反應(yīng)。 表8:在治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗(yàn)中,靜脈注射給藥治療組與皮下注射給藥治療組 間總發(fā)生率相差>10% 的藥物不良反應(yīng),按毒性分級(jí)和是否導(dǎo)致停藥分類 接受皮下給藥的患者發(fā)生 3 級(jí)或以上毒性的治療中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)的總發(fā)生率比靜脈給 藥組低 13%(分別為 57% 對(duì) 70%),導(dǎo)致停用硼替佐米的比例比靜脈給藥組低 5%(22% 對(duì) 27%)。有關(guān)腹瀉(皮下組為 24% 對(duì)靜注組為 36%)、胃腸和腹部疼痛(皮下組為 6% 對(duì)靜注 組為 19%)、虛弱狀態(tài)(皮下組為 27% 對(duì)靜注組為 39%)、上呼吸道感染(皮下組為 14% 對(duì) 靜注組為 26%)以及周圍神經(jīng)病變(不另分類)(皮下組為 38% 對(duì)靜注組為 53%)的總體發(fā) 生率,皮下組比靜注組低 12%~15%。另外, 3 級(jí)及以上毒性的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率皮下組 比靜注組低 10%(皮下組為 6% 對(duì)靜注組為 16%),而且因外周感覺神經(jīng)病而停藥的比例皮下 組(5%)比靜注組(12%)低 7%。 有 6%的患者報(bào)告在皮下給藥后出現(xiàn)了局部不良反應(yīng),多數(shù)為發(fā)紅。只有 2 名(1%)受試者報(bào) 告有重度反應(yīng)。這些重度局部反應(yīng)包括 1 例瘙癢,1 例發(fā)紅。這些反應(yīng)很少導(dǎo)致劑量調(diào)整, 經(jīng)過 6天(中位數(shù))后均消退。 復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的再治療 下表總結(jié)了經(jīng)靜脈注射硼替佐米再治療的復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中,至少 10%患者報(bào)告的硼 替佐米藥物不良反應(yīng)(MMY-2036 研究)。表9:≥10%患者報(bào)告的硼替佐米藥物不良反應(yīng)的發(fā) 生率 (MMY-2036研究) 硼替佐米聯(lián)合給藥治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)總結(jié) 下表總結(jié)了接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松(MMY-2045 研究)或硼替佐米聯(lián)合聚乙二醇多柔比 星脂質(zhì)體(DOXIL-MMY-3001 研究)治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤,至少 10%患者報(bào)告的藥物不良 反應(yīng)。 表10:最常見的(任一治療組至少10%患者報(bào)告)治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng),根據(jù)毒性級(jí) 別、系統(tǒng)器官分類、首選術(shù)語分類,安全性分析集(DOXIL-MMY-3001研究和MMY-2045研究) 未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié) 下表列出了在一項(xiàng)前瞻性 III 期研究中,未經(jīng)治療的 340 例多發(fā)性骨髓瘤患者,硼替佐米靜 脈注射(1.3 mg/m2)合用 MP 聯(lián)合療法[美法侖(9 mg/m2)和潑尼松(60 mg/m2)]的安全性 數(shù)據(jù)。 表11:在硼替佐米合用MP聯(lián)合療法的試驗(yàn)中,≥10%的患者報(bào)告的治療中出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的 不良事件 帶狀皰疹病毒再激活 醫(yī)生應(yīng)考慮對(duì)使用硼替佐米的患者給予抗病毒預(yù)防性治療。在參加 III 期研究的未經(jīng)治療的 多發(fā)性骨髓瘤患者中,與 MP 治療組相比,帶狀皰疹的再激活在硼替佐米合用 MP 組的患者中 更常見(分別為 4%和 14%)。在硼替佐米合用 MP 治療組中,26%的患者接受了抗病毒預(yù)防, 在未接受預(yù)防性抗病毒治療的患者中帶狀皰疹發(fā)生率為 17%,而在接受預(yù)防性抗病毒治療的患 者中為 3%。 在未經(jīng)治療的且適合骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤患者接受硼替佐米靜脈注射(1.3 mg/m2)后, 可能與硼替佐米有因果關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)列于下表。在 MMY-3003 研究中,410 名接受硼替佐米 聯(lián)合多柔比星和地塞米松治療的患者與 411 名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患 者進(jìn)行對(duì)比;在 IFM2005-01 研究中,239 名接受硼替佐米僅聯(lián)合地塞米松治療的患者與 239 名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患者進(jìn)行對(duì)比;在 MMY-3010 研究中,130 名接 受硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療的患者與 126 名接受沙利度胺和地塞米松治療的患 者進(jìn)行對(duì)比。