艾思瑞（吡非尼酮膠囊） 100mg*54粒

根據(jù)國外資料，在參與安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的265例受試者中，有233例（87.9％）確認(rèn)出現(xiàn)副作用。主要為光過敏癥137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不適37例（14％）、惡心53例（20.0％）。
此外，安全性評(píng)價(jià)的256例試驗(yàn)對(duì)象中有120例出現(xiàn)了血液生化的異常。主要異常為有53例γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。
嚴(yán)重不良反應(yīng)
（1）肝功能損害、黃疸(0.1％-1％)：隨天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝功能損害，甚至可能會(huì)發(fā)生肝功能衰竭，所以要認(rèn)真進(jìn)行定期的檢查，確認(rèn)異常情況發(fā)生時(shí)，要停止用藥，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?br />（2）嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。
（3）嚴(yán)重的光敏反應(yīng)罕見，日光或紫外燈照射可致嚴(yán)重皮膚光敏反應(yīng)，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時(shí)需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。

1、在本品的臨床試驗(yàn)中僅發(fā)現(xiàn)木品可以改善輕中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能指標(biāo)，尚未發(fā)現(xiàn)木品可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化，故重度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者應(yīng)用本品可能無法受益。
2、慎用（以下患者慎重使用）
（1）肝功能受損的患者，應(yīng)用本品可能會(huì)進(jìn)一步換害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過程中均應(yīng)定期檢查肝功能。
（2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數(shù)據(jù)，患有嚴(yán)重的腎病或需透析治療者禁用。
（3）高齡者詳見[老年患者的使用]。
3、重要的基本注意事項(xiàng)
（1）本品可導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚癌的可能。使用時(shí)要事先對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)說明，包括：
①外山時(shí)應(yīng)穿長袖衣服、戴帽子、使用遮陽傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。
②如出現(xiàn)皮疹、瘙癢等，立刻與醫(yī)生聯(lián)系。
③盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等。因其可增加光敏反應(yīng)的機(jī)率。
（2）應(yīng)用本品會(huì)發(fā)生嗜睡、頭暈等相關(guān)情況， 因此使用本藥的患者不要駕車或從事危險(xiǎn)的機(jī)器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴反應(yīng)力、動(dòng)作協(xié)調(diào)能力而完成的運(yùn)動(dòng)，則需特別注意其影響。
（3）由于肝功能塤傷可引起AST、ALT等的升高和黃疸，所以本品在使用中要定期進(jìn)行肝功能檢查，并認(rèn)真觀察患者的癥狀和體征。
4、由于膠囊配方中有乳糖成分，故建議任何型糖尿病患者服用該藥時(shí)都需密切觀察血血糖變化。
5、動(dòng)物實(shí)臉表明本品能透過血腦屏障，故建議發(fā)作性腦部疾病患者（局灶性興奮或發(fā)作性睡眠）應(yīng)密切觀察腦電圖的病理變化，咨詢醫(yī)生后慎用。
6、吸煙可降低本藥療效，故服藥前及用藥期間需戒煙。
7、吡非尼酮可致體重降低，用藥期間需密切觀察體重變化。
8、服藥期間請(qǐng)勿飲用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干擾吡非尼酮的療效。
9、其他注意事項(xiàng)：
（1）在使用中國倉鼠的肺部培養(yǎng)細(xì)胞做的光染色體異常實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)光照射會(huì)誘導(dǎo)染色體結(jié)構(gòu)異常。但可導(dǎo)致光毒性（光線過敏癥）的血漿中的藥物濃度和可導(dǎo)致光遺傳毒性的藥物濃度之間無相關(guān)性。長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚致癌的可能。
（2）在使用豚鼠進(jìn)行光毒性試驗(yàn)時(shí)，確認(rèn)有皮膚光毒性現(xiàn)象。使用SPF50 ，PA 的防曬霜能夠預(yù)防光毒性的發(fā)生。
（3）在大鼠、小鼠長期致癌實(shí)驗(yàn)（104周）中發(fā)現(xiàn)，用藥會(huì)增加肝細(xì)胞腫瘤（小鼠800mg/kg/日以上，人鼠750mg/kg/日以上）和子宮腫瘤（人鼠1500mg/kg／日）的發(fā)生率，但認(rèn)為這是由嚙齒類動(dòng)物的特殊機(jī)制所導(dǎo)致的。另外，遺傳毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果呈陰性。

