綏美凱（多替阿巴拉米片） 50mg/600mg/300mg*30片

本品在具有HIV感染經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下服用。
劑量
成人和青少年（體重至少為40kg）
對(duì)于成人和青少年，本品的推薦劑量為每次一片，每天一次。
如果成人或青少年的體重低于40kg，不應(yīng)當(dāng)給予本品，因?yàn)楸酒肥枪潭▌┝科瑒荒軠p少劑量。
本品是固定劑量片劑,不能用于需要?jiǎng)┝空{(diào)整的患者，如果需要停用活性成分之一或?qū)ζ鋵?shí)施劑量調(diào)整，可以使用單獨(dú)的多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定制劑，在這些情況下，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)參考這些藥品各自的產(chǎn)品信息。
漏服
如果患者漏服一次本品，并且離下次服藥還有4小時(shí)以上，應(yīng)當(dāng)盡快服用本品。如果離下次給藥不到4小時(shí)，患者不應(yīng)當(dāng)服用已漏服藥物，只需重新恢復(fù)平常的給藥計(jì)劃即可。
老年患者
在年齡大于等于65歲的患者中，多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定的用藥數(shù)據(jù)有限，沒有證據(jù)表明老年患者需要與年輕成人患者不同的劑量(見[藥代動(dòng)力學(xué)])?？紤]到年齡相關(guān)的改變，例如腎功能下降和血液學(xué)參數(shù)變化，在這個(gè)年齡組用藥時(shí)建議需要特別謹(jǐn)慎。
腎損害
肌酐清除率小于50mL/min的患者，不建議服用本品(見[藥代動(dòng)力學(xué)])。
肝損害
阿巴卡韋主要經(jīng)肝臟代謝。尚無中度或重度肝損害患者的臨床數(shù)據(jù)，因此,除非認(rèn)為有必要,否則不建議使用本品。對(duì)于輕度肝損害( Child-Pugh5-6分)患者，需要密切監(jiān)測，如可行，包括監(jiān)測阿巴卡韋血漿水平(見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])
兒童人群
尚未確定本品用于12歲以下兒童的安全性和有效性。尚無數(shù)據(jù)。
給藥方法
口服
本品可與或不與食物同服。(見[藥代動(dòng)力學(xué)])

安全性特征總結(jié)
本品的臨床會(huì)性數(shù)據(jù)有限，最常報(bào)告、為與多替拉韋和阿巴卡長韋/拉米夫定可能或很可能相關(guān)的不良反應(yīng)(在IIb至IIb期臨床試驗(yàn)中接受這種聯(lián)合用藥的679例抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物初治受試者匯總數(shù)據(jù))是惡心(12％)、失眠(7％)、頭暈(6％)和頭痛(6％)。
下表列出的很多不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、嗜睡、皮疹)在出現(xiàn)阿巴卡韋超敏反應(yīng)的惠者中經(jīng)常發(fā)生。因此，如果患者出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)評(píng)價(jià)是否存在這種超敏反應(yīng)(見[注意事項(xiàng)])。非常罕見情況下，曾經(jīng)報(bào)告過多形性紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征或中毒性表皮壞死松解癥，不能排除阿巴卡韋超敏反應(yīng)。在這樣的情況下，應(yīng)當(dāng)永久終止含阿巴卡韋的藥品。
在個(gè)體患者中，可能與多替拉韋和阿巴卡韋/拉米夫定相關(guān)的最重度不良事件是超敏反應(yīng)，包括皮疹和重度肝臟效應(yīng)(見[注意事項(xiàng)]和“特定不良反應(yīng)描述”部分)。
不良反應(yīng)列表
根據(jù)臨床研究和上市后經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為至少可能與本品成分相關(guān)的不良反應(yīng)列表見表1，按照身體系統(tǒng)器官分類和絕對(duì)頻率分列。頻率定義如下：很常見(1/10)；常見(1/100～<1/10)；不常見(1/1000～<1/100)；罕見(1/10,000～<1/1000)；非常罕見(<1/10,000)。
對(duì)IIb期至IIIb期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)實(shí)施了一項(xiàng)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多替拉韋 阿巴卡韋/拉米夫定聯(lián)合用藥觀察到的不良反應(yīng)一般與單一成分多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定的不良反應(yīng)特征一致。
在觀察到的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度方面，聯(lián)合用藥與單一成分之間沒有差異。
特定不良反應(yīng)描述
超敏反應(yīng)
阿巴卡韋和多替拉韋都有超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)（HSR），使用阿巴卡韋時(shí)，更經(jīng)常觀察到。使用這些藥品觀察到的超敏反應(yīng)（下文所述）有一些共同特征，例如發(fā)熱和／或皮疹，以及提示累及多器官的其他癥狀。與阿巴卡韋和多替拉韋相關(guān)的反應(yīng)，發(fā)作時(shí)間一般是10至14天，但對(duì)阿巴卡韋的反應(yīng)可能發(fā)生在治療期間任意時(shí)間。如果根據(jù)臨床判斷，不能排除超敏反應(yīng)，必須立即停止本品治療，不得延遲，決不能重新開始本品或其他含阿巴卡韋或多替拉韋的產(chǎn)品治療。
多替拉韋超敏反應(yīng)
癥狀包括皮疹，全身癥狀，有時(shí)發(fā)生器官功能障礙，包括重度肝臟反應(yīng)。
阿巴卡韋超敏反應(yīng)
這種超敏反應(yīng)的體征和癥狀見下文。這些表現(xiàn)來自臨床研究或上市后監(jiān)測。在至少10％超敏反應(yīng)患者中報(bào)告的表現(xiàn)以粗體表示。
幾乎所有發(fā)生超敏反應(yīng)的患者會(huì)存在發(fā)熱和／或皮疹（通常是斑丘疹或蕁麻疹）作為綜合征的一部分，但也發(fā)生過沒有皮疹或發(fā)熱的反應(yīng)。其他關(guān)鍵癥狀包括胃腸道、呼吸或全身癥狀，例如嗜睡和不適。
繼續(xù)治療會(huì)使與超敏反應(yīng)相關(guān)的癥狀加重，可能危及生命，罕見情況下可能致命。
在發(fā)生阿巴卡韋超敏反應(yīng)后，重新使用阿巴卡韋，可能在數(shù)小時(shí)內(nèi)重新出現(xiàn)癥狀。這種超敏反應(yīng)復(fù)發(fā)一般比初次發(fā)作時(shí)的表現(xiàn)更嚴(yán)重，可能包括危及生命的低血壓和死亡。在停用阿巴卡韋之前，只有超敏反應(yīng)關(guān)鍵癥狀（見上文）之一的患者，重新開始阿巴卡韋治療，不太常見情況下，也發(fā)生過類似反應(yīng)；在非常罕見情況下，先前沒有超敏反應(yīng)癥狀的患者（先前認(rèn)為能夠耐受阿巴卡韋的患者），重新開始治療后，也觀察到類似反應(yīng)。
代謝參數(shù)
抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，體重以及血脂和血糖水平可能升高（見注意事項(xiàng)）。
骨壞死
曾經(jīng)報(bào)告過骨壞死病例，尤其是有公認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)因素、晚期HIV疾病或長期暴露于抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療（CART）的患者。尚不清楚其發(fā)生頻率（見注意事項(xiàng)）。
免疫重建炎性綜合征
在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療（CART）時(shí)，可能對(duì)無癥狀或殘余機(jī)會(huì)性致病菌感染發(fā)生炎癥反應(yīng)。還曾經(jīng)報(bào)告過自身免疫疾?。ɡ绺窭追蛩共。?；然而報(bào)告的發(fā)作時(shí)間不一致，這些事件可能在治療開始后很多個(gè)月后發(fā)生（見注意事項(xiàng)）。
實(shí)驗(yàn)室化學(xué)變化
在使用多替拉韋治療的第一周內(nèi)發(fā)生血清肌酐升高，在此后的96周期間保持穩(wěn)定。在SINGLE研究中，治療96周后，觀察到相對(duì)于基線的平均變化為12.6mmol/L。認(rèn)為這些變化沒有臨床意義，因?yàn)椴环从衬I小球?yàn)V過率的變化。
