天晴速樂（噻托溴銨粉霧劑） 18μg*30粒

a)概述 在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗中，最經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)為口干。大約14％的患者發(fā)生口干?？诟煞磻?yīng)通常較輕微且隨著持續(xù)治療該反應(yīng)會消失。 b)下表所列的是該種不良反應(yīng)的報告率，這些資料來自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗(根據(jù)WHO器官系統(tǒng)分級)： 所有列為常見的不良事件均指與安慰劑組相比報導(dǎo)發(fā)生頻率超過1％至2％。 上市后經(jīng)驗：已收到關(guān)于惡心、聲音嘶啞和頭暈的自發(fā)性不良反應(yīng)報告。 c)關(guān)于個別嚴重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng) COPD患者抗膽堿能治療最常見的不良反應(yīng)為口干。大部分病例口干癥狀較輕微?？偟膩碚f，口干發(fā)生在治療后的第3至第5周。口干癥狀通常在患者持續(xù)治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗中，因口干不良反應(yīng)而終止試驗的有3名患者(占總治療患者數(shù)的0.3％)。 在用藥1年的臨床試驗中，個別病例所報告的嚴重且持續(xù)的不良反應(yīng)為便秘和尿潴留。尿潴留只見于有易患因素的老年男性(如前列腺肥大)。 應(yīng)用噻托溴銨后有個別病例發(fā)生室性心動過速和房顫。通常見于易感病人。 和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導(dǎo)致的支氣管痙攣。 自發(fā)性不良反應(yīng)報告的過敏反應(yīng)包括血管性水腫、皮疹、風(fēng)疹和皮膚瘙癢。 d)不良反應(yīng)的藥理學(xué)分類 有許多器官系統(tǒng)和功能是受副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制的，因此易受抗膽堿能制劑的影響。全身性抗膽堿能作用可能有關(guān)的不良反應(yīng)包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴銨患者可發(fā)生上呼吸道刺激現(xiàn)象?？诟珊捅忝氐陌l(fā)生率隨年齡增長而增加。

1.噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴張藥，不應(yīng)用作支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療，即搶救治療藥物。 2.在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發(fā)生過敏反應(yīng)。 3.與其它抗膽堿能藥物一樣，對于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應(yīng)謹慎使用。 4.吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。 5.與所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，對于中、重度腎功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者。只有在預(yù)期利益大于可能產(chǎn)生的危害時，才能使用噻托溴銨。尚無嚴重腎功能不全患者長期使用噻托溴銨的經(jīng)驗。 6.膠囊應(yīng)該密封于囊泡中保存，僅在用藥時取出，取出后應(yīng)盡快使用，否則藥效會降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應(yīng)丟棄。 7.患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內(nèi)。必須告知患者藥粉誤入眼內(nèi)可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影象并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現(xiàn)窄角型青光眼的征象，應(yīng)停止使用噻托溴銨并立即去看醫(yī)生。 8.口干，是由抗膽堿能治療引起的，長期可引起齲齒。 9.噻托溴銨的使用不得超過一天一次。 10.本膠囊僅供吸入，不能口服。 11.未進行對駕駛和操作機器能力影響的研究。根據(jù)在推薦劑量下得到的藥理學(xué)和不良反應(yīng)特性，未有證據(jù)顯示會影響駕駛和操作機器的能力。 孕婦及哺乳期婦女用藥： 對于噻托溴銨來說，沒有關(guān)于妊娠狀態(tài)下用藥的臨床資料。動物試驗研究顯示出與母體相關(guān)的生殖毒性。參見毒理學(xué)資料。 沒有關(guān)于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據(jù)對哺乳期嚙齒類動物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。 因此，噻托溴銨不應(yīng)用于妊娠或哺乳期婦女，除非預(yù)期的利益超過可能對未出生的胎兒或嬰兒帶來的危險。 兒童用藥： 尚沒有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。 老年用藥： 老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。