上述三項(xiàng)研究(MMY3003、IFM2005-01 和 MMY3010)若在移植情況下進(jìn)行,則下 表中所列不良反應(yīng)僅限于誘導(dǎo)期。 表12:誘導(dǎo)期發(fā)生率≥10%的治療中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率 中國患者的不良反應(yīng) 此項(xiàng)針對(duì)未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的研究入選了41例中國患者,其中20例被隨機(jī)分入硼替 佐米聯(lián)合MP治療組,21例被隨機(jī)分入MP治療組。下表列出了中國患者在治療中出現(xiàn)的藥物相關(guān) 不良事件。 表13:中國患者在治療中出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的不良事件 復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié) 在一項(xiàng) II 期臨床研究中(M34103-053)評(píng)價(jià)了 155 例復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者接受硼替佐 米的推薦劑量 1.3 mg/m2的安全性。硼替佐米在套細(xì)胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發(fā)性 骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區(qū)別為:多發(fā)性骨髓瘤患者報(bào)告出現(xiàn) 的血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、惡心、嘔吐和發(fā)熱高于套細(xì)胞淋巴瘤患者,而套 細(xì)胞淋巴瘤患者報(bào)告出現(xiàn)的周圍神經(jīng)病變、皮疹和瘙癢高于多發(fā)性骨髓瘤患者。 未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)總結(jié) 表 14 描述了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究的安全性數(shù)據(jù),該研究中 240 例未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤 患者接受硼替佐米靜脈注射(1.3 mg/m2)與利妥昔單抗(375 mg/m2)、環(huán)磷酰胺(750 mg/m2)、多柔比星(50 mg/m2)和潑尼松(100 mg/m2)(VcR-CAP)聯(lián)合治療。 兩組中≥3 級(jí)出血事件的發(fā)生率相似(VcR-CAP 組 4 例,R-CHOP 組 3 例)。VcR-CAP 組的 所有≥3 級(jí)出血事件均消退且無后遺癥。 VcR-CAP 組中有 31%患者報(bào)告了感染,R-CHOP 組中有 23%患者報(bào)告了感染。兩組均報(bào)告了 呼吸道和肺部感染事件,主要的首選術(shù)語為感染性肺炎(VcR-CAP 組為 8%,R-CHOP 組為 5% )。 VcR-CAP 組和 R-CHOP 組帶狀皰疹再激活的發(fā)生率分別為 4.6%和 0.8%。研究方案修訂版中 規(guī)定必須使用預(yù)防性抗病毒治療。 表 14:比較 VcR-CAP 和 R-CHOP 的套細(xì)胞淋巴瘤研究(研究 LYM-3002,N=482)中最常 報(bào)告(≥5%)的 3 級(jí)和≥4 級(jí)不良反應(yīng) 上市后經(jīng)驗(yàn) 以上臨床試驗(yàn)中未報(bào)告的,但有臨床重要意義的藥物不良反應(yīng)列于表 15。 以下不良反應(yīng)的發(fā)生率是基于硼替佐米上市后的全球用藥經(jīng)驗(yàn)。不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率分為: 很常見(≥1/10);常見(≥1/100,且<1/10);少見(≥1/1000,且<1/100);罕見 (≥1/10000,且<1/1000);極罕見(<1/10000,包括個(gè)別病例)。 如下自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)并不能精確評(píng)價(jià)在臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究中得出的發(fā)生率。 并不代表臨床試驗(yàn)或流行病學(xué)研究中所示的真實(shí)發(fā)生率。 表15: 上市后不良反應(yīng)報(bào)告
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【萬珂禁忌】 | 對(duì)硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。