在多替拉韋治療期間，還報(bào)告過無癥狀的肌酸磷酸激酶（CPK）升高，主要與運(yùn)動(dòng)相關(guān)。
慢性乙肝或丙肝合并感染
在多替拉韋III期研究中，允許招募合并感染乙型和／或丙型肝炎病毒的患者，前提是在基線期，肝功能檢測值不超過正常值上限（ULN）的5倍?？傮w上，在合并乙型肝炎和／或丙型肝炎病毒感染的患者中，安全性特征與未合并乙型或丙型肝炎病毒感染的患者相似，但在所有治療組的合并乙肝和／或丙肝感染亞組中，AST和ALT異常的發(fā)生率較高。
兒童人群
在兒童人群中，沒有本品有效性的臨床研究數(shù)據(jù)。在青少年（12至17歲）中研究了各單一成分。
根據(jù)多替拉韋單一實(shí)體與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療青少年（12至17歲）的有限可用數(shù)據(jù)，除了在成年人群中觀察到的不良反應(yīng)外，沒有其他類型不良反應(yīng)。
分別以及作為二聯(lián)核苷類基礎(chǔ)治療在抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療中研究了阿巴卡韋和拉米夫定單一制劑，用于治療ART初治和接受過ART治療的感染HIV兒童患者（在小于3個(gè)月的嬰兒中，使用阿巴卡韋和拉米夫定的數(shù)據(jù)有限）。除了在成年人群中觀察到的不良反應(yīng)外，沒有其他類型的不良反應(yīng)。

傳播HIV
雖然已經(jīng)證明使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療有效抑制病毒可顯著降低性傳播風(fēng)險(xiǎn)，但不能排除殘余風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)國家指南采取預(yù)防措施防止傳播。
超敏反應(yīng)（見不良反應(yīng)）
阿巴卡韋和多替拉韋都有引發(fā)超敏反應(yīng)（HSR）的風(fēng)險(xiǎn)，并且有一些共同特征，例如發(fā)熱和／或皮疹以及表明累及多個(gè)器官的其他癥狀。臨床上不太可能斷定使用本品時(shí)發(fā)生的超敏反應(yīng)是由阿巴卡韋還是多替拉韋導(dǎo)致。根據(jù)觀察，使用阿巴卡韋發(fā)生的超敏反應(yīng)更常見，其中有一些可危及生命，罕見情況下，如果處理不當(dāng)，可致命。在HLA-B*5701等位基因檢測結(jié)果為陽性的患者中，發(fā)生阿巴卡韋超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。然而在不攜帶這種等位基因的患者中，阿巴卡韋超敏反應(yīng)的報(bào)告頻率較低。
因此，應(yīng)當(dāng)遵循下列措施：
在開始治療之前，必須確認(rèn)HLA-B*5701狀態(tài)。
在HLA-B5701狀態(tài)為陽性的患者中，或患者的HLA-B5701狀態(tài)雖為陰性，但之前接受含阿巴卡韋的治療方案時(shí)發(fā)生可疑的阿巴卡韋超敏反應(yīng)，不應(yīng)當(dāng)采用本品治療。
如果懷疑發(fā)生超敏反應(yīng)，即使不存在HLA-B*5701等位基因，也應(yīng)當(dāng)停用本品，不得延遲。發(fā)生超敏反應(yīng)后，如果不立即停用本品治療，可能馬上導(dǎo)致危及生命的反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測臨床狀態(tài)，包括肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素。
因可疑超敏反應(yīng)停用本品后，決不能重新使用本品或其他任何含阿巴卡韋或多替拉韋的藥品。
在發(fā)生可疑的阿巴卡韋超敏反應(yīng)后，重新使用含阿巴卡韋的藥品，可能在數(shù)小時(shí)內(nèi)重新出現(xiàn)癥狀。復(fù)發(fā)一般比初次發(fā)作時(shí)的表現(xiàn)更嚴(yán)重，可能包括危及生命的低血壓和死亡。
為了避免重新服用阿巴卡韋和多替拉韋，應(yīng)當(dāng)告知出現(xiàn)可疑超敏反應(yīng)的患者丟棄剩余的本品藥片。
超敏反應(yīng)的臨床描述
在臨床研究中，接受多替拉韋治療的患者，有＜1％報(bào)告了超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、全身癥狀，有時(shí)候有器官功能障礙，包括重度肝臟反應(yīng)。
在臨床研究以及上市后監(jiān)測期間，已經(jīng)充分確定了阿巴卡韋超敏反應(yīng)特征。癥狀一般在開始阿巴卡韋治療后前六周內(nèi)發(fā)生（發(fā)作的中位時(shí)間為11天），但這些反應(yīng)可能在治療期間的任意時(shí)間發(fā)生。
對(duì)阿巴卡韋的所有超敏反應(yīng)幾乎都包括發(fā)熱和／或皮疹。作為阿巴卡韋超敏反應(yīng)一部分觀察到的其他體征和癥狀，包括呼吸和胃腸道癥狀。重要的是，這些癥狀可能導(dǎo)致將超敏反應(yīng)誤診為呼吸道疾?。ǚ窝?、支氣管炎、咽炎）或胃腸炎。繼續(xù)治療會(huì)使與超敏反應(yīng)相關(guān)的癥狀加重，可能危及生命。停用阿巴卡韋后，這些癥狀一般會(huì)消退。
罕見情況下，患者因超敏反應(yīng)癥狀之外的其他原因而停用阿巴卡韋后，重新開始阿巴卡韋治療后，在數(shù)小時(shí)內(nèi)也可能發(fā)生危及生命的反應(yīng)（見不良反應(yīng)）。對(duì)于這樣的患者，重新開始阿巴卡韋治療時(shí)，必須在可立即獲得醫(yī)療救助的環(huán)境中。
體重和代謝參數(shù)（血脂和血糖）
抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，可能發(fā)生體重增加以及血脂和血糖水平升高。這些變化可能部分與疾病控制和生活方式有關(guān)。在某些情況下，有證據(jù)顯示治療對(duì)血脂產(chǎn)生影響，但無明顯證據(jù)表明體重增加與任何特定治療相關(guān)。血脂和血糖的監(jiān)測應(yīng)參考既定的HIV治療指南。應(yīng)根據(jù)臨床情況適當(dāng)治療血脂異常。
肝臟疾病
在原先患有嚴(yán)重肝病的患者中，尚未確定本品的安全性和有效性。對(duì)于中重度肝損害患者，不建議使用本品（見用法用量）。
原先存在肝功能障礙的患者，包括慢性活動(dòng)性肝炎患者，在抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療期間，發(fā)生肝功能異常的頻率增加，因而應(yīng)當(dāng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范加以監(jiān)測。如果在這些患者中，有證據(jù)表明肝病惡化，應(yīng)當(dāng)考慮暫?；蚪K止治療。
慢性乙肝或丙肝患者
接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的慢性乙肝或丙肝患者中，重度甚至可能致命的肝臟不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。如果同時(shí)對(duì)乙肝或丙肝實(shí)施抗病毒治療，請(qǐng)參考這些藥品的相關(guān)產(chǎn)品信息。
本品含拉米夫定，對(duì)乙肝有作用。阿巴卡韋和多替拉韋缺乏這樣的作用。一般認(rèn)為拉米夫定單藥治療不能充分治療乙肝，因?yàn)榘l(fā)生乙肝病毒耐藥的風(fēng)險(xiǎn)很高。因而，如果使用本品治療合并感染乙肝的患者，一般需要另一種抗病毒藥物。應(yīng)當(dāng)參考治療指南。
如果合并感染乙肝病毒的患者停用本品，建議定期監(jiān)測肝功能和HBV復(fù)制標(biāo)記物，因?yàn)橥Ｓ美追蚨赡軐?dǎo)致肝炎急性加重。
免疫重建炎性綜合征
在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療（CART）時(shí)，可能對(duì)無癥狀或殘余機(jī)會(huì)性致病菌發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床病情或癥狀加重。通常在開始CART治療前幾周或前幾個(gè)月觀察到此類反應(yīng)。相關(guān)的例子包括巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和／或局灶分枝桿菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎。應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)炎癥癥狀，必要時(shí)采取治療。免疫重建時(shí)，還曾經(jīng)報(bào)告過自身免疫疾?。ɡ绺窭追蛩共。?；然而報(bào)告的發(fā)作時(shí)間不一致，這些事件可能在治療開始后很多個(gè)月后發(fā)生。
在合并乙肝或丙肝病毒感染的患者中，開始多替拉韋治療時(shí)，曾經(jīng)觀察到肝臟化學(xué)檢測值升高，與免疫重建炎性綜合征一致。在合并乙肝和／或丙肝病毒感染的患者中，建議監(jiān)測肝臟化學(xué)檢驗(yàn)值（見不良反應(yīng)）。
