注射用達托霉素 0.5g/瓶

為了減少耐藥菌的產(chǎn)生，保證本品和其它抗菌藥物的有效性，本品應用于治療已證明的或基于臨床資料可推斷由對本品敏感細菌引起的感染。
在治療前應獲取適當?shù)臉吮具M行微生物學檢查，以便分離和鑒定感染病原菌，并確定其對達托霉素的敏感性。
在獲得細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結果后，應考慮選擇或調(diào)整抗菌藥物治療方案。如果沒有上述試驗數(shù)據(jù)做參考，則應根據(jù)當?shù)亓餍胁W和病原菌敏感性進行經(jīng)驗性治療。在等待試驗結果時，可以開始經(jīng)驗性治療。
本品適用于治療下列感染：
1、復雜性皮膚及軟組織感染( CSSSI):治療由對本品敏感的金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林耐藥菌株)、化膿鏈球菌無乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種及糞腸球菌(僅用于萬古霉素敏感的菌株)導致的復雜性膚及軟組織感染。
2、金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流感染(菌血癥)，以及伴發(fā)的右側感染性心內(nèi)膜炎。
使用限制:
本品不用于治療肺炎。
本品不用于治療由金黃色葡萄球菌導致的左側感染性心內(nèi)膜炎。左側感染性心內(nèi)膜炎合并金黃色葡萄球菌血流感染患者中進行的本品臨床試驗數(shù)據(jù)表明，本品對這些患者療效欠佳。尚未在人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者中對本品進行評價。

1用法
(1)藥物的配制
本品包裝為一次性西林瓶,每瓶含0.5g達托霉素無菌凍干粉末。本品在靜脈給藥前必須采用無菌操作技術按以下步驟進行溶解。
去掉瓶上的聚丙烯瓶蓋,暴露膠塞的中間部分。
通過膠塞中部緩緩將0.9％氯化鈉注射液10m1注入本品瓶中,請注意將注射器針頭靠在瓶壁上。
輕輕轉動瓶子,確保本品粉末全部浸入。
將潤濕的產(chǎn)品靜置10分鐘。
輕轉動或晃動瓶子數(shù)分鐘,直到溶液完全溶解。
需要注意,為了避免產(chǎn)生泡沫,在溶解時,溶解后避免劇烈攪動或晃動瓶子。
溶解后的本品(濃度50mg/m1)可以直接用于2分鐘靜脈注射給藥。
當本品用于30分鐘靜脈滴注給藥時,必須首先按上述步驟溶解,然后在含有0.9％
氯化鈉注射液的50m1靜脈輸液袋中采用無菌操作技術進一步稀釋。
（2）使用指南
注射劑在使用前需目測檢查是否含有顆粒狀雜質(zhì)。
本品不含防腐劑或抑菌劑,配制靜脈給藥溶液時必須采用無菌操作技術。穩(wěn)定性研究顯示,溶解的溶液以小瓶保存時,室溫下12小時內(nèi)穩(wěn)定:而在冰箱(2~8℃)中保存時,48小時內(nèi)穩(wěn)定。稀釋后的溶液以輸液袋保存時,室溫下12小時內(nèi)穩(wěn)定:在冰箱中保存48小時內(nèi)穩(wěn)定。在室溫下總保存時間(在小瓶中的復溶溶液及輸液袋中的稀釋溶液)不超過12小時:在冰箱中總保存時間(在小瓶中的復溶溶液及輸液袋中的稀釋溶液)不超過48小時。
小瓶裝本品僅供一次性使用。
本品可與0.9％氯化鈉注射液或乳酸鹽化林格注射液聯(lián)合使用。
本品不得與含右旋糖的稀釋液聯(lián)合使用。
本品不應使用 ReadyMED彈性輸液泵( Cardinal Health,Inc.)輸注。對保存在ReadyMED彈性輸液泵中的本品溶液進行穩(wěn)定性研究時,發(fā)現(xiàn)一種雜質(zhì)(2-巰基苯并噻唑)從泵系統(tǒng)中滲透至本品溶液中。
本品與其他靜脈給藥藥物的相容性數(shù)據(jù)有限,所以在本品單次使用小瓶中或輸液袋中不得加入添加劑和其他藥物或通過同一輸液管進行給藥。如果采用同一輸液管連續(xù)輸注不同的藥物,應在輸注本品前后以合適的靜脈溶液沖洗輸液管。
(3)給藥持續(xù)時間
本品靜脈注射時,注射持續(xù)時間應為2分鐘;靜脈滴注時,滴注持續(xù)時間應為30分鐘。
2、劑量
(1)復雜性皮膚及軟組織感染:
按4mg/kg劑量將本品溶解在0.9％氯化鈉注射液中,每24小時靜脈給藥一次,共7~14天。
(2)金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流感染(菌血癥),以及伴發(fā)的右側感染性心內(nèi)膜炎:
按6mg/kg劑量將本品溶解在0.9％氯化鈉注射液中,每24小時靜脈給藥一次,療程為2-6周。使用本品超過28天的安全數(shù)據(jù)有限。在國外完成的期臨床試驗中,共有14名患者接受了超過28天的本品治療。
3、腎功能損害患者用藥
對肌酐清除率(CLp)<30mL/min的患者,包括接受血液透析或連續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)的患者推薦的給藥方案為每48小時給予4mg/kg(復雜性皮膚及軟組織感染)或6mg/kg(金黃色葡萄球菌血流感染)(表1)。如可能,在血液透析日完成血液透析后再給予本品。