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【萬珂注意事項(xiàng)】 | 應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下使用,且應(yīng)在使用本品的過程中頻繁地監(jiān)測全血細(xì) 胞計(jì)數(shù)(CBC)。本品為抗腫瘤藥物,配制時(shí)應(yīng)小心,戴手套操作以防皮膚接觸。 硼替佐米曾有因不慎的鞘內(nèi)注射而致死亡的病例報(bào)告。因此,硼替佐米僅用于靜脈注射,嚴(yán) 禁鞘內(nèi)注射。 總體上,硼替佐米單藥治療的安全性特點(diǎn)與聯(lián)合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。 ? 周圍神經(jīng)病變 使用本品治療可能會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變(PN),主要影響感覺神經(jīng),但是也有伴或不伴外周 感覺神經(jīng)病的重度運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病的報(bào)告。 曾出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀(腳或手有麻木、疼痛或灼燒感)或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使 用硼替佐米治療期間神經(jīng)病變的癥狀(包括≥3 級(jí))可能加重。建議監(jiān)測此類患者神經(jīng)病變的 癥狀,如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感、神經(jīng)性疼痛或乏力。在一項(xiàng)對(duì)比 硼替佐米靜脈注射與皮下注射的 III 期試驗(yàn)中,皮下給藥組 2 級(jí)及 2 級(jí)以上的周圍神經(jīng)病 變事件的發(fā)生率為24%,靜脈給藥組為 41% (p=0.0124)。皮下組 3 級(jí)及 3 級(jí)以上的周圍神 經(jīng)病變的發(fā)生率為 6%,而靜注組為 16% (p=0.0264)(表 8)。因此在靜脈注射與皮下注射 兩組治療反應(yīng)率相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上,從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變高 ?;颊攉@益。 如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重,可能需要調(diào)整本品的劑量、治療方案或調(diào)整 為皮下給藥途徑。在一項(xiàng)硼替佐米對(duì)地塞米松單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的 III 期試驗(yàn)中,隨著 劑量的調(diào)整,有 51%的 2 級(jí)及 2 級(jí)以上的周圍神經(jīng)病變患者報(bào)告周圍神經(jīng)病變有改善或消失 。在一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤的 II 期試驗(yàn)中,因 2 級(jí)神經(jīng)病變而退出或有 3 級(jí)及以上周圍神經(jīng)病 變的患者中有 73%報(bào)告周圍神經(jīng)病變改善或消失。在套細(xì)胞淋巴瘤中尚未對(duì)周圍神經(jīng)病變的長 期轉(zhuǎn)歸進(jìn)行過研究。 ? 低血壓 在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的 II 期和 III 期試驗(yàn)中,低血壓(直立性或體位性及未特殊說明 的低血壓)的發(fā)生率為 11%至 12%。此現(xiàn)象在整個(gè)治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈 厥的病史、服用能導(dǎo)致低血壓的藥物或者脫水,建議慎用本品??梢酝ㄟ^調(diào)整抗高血壓藥物、 補(bǔ)液或使用鹽皮質(zhì)類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。 ? 心臟疾病 有發(fā)生急性充血性心衰或惡化,和/或發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告,其中包括無左心室射 血分?jǐn)?shù)降低風(fēng)險(xiǎn)或危險(xiǎn)系數(shù)極低患者的報(bào)告。應(yīng)對(duì)存在此危險(xiǎn)的患者或有心臟疾病的患者進(jìn)行 密切監(jiān)測。一項(xiàng)單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的 III 期試驗(yàn)中,硼替佐米組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率 為 15%,地塞米松組為 13%。兩組心力衰竭(急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源 性休克、肺水腫)的發(fā)生率相似,分別為 5%和 4%。有發(fā)生 QT 間期延長的個(gè)別案例,但并未 確立因果關(guān)系。 ? 