子宮內(nèi)暴露后線粒體功能障礙
核苷和核苷類似物可能對(duì)線粒體功能有不同程度的影響，當(dāng)與司他夫定，去羥肌苷和齊多夫定聯(lián)合使用時(shí)影響最為顯著。有報(bào)告稱，HIV陰性的嬰兒，在子宮內(nèi)和／或產(chǎn)后暴露于核苷類似物，出現(xiàn)了線粒體功能障礙，主要與包含齊多夫定的治療方案有關(guān)。報(bào)告的主要不良反應(yīng)是血液疾病（貧血、中性粒細(xì)胞減少）和代謝疾病（高乳酸鹽血癥、高脂血癥）。這些反應(yīng)經(jīng)常是短暫的。一些遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。◤埩^高、驚厥、行為異常）少有報(bào)告。目前尚不明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病是暫時(shí)性還是永久性。在子宮內(nèi)暴露于核苷和核苷類似物的，有不明病因的嚴(yán)重臨床癥狀，特別是神經(jīng)癥狀的兒童，均應(yīng)考慮這些結(jié)果。這些結(jié)果不影響現(xiàn)行國家指南：在妊娠婦女中使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒預(yù)防HIV垂直傳播。
心肌梗死
觀察性研究證明，心肌梗死與使用阿巴卡韋之間有關(guān)聯(lián)。參與研究的患者主要是接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，心肌梗死的數(shù)量有限，無法排除風(fēng)險(xiǎn)有小幅度增加?？傮w上，觀察性隊(duì)列數(shù)據(jù)和隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)有一些不一致，所以既不能證實(shí)也不能否定阿巴卡韋治療與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系。迄今為止，沒有確切的生物學(xué)機(jī)制解釋可能的風(fēng)險(xiǎn)增加。使用本品時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取措施，盡可能減少所有可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素（例如吸煙、高血壓和高脂血癥）。
骨壞死
盡管認(rèn)為病因有多方面（包括使用皮質(zhì)類固醇、雙膦酸鹽、飲酒、重度免疫抑制、體質(zhì)指數(shù)較高），但是報(bào)告過骨壞死病例，尤其是晚期HIV疾病和／或長期暴露于CART的患者。如果患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬或運(yùn)動(dòng)困難，應(yīng)當(dāng)建議他們就診。
機(jī)會(huì)性感染
應(yīng)當(dāng)告知患者，本品或其他任何抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療不能治愈HIV感染，他們?nèi)匀豢赡艹霈F(xiàn)機(jī)會(huì)性感染和HIV感染的其他并發(fā)癥。因此，應(yīng)當(dāng)由對(duì)HIV相關(guān)疾病有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行密切的臨床觀察。
耐藥
因?yàn)樵趯?duì)整合酶抑制劑耐藥的患者中，多替拉韋的建議劑量是50 mg每天兩次，所以不建議本品用于對(duì)整合酶抑制劑耐藥的患者。
藥物相互作用
與依曲韋林（無增效性蛋白酶抑制劑）、依非韋倫、奈韋拉平、利福平、替拉那韋/利托那韋、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和圣約翰草同時(shí)給藥時(shí)，多替拉韋的建議劑量是50 mg每天兩次，所以不建議服用以上藥物的患者使用TRIUMEQ ?（見藥物相互作用）。
TRIUMEQ ?不應(yīng)當(dāng)與含多價(jià)陽離子的抗酸劑同時(shí)給藥。建議在這些藥物給藥前2小時(shí)或給藥后6小時(shí)服用TRIUMEQ ?（見藥物相互作用）。
建議在鈣或鐵補(bǔ)充劑給藥前2小時(shí)或給藥后6小時(shí)服用TRIUMEQ ?（見藥物相互作用）。
多替拉韋可增加二甲雙胍的濃度。多替拉韋若與二甲雙胍同時(shí)給藥，在治療開始和停止時(shí)可能需要調(diào)整二甲雙胍劑量，以維持血糖控制（見藥物相互作用）。二甲雙胍經(jīng)腎臟消除，因此與多替拉韋合用時(shí)必須監(jiān)測腎功能。同時(shí)給藥可能會(huì)增加中度腎損害患者（3a期，肌酐清除率[CrCl]為45-59 mL/min）的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，建議采用保守方法。強(qiáng)烈建議減少二甲雙胍劑量。
拉米夫定不建議與克拉屈濱聯(lián)合用藥（見藥物相互作用）。
TRIUMEQ ?不應(yīng)當(dāng)與其他含多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定或恩曲他濱的藥品同服。
對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響
應(yīng)當(dāng)告知患者，在使用多替拉韋治療期間曾經(jīng)報(bào)告過頭暈。當(dāng)考慮患者駕駛或操作機(jī)械的能力時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)記患者的臨床狀態(tài)和TRIUMEQ ?的不良反應(yīng)特征。

妊娠
一般而言，在決定使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療妊娠婦女HIV感染從而降低HIV垂直傳播
到新生兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮動(dòng)物數(shù)據(jù)以及在妊娠婦女中的臨床經(jīng)驗(yàn)。
沒有本品用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。
多替拉韋用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)有限或不存在。多替拉韋對(duì)人類妊娠的影響尚不明確。關(guān)于阿巴卡韋和拉米夫定在妊娠婦女中聯(lián)合用藥，有一定數(shù)量的數(shù)據(jù)表明沒有致畸毒性（來自
妊娠前期暴露的400多個(gè)結(jié)果)。關(guān)于拉米夫定，大量數(shù)據(jù)(來自妊娠前期暴露的3000多個(gè)結(jié)果)表明沒有致畸毒性。關(guān)于阿巴卡韋，一定數(shù)量的數(shù)據(jù)(來自妊娠前期暴露的600多個(gè)結(jié)果)表明沒有致畸毒性。
在動(dòng)物生殖毒性研究中，發(fā)現(xiàn)多替拉韋能穿過胎盤。動(dòng)物研究沒有表明在生殖毒性方面有直接或間接的有害作用(見[藥理毒理])。阿巴卡韋和拉米夫定可能抑制細(xì)胞DNA復(fù)制，阿巴卡韋在動(dòng)物模型中顯示有致癌性(見[藥理毒理])。這些結(jié)果的臨床意義尚不明確。
只有在預(yù)期收益大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可在妊娠期間使用本品。
合并感染乙肝病毒的患者，如果正在接受含拉米夫定的藥品治療，例如本品，隨后懷孕，在停用拉米夫定時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮肝炎復(fù)發(fā)的可能性(見[注意事項(xiàng)])。
線粒體功能障礙
已經(jīng)證明，核苷和核苷類似物在體外和體內(nèi)能導(dǎo)致不同程度的線粒體損害。有報(bào)告稱，HIV陰性的嬰兒，在子宮內(nèi)和/或產(chǎn)后暴露于核苷類似物，出現(xiàn)了線粒體功能障礙(見[注意事項(xiàng)])。
哺乳
尚不清楚多替拉韋是否分泌到人乳汁中， 現(xiàn)有的動(dòng)物毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示多替拉韋可分泌到乳汁中、哺乳大鼠在產(chǎn)后I0天接受50mg/kg多替拉韋經(jīng)口給藥，在乳汁中檢測出的多替拉韋濃度通常高于血液中的濃度。
阿巴卡韋及其代謝產(chǎn)物可分泌到哺乳大鼠的乳汁中。阿巴卡韋還能分泌到人乳汁中。
基于200多對(duì)接受HIV治療的母親/兒童的數(shù)據(jù)，在接受HIV治療的母親所哺乳的嬰兒中，拉米夫定的血清濃度極低(低于母體血清濃度的4％)且呈逐漸降低趨勢(shì)，于嬰兒年滿24周齡時(shí)降至無法檢測的水平。未獲得3月齡以下嬰兒接受阿巴卡韋和拉米夫定給藥的安全性數(shù)據(jù)。
建議感染HIV的婦女在任何情況下都不應(yīng)母乳喂養(yǎng)其嬰兒，以免傳播HIV.