1、請(qǐng)注意下列藥物可影響吡非尼酮的治療效果：
（1）增加吡非尼酮不良反應(yīng)的藥物：環(huán)丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。
（2）降低吡非尼酮療效的藥物：奧美拉唑、利福平。
服用上述藥物前請(qǐng)聽取醫(yī)生或藥劑師的建議。
2、其他藥物相互作用事項(xiàng)
（1）本品與抗酸藥MylantaⅡ（主要含有氫氧化鎂和氫氧化鋁）合用,其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征不受影響。
（2）吡非尼酮與CYP1A2強(qiáng)抑制劑氟伏沙明合用時(shí)，可導(dǎo)致明顯藥物相互作用，其清除率可顯著降低。聯(lián)合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加約6倍。因此，吡非尼酮不應(yīng)與CYP1A2中效或強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合使用。
（3）吡非尼酮可被多種CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代謝，故與其他藥物合用時(shí)，較易受其他藥物所引發(fā)的CYP酶活性抑制或誘導(dǎo)的影響。

藥理作用
特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎癥細(xì)胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。
吡非尼酮的作用機(jī)制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示，吡非尼酮能減少對(duì)多種刺激引起的炎癥細(xì)胞積聚，減弱成纖維細(xì)胞受到細(xì)胞生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細(xì)胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細(xì)胞因子產(chǎn)生以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成和積聚。動(dòng)物肺纖維化模型（博來霉素和移植導(dǎo)致的纖維化）試驗(yàn)結(jié)果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。
毒理研究
遺傳毒性：吡非尼酮Ames試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、人鼠肝細(xì)胞UDS試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。CHL細(xì)胞光致突變?cè)囼?yàn)中，紫外光存在下，吡非尼酮結(jié)果陽性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未見對(duì)生育力或胎仔發(fā)育的不良影響：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未見致畸作用。大鼠在劑量>450mg/kg時(shí)可見發(fā)情周期延長和周期不規(guī)律，>1000mg/kg時(shí)可見孕期延長和胎仔發(fā)育遲緩。吡非尼酮和／或其代謝物在喃乳期大鼠乳汁中排出，且乳汁中吡非尼酮和/或其代謝物具有潛在的蓄積效應(yīng)。
致癌性：B6C3F1小鼠與F344大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，摻食法分別給予吡非尼酮800、2000、5000mg/kg或375、750、1500mg/kg。小鼠中可見肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加。大鼠中可見肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加，子宮癌發(fā)生率升高。作用機(jī)制研究結(jié)果提示，子宮癌的發(fā)生可能是多巴胺長期介導(dǎo)的性激索失衡所致，為大鼠體內(nèi)特有的一種激素機(jī)制。小鼠和大鼠肝癌發(fā)生率增加可能與肝微粒體醉誘導(dǎo)有關(guān)，在人體中沒有相關(guān)現(xiàn)象。
豚鼠經(jīng)口給予吡非尼酮后暴露于UVA/UVB光下，可見光毒性和刺激性。

空腹時(shí)單次給藥：健康成年男性，每組6例，分別空腹單次口服200mg、400mg和600mg時(shí)，血漿中藥物最大血藥濃度（Cmax)、藥時(shí)曲線下面積（AUC)值隨給藥量的增加按比例增加。（見下表）
低、中、高三個(gè)劑量組各12名中國健康志愿者，空腹條件下分別單次口服吡非尼酮膠囊低劑量200mg、中劑量400mg、高劑量600mg三個(gè)劑量組。人體藥代動(dòng)力學(xué)過程符合線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，測(cè)得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果表明，本品吸收迅速，隨著劑量的增加，Cmax、AUC0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血漿半衰期短。
餐后給藥對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響：健康成年男性，每組6例，在餐后或空腹時(shí)單次口服400mg之后，血漿中藥物隨進(jìn)食Cmax、AUC會(huì)降低，達(dá)峰時(shí)間（Tmax)會(huì)延長。\
（見下表）
多次給藥：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，飯后服用，6天內(nèi)（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）總計(jì)18天內(nèi)連續(xù)口服藥物之后各給藥組笫一天和第六天血漿中藥物濃度分布都隨時(shí)間呈同樣的趨勢(shì),服用第一天的Cmax、AUC都隨著服用量的增加，而按比例增加。