肝臟的不良事件 對(duì)于那些同時(shí)使用多種其它藥物的患者和有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者有罕見的急性肝功能衰竭的 報(bào)告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品,上述改變可 能是可逆的。對(duì)這些患者再次給藥的信息有限。 ? 肺部疾病 曾有患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報(bào)告,例如非感染性肺炎、間質(zhì)性肺 炎、肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)。上述事件中有些是致死性的。日本對(duì)上述事件 的報(bào)告比例較高。對(duì)于新出現(xiàn)的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者,應(yīng)迅速診斷并及時(shí)救治。 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,2 例復(fù)發(fā)的急性髓白血病患者在接受大劑量(每天 2 g/m2)的阿糖胞苷 持續(xù)輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發(fā)生了 ARDS 而死亡。 有報(bào)告不伴有左心衰或嚴(yán)重肺疾病的患者出現(xiàn)與硼替佐米相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓。出現(xiàn)新的心肺 疾病或加重,應(yīng)迅速進(jìn)行全面診斷評(píng)價(jià)。 ? 可逆性后部腦病綜合征(PRES) 硼替佐米治療的患者曾報(bào)告出現(xiàn) PRES。PRES 是一種罕見的、可逆的神經(jīng)障礙,可表現(xiàn)為癲 癇發(fā)作、高血壓、頭痛、昏睡、意識(shí)模糊、失明以及其他視覺和神經(jīng)障礙。腦成像,最好是 MRI(磁共振成像)可用于證實(shí)該診斷。出現(xiàn) PRES 的患者應(yīng)停用本品。曾有 PRES 史的患者 重新開始本品治療的安全性尚不清楚。 ? 實(shí)驗(yàn)室檢查 在使用本品治療期間應(yīng)密切監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。 ? 血小板減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥 本品可引起血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥,通常在每個(gè)療程的第 11 天血小板降到最低值 ,在下一個(gè)療程開始時(shí)恢復(fù)到基線水平。血小板計(jì)數(shù)降低和恢復(fù)這種周期性模式在對(duì)多發(fā)性骨 髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的研究中保持一致,并且在任一給藥方案中未觀察到累積血小板減少癥和 中性粒細(xì)胞減少癥的現(xiàn)象。在每次給藥前應(yīng)對(duì)血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<25000/μL ,應(yīng)停止治療。已有與硼替佐米相關(guān)的胃腸或腦內(nèi)出血的報(bào)告,此類患者應(yīng)考慮輸血和支持療 法。在一項(xiàng)硼替佐米對(duì)比地塞米松的單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的研究中,平均血小板計(jì)數(shù)最低值 約為基線的 40%。血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計(jì)數(shù)的關(guān)系列于表 16。地塞米松組 和硼替佐米組重要的出血事件的發(fā)生率(≥3 級(jí))相似,分別為 5%和 4%。 表16:在一項(xiàng)硼替佐米對(duì)比地塞米松的III期試驗(yàn)中血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計(jì) 數(shù)的關(guān)系 在既往未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)硼替佐米與利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比 星和潑尼松(VcR-CAP)聯(lián)合治療研究,結(jié)果顯示 VcR-CAP 組≥4 級(jí)血小板減少癥不良事件的 發(fā)生率為 32%,而利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松(R-CHOP)組則為 2%。VcR-CAP 組和 R-CHOP 組≥3 級(jí)出血不良事件的發(fā)生率分別為 1.7%(4 例患者)和 1.2% (3 例患者)。 兩組中均無患者因出血事件而死亡。VcR-CAP 組中無中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)出血事件,而R- CHOP 組中有 1 例 CNS 出血事件。VcR-CAP 組和 R-CHOP 組中分別有 23%和 3%的患者進(jìn)行了 血小板輸注。 