生育力
關(guān)于多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定對(duì)男性或女性生育力的影響，尚無這方面數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究表明，多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定對(duì)雄性或雌性生育力無影響(見[藥理孝理])

本品含多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定，因而這些藥物單獨(dú)用藥時(shí)發(fā)現(xiàn)的相互作用與本品相關(guān)。預(yù)計(jì)多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定之間，不存在有臨床意義的藥物相互作用。
其他藥物對(duì)多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定藥代動(dòng)力學(xué)的影響
多替拉韋主要通過UGT1A1代謝消除。多替拉韋也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、BCRP的底物。因而，本品與其他能抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和／或P-gp的藥物合用，可能增加多替拉韋的血漿濃度。能夠誘導(dǎo)這些酶類或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物可能降低多替拉韋的血漿濃度，從而降低多替拉韋的療效（見表2）。
某些抗酸藥能減少多替拉韋的吸收（見表2）。
阿巴卡韋由UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）和乙醇脫氫酶代謝，與UGT酶類誘導(dǎo)劑或抑制劑或與通過乙醇脫氫酶消除的化合物同時(shí)給藥，可能改變阿巴卡韋暴露水平。
拉米夫定由腎臟清除。腎臟將拉米夫定主動(dòng)分泌到尿液中，是由有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCT2）以及多藥和毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MATE1和MATE-2K）介導(dǎo)。拉米夫定與OCT和MATE抑制劑同時(shí)給藥，可能增加拉米夫定暴露水平。多替拉韋是一種OCT2和MATE1抑制劑，然而根據(jù)一項(xiàng)交叉研究分析，拉米夫定與多替拉韋同時(shí)或不同時(shí)給藥，拉米夫定濃度相似，表明在體內(nèi)，多替拉韋不影響拉米夫定暴露水平。
CYP酶不會(huì)顯著代謝阿巴卡韋和拉米夫定。
多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響
多替拉韋在體外對(duì)咪達(dá)唑侖（一種CYP3A4探針）無影響。根據(jù)體內(nèi)和/體外數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)多替拉韋對(duì)主要酶類或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如CYP3A4、CYP2C9和P-gp）底物類藥品的藥代動(dòng)力學(xué)均無影響（見藥代動(dòng)力學(xué)）。
在體外，多替拉韋能抑制腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT2和MATE1。在體內(nèi)，在患者中觀察到肌酸酐清除率下降10％至14％（排泄比例取決于OCT2和MATE-1轉(zhuǎn)運(yùn)）。在體內(nèi)，依賴于OCT2或MATE-1排泄的藥物（例如多非利特、二甲雙胍），多替拉韋可能增加其血漿濃度（見表2和禁忌）。
在體外，多替拉韋能抑制腎臟攝取有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT）1和OAT3。由于在體內(nèi)對(duì)OAT底物替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)無影響，所以在體內(nèi)不太可能抑制OAT1。在體內(nèi)尚未研究對(duì)OAT3的抑制。依賴OAT3排泄的藥品，多替拉韋可能增加其血漿濃度。
阿巴卡韋和拉米夫定不抑制或誘導(dǎo)CYP酶類（例如CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 2D6）。體外數(shù)據(jù)表明，在腸內(nèi)濃度下，不能排除阿巴卡韋抑制P-pg和BCRP。在體外，拉米夫定能抑制OCT1和OCT2。
與特定抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物已確證和理論上的相互作用見表2。
相互作用表
多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定與合用藥品之間的相互作用列表見表2（增加以“↑”表示，降低以“↓”表示，無改變以“?”表示，濃度-時(shí)間曲線下面積以“AUC”表示，最大實(shí)測濃度以“Cmax”表示，最小實(shí)測濃度以“Cτ”表示）。不認(rèn)為該表格列出了所有藥物，只是列出了所研究類別的代表性藥物。
兒童人群
僅在成人中進(jìn)行過相互作用研究。

本品治療未接受過治療HIV感染受試者的有效性是基于對(duì)兩項(xiàng)隨機(jī)、國際、雙盲、陽性對(duì)照試驗(yàn) SINGLE(ING114467)和 SPRING-2(ING13086)以及一項(xiàng)國際、開放、陽性對(duì)照試驗(yàn) FLAMINGO(ING114915)的數(shù)據(jù)分析。
在SINGLE中，833 例患者接受多替拉韋50mg每天一次加固定劑量阿巴卡韋一拉米夫定(DTG - ABC/3TC) 或固定劑量依非韋倫-替諾福書-恩曲他濱(EFV/TDF/FTC) 治療。在基線期，患者的年齡中位值為35歲，16％為女性，32％為非白人， 7％合并感染丙型肝炎病毒，4％為CDC C類，兩個(gè)治療組之間的這些特征相似。第48周的結(jié)果(包括根據(jù)基線期關(guān)鍵協(xié)變量分列的結(jié)果)見表3。
表3: 第48周時(shí)SINGLE隨機(jī)治療的病毒學(xué)結(jié)果(快照方法)
在48周主要分析中，多替拉韋 ABC/3TC組中，獲得病毒學(xué)抑制的患者比例優(yōu)于FTC/TDF/ETC組，p=0. 003,在根據(jù)基線期HIV RNA水平((或)100000拷貝/ml)定義的受試者中觀察到了相同的治療差異。在ABC/3TC DTG組中，獲得病毒學(xué)抑制的中位時(shí)間較短. (分別為28天與84天，p<0.0001)。相對(duì)于基線期，調(diào)整后的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)平均變化分別為267細(xì)胞與208細(xì)胞/mm‘(p<0. 001)。預(yù)先規(guī)定了獲得病毒學(xué)抑制的時(shí)間和相對(duì)基線期的變化分析，并根據(jù)多重性加以調(diào)整。在第96周，應(yīng)答分別為80％和-72％。終點(diǎn)差導(dǎo)仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.006)。DTG ABC/3TC組的應(yīng)答在統(tǒng)計(jì)學(xué)上較高，主要是由于FTC/TDF/FTC組中，由于不良事件而退出的比例較高，與病毒載量分層無關(guān)。第96周的總體治療差異適用于基線期病毒載量較高和較低的患者?；颊咴赟INGLE開放期的1440周內(nèi)可維持病毒學(xué)抑制，DTG ABC/3TC 組(71％) 優(yōu)于EFV/TDF/FTC 組(63％)，治療差異為8. 3％(2.0， 14.6)。