藥理作用 噻托溴銨為暢銷的抗膽堿能藥物，它對五種膽堿受體（M1-M5）具有相似的親和性。通過和平滑肌上的M3受體結(jié)合產(chǎn)生對支氣管平滑肌的擴張作用。這種作用具有競爭性和可逆性。體內(nèi)、體外研究顯示本品具有劑量依賴性的、可持續(xù)24h的抑制乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮作用。本品對支氣管的擴張作用具有突出的定位選擇性。 毒理研究 生殖毒性：大鼠吸入劑量達1.689mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對生育力未見影響，大鼠吸入劑量達0.078 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產(chǎn)，活胎數(shù)量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達0.4 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍），未見這種作用。 遺傳毒性：本品細菌基因突變試驗，V79中國倉鼠非細胞染色體畸變試驗，人淋巴細胞體外染色體畸變試驗，小鼠微核試驗，大鼠干細胞程序外DNA合成試驗結(jié)果均為陰性。 致癌性：大鼠吸入本品劑量達0.059 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品劑量達0.145 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品劑量達0.002 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的0.5倍）101周，未觀察到致癌作用。 藥代動力學(xué)： a)概述 噻托溴銨是非手性四價銨化合物。在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達靶器官肺。下面所述的藥代動力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量得來的。 b)活性成份的特性 吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后。測得的絕對生物利用度為19.5％，提示到達肺的部分生物利用度很高。根據(jù)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)(四價銨化合物)和體外試驗結(jié)果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差(10-15％)。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2～3％。噻托溴銨在吸入5分鐘后達到最高血藥濃度。由于其四價銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。 分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達72％，分布容積為32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時。COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實際藥物濃度較高。對大鼠進行研究表明，噻托溴銨不能通過血腦屏障。 生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74％的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。 在體外用人肝微粒體和人肝細胞進行的實驗表明，一些藥物(小于靜注劑量的20％)經(jīng)依賴于細胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗表明，這一酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。 消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個體之間變異性為22％。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄(74％)。吸入干粉后有14％的劑量經(jīng)尿排出。其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續(xù)每日一次吸入，2-3周后達到藥代動力學(xué)穩(wěn)態(tài)，其后無進一步的藥物累積。 線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動力學(xué)證明為線性藥代動力學(xué)。 c)患者特異性 老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降(年齡小于58歲的COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min)。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14％(年輕健康志愿者)下降至約7％(COPD患者)，然而，與患者個體之間和個體內(nèi)變異性(干粉吸入后AUC0-4增加了43％)相比，COPD患者的血藥濃度并沒有隨年齡的增加而出現(xiàn)顯著改變。 腎功能不全患者：與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜注或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全(CLCR 50-80ml/min)，可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加(靜注后AUC0-4增加39％)。在中重度腎功能不全的COPD患者(CLCR＜50ml/min)。靜注給予噻托溴銨后血藥濃度加倍(AUC0-4增加82％)，干粉吸入后的血藥濃度亦增加。 肝功能不全患者：肝功能不全對噻托溴銨的藥代動力學(xué)無影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除(年輕健康志愿者為74％)，少量以非酶酯分解成無藥理活性的產(chǎn)物。 兒科患者：參見
兒科患者：參見[兒童用藥]。
。 d)藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性之間的相關(guān)性 藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性之間無直接相關(guān)性。

1.鋁箔和PVC硬片包裝。
（1）10粒/板，1板/盒；（2）10粒/板，3板/盒；（3）10粒/板，6板/盒；（4）10粒/板，9板/盒；（5）12粒/板，1板/盒；（6）12粒/板，2板/盒；（7）12粒/板，3板/盒；（8）10粒/板，1板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具；（9）10粒/板，3板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具；（10）10粒/板，6板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具；（11）10粒/板，9板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具；（12）12粒/板，1板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具；（13）12粒/板，2板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具；（14）12粒/板，3板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具.
2.雙鋁包裝（鋁箔冷沖壓成型鋁）。
（1）7粒/板，1板/盒；（2）7粒/板，2板/盒；（3）7粒/板，1板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具；（4）7粒/板，2板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具；（5）7粒/板，4板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具；（6）7粒/板，6板/盒，內(nèi)配置1個粉霧劑給藥器具。