VcR-CAP 組和 R-CHOP 組≥4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為 70%和 52%,VcR-CAP 組 和 R-CHOP 組≥4 級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為 5%和 6%。兩組中分別有 78%和 61%的患者接受了集落刺激因子支持性治療。 ? 胃腸道不良事件 使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐,有時(shí)需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果 患者脫水,應(yīng)補(bǔ)充體液和電解質(zhì)。因?yàn)榛颊呓邮鼙酒分委熆赡芤饑I吐和/或腹瀉,應(yīng)告知患 者采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员苊饷撍?yīng)告知患者如果出現(xiàn)眩暈、輕度頭痛或昏迷應(yīng)咨詢醫(yī)生。 ? 腫瘤溶解綜合征 因?yàn)楸酒肥羌?xì)胞毒性藥物,并且可以快速殺死惡性細(xì)胞,可能引起腫瘤溶解綜合征的并發(fā)癥。 在治療前處于高腫瘤負(fù)荷的患者具有腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)密切監(jiān)測此類患者并采取適當(dāng) 的預(yù)防措施。 ? 肝功能損傷的患者 本品通過肝酶代謝,在中重度肝功能損傷患者體內(nèi)的暴露會(huì)增加。此類患者在使用本品治療 時(shí)應(yīng)降低起始劑量并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其毒性。 ? 對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響 本品會(huì)引起疲勞、頭暈、昏暈或視力模糊。故出現(xiàn)上述癥狀的患者,不建議駕駛及操作機(jī)械。 ? 請(qǐng)置于兒童不易拿到處。
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【萬珂孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠婦女用藥 育齡婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免受孕。 臨床前毒理學(xué)研究顯示,在器官發(fā)育期給大鼠 0.075 mg/kg(0.5 mg/m2)和家兔 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2)注射最高試驗(yàn)劑量的硼替佐米未產(chǎn)生畸形。上述劑量大約是臨床劑量 1.3 mg/m2的一半(按體表面積計(jì)算)。 在器官發(fā)育期給懷孕的家兔注射 0.05 mg/kg(0.6 mg/m2),表現(xiàn)出明顯的流產(chǎn)以及胎仔成活 率下降。成活的胎仔體重明顯降低。上述劑量大約是臨床劑量 1.3 mg/m2的一半(按體表面積 計(jì)算)。 尚未進(jìn)行硼替佐米是否透過胎盤屏障的研究。對(duì)妊娠婦女尚未進(jìn)行足夠的正規(guī)研究。如果在 孕期使用本品或在治療期間受孕,孕婦應(yīng)被告知本品對(duì)胎兒可能存在的危害。 在使用本品治療期間,建議患者使用有效的避孕措施,并且避免哺乳。 哺乳期婦女用藥 尚不知硼替佐米是否通過人體乳汁分泌。鑒于許多藥物經(jīng)人體乳汁分泌,以及用含有本品的 乳汁喂養(yǎng)嬰兒可能引起潛在嚴(yán)重不良反應(yīng),應(yīng)建議哺乳期婦女在接受本品治療期間不要哺乳。
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【萬珂兒童用藥】 | 在多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤治療方面,尚未確定本品在兒童患者中的安全性和療效。
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【萬珂老年用藥】 | 在復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤研究的669例患者中,245(37%)例患者的年齡≥65歲:硼替佐米組125 (38%)例,地塞米松組120(36%)例。硼替佐米組≥65歲患者的至疾病進(jìn)展中位時(shí)間和中位 緩解持續(xù)時(shí)間長于地塞米松組(至疾病進(jìn)展中位時(shí)間:5.5與4.3個(gè)月,中位緩解持續(xù)時(shí)間: 8.0與4.9個(gè)月)。硼替佐米組年齡≥65歲可評(píng)價(jià)的患者中,40%(n=46)的患者出現(xiàn)了緩解 (CR PR),而地塞米松組僅為18%(n=21)。硼替佐米組≤50歲、51~64歲和≥65歲的患者中3 和4級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為64%、78%和75%。 在接受硼替佐米治療的患者中,≥65 歲與年輕患者在安全性和療效上沒有總體差異;但不排 除一些多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤老年患者對(duì)硼替佐米的敏感性更高。