在SPRING-2中，822 例患者接受多替拉韋50 mg每天一次或拉替拉韋400 mg每天兩次(盲法)治療，均與固定劑量ABC/3TC (大約40％)或TDF/FTC (大約60％)聯(lián)用似開放方式給藥?；€期人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和結(jié)局總結(jié)見表4。多替拉韋非劣于拉替拉韋,包括在接受研必卡韋/拉米夫定基礎(chǔ)方案治療的患者子集中。
d表4: SPRING-2隨機(jī)治療的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和病毒學(xué)結(jié)果(快照方法)
在FLANINGO中, 485例患者接受多替拉韋50 mg每天一次或達(dá)蘆那韋/利托那書(DRX/rD 800 mg/100 mg每天一次治療，均與ABC/3TC (大約33％)或TDF/FTC (大約67％》聯(lián)甩。所有治療均以開放方式給藥。主要人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和結(jié)局總結(jié)見表5。
表5: FLAMINGO隨機(jī)治療的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和病毒學(xué)結(jié)果( 快照方法)
在第96周時(shí)，多替拉韋組的病毒學(xué)抑制(80％) 優(yōu)于DRY/r組(68％)《調(diào)整 后的治療差異[DTG- (DRV RTV)]: 12. 4％; 95％CI: [4. 7, 20.2])2第96周的應(yīng)答率為82％ (DTG ABC/3TC)和75％ (DRV/r ABC/3TC)。
SINGLE、SPRING-2 和PLAMINGO研究中治療失敗患者的新發(fā)耐藥
在這三項(xiàng)研究接受多替拉韋 阿巴卡韋/拉米友定治療的患者中,都沒有檢測到對(duì)整合酶類或NRTI類藥物的新發(fā)耐藥。
關(guān)于對(duì)照藥，在TDF/FTC/EFV組(SINGLE; 6例出現(xiàn)與NNRTI相關(guān)的耐藥，一例嚴(yán)重NRTI耐藥)和2NRTI 拉替拉韋(SPRING-2; 4例嚴(yán)重NRTI耐藥，- -例拉替拉韋耐藥)檢測到了典型耐藥，而在接受2 NRTI DRV/RTV (FLAMINGO)治療的患者中，沒有檢測到新發(fā)耐藥。
兒童人群
在一項(xiàng)I/II期48周多中心、開放研究(P1093/ING112578)中，HIV-I 感染的嬰兒、兒童和青少年接受聯(lián)合給藥方案，評(píng)價(jià)了多替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、安全性、耐受性和有效性。
在第24周，23例接受多替拉韋每天一次(35 mg n=4; 50 mg n=19) 加OBR治療的青少年(年齡為12至17歲)中，16例的病毒載量達(dá)到了<50拷貝/mL。
23例兒童和青少年中有20例(87％〉，在第24周時(shí)HIV-1 RNA相對(duì)于基線的降低大于1 log10拷貝/mL或HIV-1 RNA <400拷貝/mL。4例受試者出現(xiàn)病毒學(xué)失敗，但在病毒學(xué)失敗時(shí)都沒有INI耐藥。

藥理作用
作用機(jī)制
多替拉韋:能通過與整合酶活性位點(diǎn)結(jié)合并阻斷逆轉(zhuǎn)錄脫氧核糖核酸(DNA)整合的鏈轉(zhuǎn)移步驟(HIV復(fù)制周期中的關(guān)鍵步驟)，抑制HIV整合酶。
阿巴卡韋:阿巴卡韋是碳環(huán)合成性核苷類似物，阿巴卡韋在胞內(nèi)酶的作用下轉(zhuǎn)化成活性代謝物卡巴韋三磷酸(CBV-TP)，這是一種脫氧鳥苷-5′-三磷酸(dGTP)類似物。CBV-TP通過與天然底物dGTP競爭和插入到病毒DNA中來抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的活性。
拉米夫定:拉米夫定是合成的核苷類似物,拉米夫定在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生磷酸化，生成活性5-三磷酸代謝物，即拉米夫定三磷,酸(3TC-TP)。3T-CTP的主要作用模式是通過插入核苷酸類似物終止DNA鏈的合成，從而抑制RT活性。
體外抗病毒作用
多替拉韋:多替拉韋在外周血單核細(xì)胞(PBMC) 和MT-4細(xì)胞中對(duì)野生型HI零I的實(shí)驗(yàn)室分離株表現(xiàn)出抗病毒活性,抑制50％的病毒復(fù)制所需的平均藥物濃度(C3.)為05mM(0.21ng/mL〉‘ 2.1 nM (O. 85 ng/mL).在一項(xiàng)病毒敏感性分析中，使用臨床分離株的整合酶密碼子區(qū)進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示多替拉韋對(duì)13株B亞型臨床分離株顯示出抗病毒活性,中位BC值為0.54 nM (范圍: 0.41 - 0. 60 nM)。在細(xì)胞培養(yǎng)物中多輯拉事對(duì)一組HIVI臨床分離株顯示出抗病毒活性，對(duì)A、B、C、D、E、F和G應(yīng)型的及0組病毒的中位EC值分別為0.18 nM (n= 3，范圍: 0.09~0.5 nMD、0.08 nM 55范圍: 0.052.14mM)、0.12 nM(n=4，范圍: 0.05~0.51 nM)、0.17 nM (n=3，范圍: 0.-160.35 nMD_0,24nM (n=3,范圍: 0.09~0.32 nM)、0.17 nM (范圍: 0.07 \"0.45M<0.2nM (n=3,范園: 0.02~0. 87nM)和0.42 nM (n= 3，范圍: 0.41~1.79 nM)。在M試驗(yàn)中，多替拉弟對(duì)3株HIV1V臨床分離株的EGso值介于0. 09~0.61 nM之間。
阿巴卡韋:在多個(gè)細(xì)胞系中(包括原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和PBMC)評(píng)估了阿巴卡韋對(duì)HIV-1的抗病毒活性。阿巴卡韋對(duì)HIV-1nm和HIV-1al的ECso值范圍分別為3.7~5.8 μW(1uM= 0.28 pg/mL) 和0.07~1.0 口M,對(duì)8株臨床分離株的平均ECo值為0.26土0.18uM。阿巴卡韋對(duì)HTY-1 A-G亞型和0組病毒(n二3 ; B亞型除外:1n =02)的中位ECs值分別為344nM (范圍: 14.8~676 nM)、 16.9 nM(n= 5，范圍: 5.927.9 nM8.1滿(n= 6,范圍:1.5~16.7鋪)、356 mM《n一5，范圍: 35.7090;
105 nM(n = 5，范圍:28. I 168 nM).47.6 nM(n = 5,范圍:5.2 200 n)551.4 nM(n = 5，范圍: 7.1~177 nM)和282 nm (n = 5，范圍: 22.4~598 nM)。 對(duì)HIV-2分離株(n = 4)的ECa值介于0.024~0.49 uM之間。
拉米夫定:在標(biāo)準(zhǔn)敏感性試驗(yàn)中，使用了多個(gè)細(xì)胞系評(píng)價(jià)拉米夫定對(duì)HIV-1的抗病毒活性。ECs值的范圍介于0. 003~15 M之間(1 μM=0.23 ug/mL)。 拉米夫定對(duì)HIV-1 A-G亞型和0組病毒(n = 3 ; B亞型除外: n = 2 )的中位EC:值分別為60 nM (范圍:20~ 70 nM)、35 nM(范圍:30~ 40 nM).30 nM(范 圍:20~90 nM),20 nM(范圍:3~40 nM)、30 nM(范圍: 1~60 nM)、 30 nM(范圍: 20~70 nM)、 30 nM(范圍: 3~70 nM)和30 nM(范圍: 20~90 nM)。 在PBMC中，拉米夫定對(duì)HIV-2分離株(n= 4)的ECso值介于0.003~ 0. 120 μM之間。在慢性HCY感染的治療中使用利巴韋林(50 μM) 導(dǎo)致拉米夫定在MT-4細(xì)胞中的抗HIV-1活性下降3.5倍。
與其他抗病毒藥物聯(lián)合用藥的抗病毒活性