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【萬珂藥物相互作用】 | 體外和動(dòng)物離體研究顯示,硼替佐米是細(xì)胞色素 P450(CYP)酶系 1A2、2C9、2C19、2D6 和 3A4 的弱抑制劑。由于 CYP2D6 對(duì)硼替佐米代謝的作用有限(7%),故可以預(yù)期慢代謝表型 CYP2D6 不會(huì)影響硼替佐米的整體分布。 在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中,評(píng)價(jià)了酮康唑(CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑)對(duì)硼替佐米藥代動(dòng)力學(xué) 的作用,12 例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米 AUC 平均增加了 35%。因此,當(dāng)硼替佐米與 CYP3A4 抑制劑(如酮康唑、利托那韋)合用時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切的監(jiān)測。 在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中,評(píng)價(jià)了奧美拉唑(CYP2C19 強(qiáng)效抑制劑)對(duì)硼替佐米的藥代 動(dòng)力學(xué)的作用,17 例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其對(duì)硼替佐米的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響。 在一項(xiàng)藥物相互作用試驗(yàn)中評(píng)價(jià)利福平(CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑)對(duì)硼替佐米的藥代動(dòng)力學(xué)的作用 , 6 名患者的數(shù)據(jù)顯示硼替佐米 AUC 平均值降低 45%。因此,不推薦本品與 CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑 合用, 因?yàn)槠溆行钥赡軙?huì)降低。CYP3A4 誘導(dǎo)劑如利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和圣約翰 草。 在此項(xiàng)藥物相互作用試驗(yàn)中還評(píng)價(jià)了 CYP3A4 弱誘導(dǎo)劑地塞米松的作用,7 名患者的數(shù)據(jù)顯示 對(duì)硼 替佐米的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。 在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中,評(píng)價(jià)了美法侖和潑尼松聯(lián)合療法對(duì)硼替佐米的作用,21 例患 者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米 AUC 平均值增加了 17% 。認(rèn)為此結(jié)果并無臨床相關(guān)性。 在臨床試驗(yàn)中,有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報(bào)告。在使用本品治 療時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測口服抗糖尿病藥患者的血糖水平,并注意調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。 告知患者應(yīng)謹(jǐn)慎合用可能會(huì)引起周圍神經(jīng)病變的藥物(如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃 妥因或他汀類)及引起血壓降低的藥物。
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【萬珂藥物過量】 | 猴子和犬的心血管安全性藥理學(xué)研究顯示,靜脈注射的劑量(以 mg/m2 計(jì)約為臨床推薦劑量 2~3 倍)與心率增加、收縮力降低、低血壓和死亡有關(guān)。心臟收縮力降低和低血壓可用正性肌 力藥 或升壓藥治療。給予犬致死劑量后,曾觀察到 QT 間期輕微增加。猴給予 3.0 mg/m2及更高劑 量(約 為臨床推薦劑量的 2 倍),在用藥后 1 小時(shí)出現(xiàn)低血壓,進(jìn)而在用藥后 12~14 小時(shí)死亡。 有報(bào)告用藥量高于推薦劑量 2 倍的患者出現(xiàn)相關(guān)的癥狀性低血壓急性發(fā)作或血小板減少癥, 且可出現(xiàn)致死性轉(zhuǎn)歸。 尚無本品過量的特異性解救藥。一旦發(fā)生過量,應(yīng)監(jiān)測患者的生命指征,并采取支持療法以 維持血壓(如補(bǔ)液、升壓藥和/或正性肌力藥)和體溫。
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【萬珂藥理毒理】 | 藥理作用 硼替佐米是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中 26S 蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S 蛋白酶體是一 種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體,可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素-蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞 內(nèi)的濃度中起到重要作用,以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。蛋白水解會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),這 種對(duì)正常穩(wěn)態(tài)機(jī)制的破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對(duì) 26S 蛋白酶體的抑制可阻止這種靶向蛋白 水解。體外試驗(yàn)顯示硼替佐米對(duì)多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證 明硼替佐米能夠延緩 包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。 體外試驗(yàn)、離體試驗(yàn)及動(dòng)物模型數(shù)據(jù)表明,硼替佐米能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和增加其活性, 且抑制破骨細(xì)胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤 患者中觀察到。 每周兩次給予 1 mg/m2 和 1.3 mg/m2劑量的硼替佐米后(每劑量水平 n=12),對(duì)于全血中 20S蛋白酶體活性的最大抑制(相對(duì)于基線)出現(xiàn)在給藥后 5 分鐘。1 mg/m2和 1.3 mg/m2劑 量對(duì) 20S蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。1 mg/m2和 1.3 mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍 分別是 70%到84%和 73%到 83%。 毒理研究 采用類似于患者推薦給藥劑量和給藥頻率進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)(即 2 周內(nèi)每周 2 次給藥,隨后休息 一周),觀察到的毒性包括重度貧血和血小板減少癥以及胃腸道、神經(jīng)和淋巴組織樣系統(tǒng)毒性 。動(dòng)物試驗(yàn)中硼替佐米的神經(jīng)毒性包括軸突腫脹和周圍神經(jīng)、脊髓神經(jīng)根以及脊髓束的退行性 變化。此外,大腦、眼睛和心臟中出現(xiàn)了多灶性出血和壞死。 心血管毒性: 猴給予約 2 倍于臨床推薦劑量的硼替佐米可造成心率升高,隨后伴以嚴(yán)重的進(jìn)行性低血壓、 心率過緩并在給藥后 12 到 14 小時(shí)死亡。大于等于 1.2 mg/m2的劑量可誘導(dǎo)各心臟參數(shù)出現(xiàn) 與劑量成正比的變化。研究顯示硼替佐米可分布于體內(nèi)大部分組織中,其中包括了心肌。在猴 重復(fù)給藥毒性 試驗(yàn)觀察到了心肌出血、炎癥和壞死。 遺傳毒性: 中國倉鼠卵巢細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)顯示硼替佐米具有誘裂變活性(染色體結(jié)構(gòu)畸變)。 Ames 試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果未顯示硼替佐米有遺傳毒性。 生殖毒性: 尚未對(duì)生育影響進(jìn)行研究,但在系統(tǒng)毒性試驗(yàn)中對(duì)生殖組織進(jìn)行了評(píng)價(jià)。6 個(gè)月的大鼠毒理試 驗(yàn)顯示,劑量≥0.3 mg/m2(臨床推薦劑量的 1/4)時(shí)硼替佐米可使卵巢發(fā)生退化,劑量為 1.2 mg/m2時(shí)可觀察到卵巢有退化性改變。本品可能對(duì)男性或女性的生育能力有潛在影響。 致癌性: 尚未進(jìn)行硼替佐米的致癌性研究。
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【萬珂藥代動(dòng)力學(xué)】 | 對(duì) 11 例多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予硼替佐米 1.0 mg/m2和 1.3 mg/m2后,首劑量(第 1 天 )的最大血藥濃度均值分別是 57 和 112 ng/ml。在隨后的給藥過程中,硼替佐米的最大血藥 濃度均值的范圍是 67 至 106 ng/ml (1.0 mg/m2劑量組)和 89 至 120 ng/ml(1.3 mg/m2 劑量組)。多次給藥后的硼替佐米的平均消除半衰期是 40~193 小時(shí)。與隨后劑量相比,硼替 佐米首次給藥后的清除更快。1.0 mg/m2和 1.3 mg/m2組首次給藥后的總體清除率均值分別為 102 和 112 L/h ,而 1.0 mg/m2和 1.3 mg/m2組隨后劑量的總體清除率均值在 15~32 L/h 之 間。 在 III 期試驗(yàn)的 PK/PD 研究中,多發(fā)性骨髓瘤患者在接受一次 1.3mg/m2劑量的靜脈給藥或 皮下給藥(靜注組 n = 14,皮下給藥組 n = 17)后,兩組多次給藥后的全身暴露總量 (AUClast)相等。 皮下給藥后的 Cmax(20.4 ng/ml)低于靜注 (223 ng/ml)給藥。