在體外，多替拉韋和其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物(檢測的藥物:司他夫定、阿巴卡韋、依非韋倫、奈韋拉平、洛匹那韋、氨普那韋、恩夫韋肽、馬拉韋羅、阿德福韋、拉替拉韋)聯(lián)合用藥，未見拮抗作用。此外，利巴韋林對(duì)多替拉韋活性未見明顯影響。
在體外，阿巴卡韋與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱、齊多夫定，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI) 奈韋拉平或蛋白酶抑制劑(PI) 氨普那韋聯(lián)合用藥時(shí)，阿巴卡韋的抗病毒活性未受到拮抗。
在體外，拉米夫定與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物(檢驗(yàn)的藥物:阿巴卡韋、去羥肌酐、扎西他濱、奈韋拉平、齊多夫定)聯(lián)合用藥，未觀察到拮抗作用。
體外耐藥性
多替拉韋:使用不同的野生型HIY-1毒株和不同亞型，從細(xì)胞培養(yǎng)中選擇得到多替拉韋耐藥病毒，在不同代次中可檢測到氨基酸置換E92Q、G118R、 S153F或Y3 G193E或263K，引起毒株對(duì)多替拉韋的敏感性下降，最多可達(dá)4倍。
阿巴卡韋和拉米夫定:從細(xì)胞培養(yǎng)中選擇得到HIV-1 RT 發(fā)生氨基酸置換K65R、L74V、1Y115F和M184V/I的HIV-1分離株，這些分離株對(duì)阿巴卡韋和拉米夫定聯(lián)合治療的敏感性降低。MI84V/I置換導(dǎo)致毒株對(duì)拉米夫定產(chǎn)生高水平耐藥性,對(duì)阿巴卡韋的敏感性下降約2倍。K65R、L74M 或Y115F置換伴隨MI84Y或I置換時(shí)，毒株對(duì)阿巴水韋的敏感性降低7 8倍，三重置換同時(shí)發(fā)生能使敏感性降低8倍以上。
交叉耐藥
多替拉韋:單一INSTI耐藥發(fā)生置換T66K、I15IL和153后， 毒株對(duì)多替拉韋的敏感性降低2倍以上(范圍: 2.3~3. 6倍)。發(fā)生一種以，上的多宣置換T66K/L74M、E92Q/ N155H、G140C/Q148R、G140S/Q148H、R或K、Q148R/N155H、 T97A/81 408/Q148和E138/6140/Q148后，毒株對(duì)多替拉韋的敏感性降低2倍以上(范圍: 2.5 21倍》0在H-2突變體中，A153G/N155H/S 163G和E92Q/T97A/N155H/S163D組合置換使毒株對(duì)多替拉韋的敏感性降低4倍，E92Q/N155H和G140S/Q148R 置換導(dǎo)致毒株對(duì)多替拉韋的敏感性分別降低8.5倍和17倍。
阿巴卡韋和拉米夫定:曾在NRTI治療中觀察到交叉耐藥。研究證明阿巴卡韋/拉米夫定聯(lián)合給藥可降低K65R置換(伴或不伴M184V/T置換)病毒、L74V-M184V/{置換病毒和胸苷美似物突變(TAH, 置換WIL、D67N、 K70R、L210％、 F2158/F、 219E/R/H/0N) M1847病毒的敏感性，TAM數(shù)量越多，毒株對(duì)阿巴卡韋的敏感性越低
遺傳毒性
多替拉韋：Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、嚙齒動(dòng)物體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
阿巴卡韋：在人淋巴細(xì)胞的體外細(xì)胞遺傳學(xué)研究中，無論是否經(jīng)過代謝活化，阿巴卡韋均可誘導(dǎo)染色體畸變。在L5178Y小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中，未經(jīng)代謝活化時(shí)，阿巴卡韋具有致突變性，但經(jīng)代謝活化后無致突變性。小鼠骨髓微核試驗(yàn)中，阿巴卡韋在雄性小鼠中結(jié)果陽性，而在雌性小鼠中結(jié)果陰性。在Ames試驗(yàn)試驗(yàn)中，經(jīng)或未經(jīng)代謝活化時(shí)結(jié)果均為陰性。
拉米夫定：拉米夫定在L5178Y小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中顯示出致突變性，在人淋巴細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)中顯示出致染色體斷裂活性。拉米夫定在微生物致突變性試驗(yàn)、體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)以及大鼠肝臟非程序DNA合成試驗(yàn)中未顯示出致突變性。
生殖毒性
多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定在大鼠中暴露量分別約為人暴露量的44、9和112倍時(shí)（劑量分別為50 mg、600 mg和300 mg），對(duì)雄性大鼠或雌性大鼠的生育力無影響。
多替拉韋：在大鼠和兔中以高達(dá)人用劑量（50 mg/天）50倍的劑量開展生殖研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)多替拉韋損害生育力或危害胎仔的證據(jù)。
妊娠大鼠從妊娠第6天至第17天經(jīng)口給予多替拉韋，劑量高達(dá)1000 mg/kg/天（以AUC計(jì)，約為人用劑量50 mg/天的50倍），未見引起母體毒性、發(fā)育毒性或致畸性。
妊娠兔從妊娠第6天至第18天經(jīng)口給予多替拉韋，劑量高達(dá)1000 mg/kg/天（以AUC計(jì)，約為人用劑量50 mg/天的0.74倍），未見發(fā)育毒性或致畸性。在兔中，在1000 mg/kg劑量下觀察到母體毒性（攝食量減少、少便/少尿或無便/無尿、體重增長減緩）。
阿巴卡韋：妊娠大鼠研究顯示，阿巴卡韋可通過胎盤轉(zhuǎn)移至胎仔中。當(dāng)大鼠的給藥劑量所產(chǎn)生的暴露量（以AUC計(jì)）相當(dāng)于600 mg劑量下人體臨床暴露量的28倍時(shí)，觀察到胎仔畸形（胎仔全身水腫和骨骼畸形的發(fā)生率增加）和發(fā)育毒性（胎仔體重減輕和頂臀長減小）。在大鼠中單獨(dú)開展了數(shù)項(xiàng)生育力研究，以上述劑量的一半給藥時(shí)，發(fā)生胚胎/胎仔毒性（吸收胎增加和胎仔體重下降）和子代毒性（死胎發(fā)生率增加和體重減輕）。在兔中，當(dāng)給藥劑量所產(chǎn)生的暴露量（以AUC計(jì)）相當(dāng)于推薦劑量下人體暴露量的7倍時(shí)，未見發(fā)育毒性和胎仔畸形增加。
拉米夫定：妊娠大鼠研究顯示，拉米夫定可通過胎盤轉(zhuǎn)移至胎仔中。在大鼠和兔中開展了拉米夫定經(jīng)口給藥的生殖毒性研究。
研究劑量下的血漿水平高達(dá)300 mg劑量下人體暴露量的32倍左右。未見拉米夫定的致畸證據(jù)。在與人體暴露量相似的暴露水平下，在兔中觀察到早期胚胎死亡，但當(dāng)大鼠的血漿水平高達(dá)人體暴露量的32倍時(shí)，未觀察到這一影響。
致癌性
多替拉韋：小鼠和大鼠的2年致癌性研究結(jié)果顯示，最高給藥劑量分別為500 mg/kg和50 mg/kg。小鼠未見藥物相關(guān)性腫瘤的發(fā)生率顯著增加，最高劑量下多替拉韋的暴露量（AUC）約為推薦劑量（50 mg每日一次）下人體暴露量的26倍。大鼠在最高試驗(yàn)劑量下未見藥物相關(guān)性腫瘤的發(fā)生率顯著增加，該劑量下雄性和雌性大鼠中的多替拉韋暴露量（AUC）分別為推薦劑量（50 mg每日一次）下人體暴露量的17倍和30倍。
阿巴卡韋：小鼠和大鼠經(jīng)口給藥2年的致癌性研究中，惡性和非惡性腫瘤的發(fā)生率增加。惡性腫瘤見于兩個(gè)種屬雄性動(dòng)物的包皮腺和雌性動(dòng)物的陰蒂腺以及雌性大鼠的肝臟。非惡性腫瘤見于雌性大鼠的肝臟和甲狀腺，此時(shí)動(dòng)物中的全身暴露量為600 mg推薦劑量下人體暴露量的7~28倍。
拉米夫定：小鼠和大鼠的致癌性研究結(jié)果顯示，拉米夫定暴露量達(dá)300 mg推薦劑量下人體暴露量的12倍（小鼠）和57倍（大鼠）時(shí)未見潛在致癌性。
重復(fù)給藥毒性