AUClast幾何均值之比為 0.99,90%置信區(qū)間為 80.18% ~ 122.80%。 分布 多發(fā)性骨髓瘤患者單次給藥或多次給藥 1.0mg/m2 或 1.3mg/m2硼替佐米后,患者體內(nèi)的分布 容積均值的范圍是 489~1884 L/m2,這說明硼替佐米可廣泛分布于外周組織。濃度為 100~1000 ng/ml時(shí),硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為 83%。 代謝 利用人體肝微粒體和互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA)表達(dá)的細(xì)胞色素 P450 同工酶進(jìn)行的體外研 究顯示,硼替佐米主要通過細(xì)胞色素 P450 酶系的 3A4、2C19 和 1A2 酶氧化代謝,少量經(jīng) 2D6 和2C9 代謝。主要代謝途徑是去硼酸化,形成 2 個(gè)去硼酸化代謝物,再通過羥基化形成 幾個(gè)代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無抑制 26S 蛋白酶體的活性。8 名患者給藥后 10 分鐘和 30 分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示,血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原型藥物低 消除 尚未對(duì)硼替佐米在人體內(nèi)的消除途徑進(jìn)行研究。 年齡、性別和人種 對(duì) 104 名兒童患者(2~16 歲)靜脈推注 1.3 mg/m2硼替佐米,每周 2 次。群體藥代動(dòng)力學(xué) 分析 顯示,硼替佐米清除率隨著體表面積增加而增加。清除率幾何平均值(%CV)為 7.79(25%) L/hr/m2,穩(wěn)態(tài)分布體積為 834(39%)L/m2,消除半衰期為 100(44%)小時(shí)。經(jīng)過體表面積 校正后,其他人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),如年齡、體重和性別,對(duì)硼替佐米清除率不產(chǎn)生具有臨床意義的 影響。觀察到兒童患者經(jīng)體表面積歸一化后的硼替佐米清除率與成人相似。 尚未評(píng)價(jià)性別和人種對(duì)硼替佐米藥動(dòng)學(xué)的影響。 肝功能損傷的患者 評(píng)價(jià)了 60 例癌癥伴肝功能損傷患者對(duì)硼替佐米藥代動(dòng)力學(xué)的影響,試驗(yàn)中硼替佐米劑量范圍 從 0.5 到 1.3mg/m2。與肝功能正常的患者相比,輕度肝功能損傷不會(huì)改變硼替佐米劑量歸一 化后的 AUC。但在中度或重度肝功能損傷患者中硼替佐米劑量歸一化后的 AUC 均值會(huì)增加約 60%。 建議中度或重度肝功能損傷的患者使用本品時(shí)降低起始劑量,同時(shí)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測。 腎功能損傷的患者 在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中,不同程度的腎功能損傷患者按肌酐清除率(CrCL)分組:正常 (CrCL ≥60 ml/分鐘/1.73 m2,n=12),輕度 (CrCL=40~59 ml/分鐘/1.73 m2,n=10), 中度(CrCL=20~39 ml/分鐘/1.73 m2,n=9)和重度 (CrCL < 20 ml/分鐘/1.73 m2,n=3) 。本研究包括需透析且在透析結(jié)束后再給予硼替佐米的患者 8 例。 硼替佐米靜脈給藥的劑量 為 0.7~1.3mg/m2, 每周 2 次。硼替佐米的暴露量(劑量歸一化的 AUC 和 Cmax)在各組中 有可比性。
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【萬珂包裝】 | 玻璃藥瓶包裝,1 瓶/盒。
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【萬珂有效期】 | 24 個(gè)月
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【萬珂執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | JX20180195
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【萬珂進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)】 | 3.5mg:H20171086
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【萬珂分裝批準(zhǔn)文號(hào)】 | 3.5mg:國藥準(zhǔn)字J20171067
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【萬珂生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱: BSP Pharmaceuticals S.p.A. 生產(chǎn)地址: Via Appia Km 65, 561, 04013 Latina, Italy
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