小鼠和大鼠連續(xù)2年給予阿巴卡韋可見心肌變性，動(dòng)物中的全身暴露量相當(dāng)于600 mg劑量下人體預(yù)期全身暴露量的7~21倍，這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。

已經(jīng)證明本品與多替拉韋單一片劑和阿巴卡韋/拉米夫定固定劑量復(fù)方片劑(ABC/3TcFDC)單獨(dú)給藥具有生物等效性。在一項(xiàng)健康受試者(n=66)單次給藥、2因素交叉、本品(空腹)與1x50mg多替拉韋片劑加1x600mg阿巴卡韋/300mg拉米夫定片劑(空腹)生物等效性研究中,證明了這一點(diǎn)。在這項(xiàng)研究的一個(gè)受試者亞組中(n=12),評(píng)價(jià)了高脂肪餐對(duì)本品的影響。本品在高脂肪餐給藥后,多替拉韋血漿Cm和AUC分別比空腹給藥高37％和48％。阿巴卡韋的Cmax降低了23％,AUC不變。這被認(rèn)為沒有臨床意義(請(qǐng)參見吸收)本品與高脂肪餐給藥后,食物對(duì)阿巴卡韋和拉米夫定血漿暴露水平的影響與前使用心ABC/3 TC FDC觀察到的食物效應(yīng)相似。這些結(jié)果表明服用本品時(shí)無需考慮進(jìn)時(shí)間。
健康受試者與HIV-1感染受試者之間，多替拉韋的暴露水平基本相似。在感染HIV1的成人受試者中，多替拉韋50mg每日1次給藥，根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(幾何均值[CV％])為: AUCo-24)= 53. 6μg. h/mL (27％), Cmx= 3. 67μg/mL(20％) ACminl.11μ8/ m(46％)。阿巴卡韋600mg單次給藥后，平均(CV) Cam是4. 26 1g/ml (28％)， 平均(CV)AUC ;是11.95 Hg. h/m1(21％).拉米夫定300 mg每天一次，連續(xù)7天多次口服給藥后，穩(wěn)態(tài)乎均(CV) Ca是2.04 Hg/m1 (26％)， 平均(CV)AUCa是8.87 Hg. h/ml (21％。
多替拉韋、拉米夫定和阿巴卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)描述如下。
吸收
,多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定在口服給藥后迅速吸收。尚未確定多替拉韋的絕對(duì)生物利用度。成人中，口服阿巴卡韋和拉米夫定，絕對(duì)生物利用度大約分別為83％與80％~85％。
對(duì)于多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定，達(dá)到最大血清濃度的時(shí)間(taer) 大約分別為2到3小時(shí)(片劑給藥后)、1. 5小時(shí)和1.0小時(shí)。
分布
多替拉韋的表觀分布容積(混懸液制劑口服給藥后，Vd/F) 估計(jì)值為12.5 L。阿巴卡韋和拉米夫定靜脈給藥研究表明，平均表觀分布容積分別為0.8和1.3 L/kgo
基于體外數(shù)據(jù)，多替拉韋與人體血漿蛋白的結(jié)合率較高(>99％) 。多替拉韋與血漿蛋白的結(jié)合率與多替拉韋濃度無關(guān)。全血和血漿藥物相關(guān)放射性濃度比值的平均值在0.441到0.535 之間，表明放射性與血液細(xì)胞成份的關(guān)聯(lián)極小。當(dāng)血清白蛋白水平較低時(shí)(<35g/L)，血漿中非結(jié)合多替拉韋比例增加，與中度肝損害受試者中的觀察結(jié)果相似。體外血漿蛋白結(jié)合研究表明，在治療濃度下，阿巴卡韋與人血漿蛋白的結(jié)合率僅為低至中度(大約49％)。在治療劑量范圍內(nèi)，拉米夫定的藥動(dòng)學(xué)為線性，體外血漿蛋白結(jié)合率有限(<36％)。
多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定可出現(xiàn)于腦脊液(CSF) 中。
13例未接受過治療的受試者接受穩(wěn)定的多替拉韋 阿巴卡韋/拉米夫定方案，腦脊液中的多替拉韋濃度均值為18mg/mL(與未結(jié)合的血漿濃度相似，高于ICw)。阿巴卡韋研究證明，CSF 與血漿AUC之比在30％至44％之間。阿巴卡韋600 mg每天兩次給藥時(shí)，峰值濃度的實(shí)測值是阿巴卡韋ICs <0.08 Hg/mL 或0.26 14D)的9倍。口服給藥后2至4小時(shí)，拉米夫定腦脊液/血漿濃度平均比值大約為12％。拉米夫定穿透血腦屏障的真實(shí)程度及其與臨床有效性的關(guān)系尚不明確。
多替拉韋可出現(xiàn)在女性和男性生殖道中。穩(wěn)態(tài)下，宮頸陰道液、宮頸組織、明道組織駝的AUC是相應(yīng)血漿AUC的6％至10％。穩(wěn)態(tài)下，精液中和直腸組織中的AUC分別是相應(yīng)血漿終AUC的7％和17％。,
生物轉(zhuǎn)化
多替拉韋主要是通過UGTIA1代謝，CYP3A 占一小部分(在人體質(zhì)量平衡研究中，總給藥劑量的9.7％)。多替拉韋是血漿中的主要循環(huán)化合物:港改變活性物質(zhì)的腎清除率很低(< 1％的劑量)?？诜倓┝康?3％以原型形式通過類律排延。‘尚不明磁，全部還是部分是由于未吸收的活性物質(zhì)或葡糖醛酸苷結(jié)合物的膽道模洪后者在腸腔中可進(jìn)一步降解為母體化合物?？诜倓┝康?2％通過尿液排泄，以多替拉聲乙醚葡糖醛酸苷總劑量的18. 9％)、N-脫烷基化代謝產(chǎn)物(總劑量的3.6％>)、芐基碳氧化而形成的代謝產(chǎn)物(總劑量的3. 0％》
形式存在。
阿巴卡韋主要通過肝臟代謝，給藥劑量的大約2％由腎勝以原型化合物形式排險(xiǎn)。在人體中的主要代謝途徑是通過乙醇脫氫酶和葡糖醛酸化，產(chǎn)生5’-羧酸和5’ -葡糖醛酸苷，大約占給藥劑量的66％。這些代謝產(chǎn)物通過尿液排泄。
拉米夫定的代謝是一種次要消除途徑。拉米夫定主要是通過腎臟排泄將原型拉米大定膏:染。由于肝臟代謝的程度較小(5％至10％)，與拉米夫定發(fā)生代謝性藥物相互作用的可能生”較低。
藥物相互作用
在體外試驗(yàn)中，多替拉韋對(duì)以下酶類無直接抑制作用或抑制作用鉸弱(ICm>50 uM) :細(xì)胞色素Pse (CYP) 1A2、 CYP2A6. CYP2B6、 CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6和CYP3A;尿省二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT) 1A1或UGT2B7: 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pgp. BCRP、BSEP、 OATPIBI、0ATPIB3、0CT1、 MATE2-K. MRP2 或MRP4。多替拉韋在體外沒有誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，預(yù)計(jì)多替拉韋不會(huì)影響主要酶類或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(見(藥物相互作用] )。
在體外試驗(yàn)中，多替拉韋不是人0ATP 1B1、 0ATP 1B3或0CT 1的底物。
消除
多替拉韋的終末半袁期大約為14小時(shí)。根據(jù)一項(xiàng)群 體藥代動(dòng)力學(xué)分析，在感染HIV的患者中，表觀口服清除率(CL/F)大約為1 L/hr。
阿巴卡韋的平均半袁期大約為I, 5小時(shí)。細(xì)胞內(nèi)活性基團(tuán)三磷酸化卡波韋(TP)在穩(wěn)態(tài)時(shí)的終末半衰期幾何均值為20.6小時(shí)。阿巴卡韋300mg每天兩次重復(fù)口服給藥后，阿巴卡韋沒有顯著的蓄積。阿巴卡韋消除是通過肝臟代謝，隨后代謝產(chǎn)物主要通過尿液排泄。尿液中，未改變的阿巴卡韋和代謝產(chǎn)物大約占阿巴卡韋給藥劑量的83％。其余通過類便消除。
觀察到的拉米夫定消除半衰期為5至7小時(shí)。接受拉米夫定300 mg每日一次給藥的患者中，拉米夫定的細(xì)胞內(nèi)終末半衰期為16~19小時(shí)。拉米夫定的全身清除率平均值大約為0.32 L/h/kg，主要是由腎臟(> 70％)通過有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)清除。腎功能損害患者研究表明，拉米夫定消除會(huì)受到腎功能障礙的影響。肌酐清除率小于50mLmin的患者是要減量(見[用法用量] )。
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系
在一項(xiàng)隨機(jī)、劑量范圍探索試驗(yàn)中，感染HIV-1的受試者接受多替拉韋單藥治療(IN111521)，結(jié)果證明了多替拉韋具有快速、劑量依賴性抗病毒活性，使用50 mg劑量，在第11天，HIV-1 RNA 下降均值為2.5 1og1o 在50 mg組中，未次給藥后3到4天仍保持抗病毒應(yīng)答。
細(xì)胞內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)
.穩(wěn)態(tài)時(shí)，卡波韋-TP的細(xì)胞內(nèi)終末半衰期幾何均值為29.6小時(shí)，而阿巴卡漿半衰期的幾何均值為2.6小時(shí)。拉米夫定-TP的細(xì)胞內(nèi)終末半衰期延長到16至19小時(shí)，而拉米夫定血漿半衰期為5至7小時(shí)，這支持ABC和3TC每天一次給藥
特殊患者人群
肝損害
分別獲得了多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，
多替拉韋主要通過肝臟代謝和消除。8例中度肝損害(Child-pugh B級(jí))受試者和8例相匹配的健康成人對(duì)照受試者接受多替拉韋50mg單次給藥。雖然血漿中多替拉韋的總濃度相似，但中度肝損害受試者中的游離多替拉韋暴露水平是健康對(duì)照受試者的1.5-2倍。輕至中度肝損害患者無需調(diào)整劑量。沒有研究重度肝損害對(duì)多替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
阿巴卡韋主要通過肝臟代謝。在接受600 mg單次給藥的輕度肝損害(Child-pugh 評(píng)分5~6)患者中，研究了阿巴卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示阿巴卡韋AUC平均增加到1.89[1. 32;2. 70]倍， 消除半衰期增加到1.58 [1.22; 2. 041]倍。 由于阿巴卡韋暴露水平存在顯著變異性，不建議在輕度肝損害患者中減量。
在中至重度肝損害患者中采集的數(shù)據(jù)顯示，肝功能障礙對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。
根據(jù)采集的阿巴卡韋數(shù)據(jù)，不建議在中度和重度肝損害患者中使用本品。.
腎損害
分別獲得了多替拉韋、拉米夫定和阿巴卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
對(duì)于多替拉韋，腎臟清除原型活性物質(zhì)是一條次要消除途徑。在重度腎損害(CLcr amL/min)受試者中開展了一項(xiàng)多替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。在重度腎損害(CLcrcomL/mia受試者中與相匹配的健康受試者之間，沒有觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)差異，尚未在接受透析治療的患者中研究過多替拉韋，但預(yù)計(jì)暴露水平不會(huì)存在差異，
阿巴卡韋主要通過肝臟代謝，大約2％的阿巴卡韋以原型化合物形式經(jīng)尿液排泄在終末期腎病患者中，阿巴卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)與腎功能正常患者相似。
拉米夫定研究顯示，在清除率降低導(dǎo)致的腎功能障礙患者中，血漿濃度(AUC) 增加。
根據(jù)拉米夫定的數(shù)據(jù)，不建議在肌酸酐清除率<50mL/分鐘的患者中使用本品。
老年患者
使用感染HIV-1的成人數(shù)據(jù)開展了一項(xiàng)多替拉韋群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，結(jié)果顯示年齡對(duì)多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。
在年齡>65歲的受試者中，多替拉韋、阿巴卡韋和拉米大定的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。
兒童人群
在10例接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的感染HIY-1青少年(12至17歲)中，多替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)顯示:多替拉韋50mg每天一次給藥后，多替拉韋的暴露水平與在接受多替拉韋的每天一 次給藥的成人中觀察到的結(jié)果相似，
在接受阿巴卡韋600mg和拉米夫定300mg每日給藥的青少年中，數(shù)據(jù)有限。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與成人報(bào)告相似。
藥物代謝酶的多態(tài)性
沒有證據(jù)表明常見的藥物代謝酶多態(tài)性對(duì)多替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的改變程度有臨床意義。使用在健康受試者臨床研究中采集的藥物基因組學(xué)樣本開展了-項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果表明:在攜帶可引起多替拉韋代謝不良的UGTIAI基因型的受試者(n=7)中,多替拉韋的清除率比攜帶可引起正常代謝的UGTIAI基因型的受試者(n=41) 低32％，而AUC高46％。
性別
使用來自IIb期和III期成人試驗(yàn)的匯總藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)開展群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,結(jié)果顯示，性別對(duì)多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。沒有證據(jù)表明需要根據(jù)性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響而調(diào)整多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定的劑量。
人種
使用來自IIb期和III期成人試驗(yàn)的匯總藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)開展群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，人種對(duì)多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。多替拉韋對(duì)日本受試者單次口服給藥后，藥代動(dòng)力學(xué)與在西方(美國)受試者中觀察到的參數(shù)相似。沒有證據(jù)表明，需要根據(jù)人種對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響而調(diào)整多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定的劑量。
慢性乙肝或丙肝合并感染
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，丙型肝炎病毒合并感染對(duì)多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。在乙型肝炎病毒合并感染的受試者中，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限(見(注意事項(xiàng)]。