以下對本品的速發(fā)過敏反應超敏反應、肌病和橫紋肌溶解、嗜酸粒細胞性肺炎、周圍神經(jīng)病變、國際標準化比值(INR)升高/凝血酶原時間延長等不良反應進行了描述,更多描述見[注意事項]、[藥物相互作用]等項。
由于臨床試驗是在各種不同的情況下進行的,一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與其他的藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率進行比較且未必能反映實際醫(yī)療情況下觀察到的不良反應發(fā)生率.
1、臨床試驗的經(jīng)驗
本品臨床試驗中入組的1,864名患者接受本品的治療,1,416名患者接受對照藥的治療。
(1)復雜性皮膚及軟組織感染試驗
在復雜性皮膚及軟組織感染( CSSSI期臨床試驗中,本品治療組有15/534(2.8％)例患者因不良反應而中止用藥,而對照組有17/558(3.0％)例患者因不良反應而中止用藥。
按身體各系統(tǒng),cSsT(本品4mg/kg)試驗中患者最常見的不良反應見表2。
表2.本品cSS期試驗中發(fā)生率在2％以上且不小于對照組的不良反應
......

1速發(fā)過敏反應/超敏反應
已有報道使用抗菌劑(包括本品)引起可能危及生命的速發(fā)過敏反應/超敏反應。如果本品引起過敏反應,應中止給藥并采取對癥治療。
2肌病和橫紋肌溶解癥
肌病,定義為肌痛或肌無力,伴有肌酸磷酸激酶(CPK）值增加超過正常值上限(ULN）10倍以上。已有使用本品治療后發(fā)生肌病的報道。有報道使用本品治療的患者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥,部分患者可發(fā)生急性腎功能衰竭。
對于接受本品治療的患者,應對其肌痛或肌無力,尤其是肢體遠端癥狀的發(fā)展進行監(jiān)測。對于接受本晶治療的患者,應在基線時及其后的每周監(jiān)測其CPK水平,并且對于最近或伴隨使用 HMG-CoA還原酶抑制劑進行治療或者使用本品治療期間CPK升高的患者,應進行更頻繁的監(jiān)測。
對于腎損害的患者,應每周對其腎功能和CPK水平進行更頻繁的監(jiān)測。
在I、Ⅱ期臨床試驗中,當本品給藥次數(shù)大于每天1次時,CPK升高的幾率增加。因此，本品的給藥次數(shù)不得超過每天1次。
如果患者出現(xiàn)了無法解釋的肌病體征和狀并且CPK水平升高＞1000U/L(-5X ULN),或者患者出現(xiàn)了明顯的CPK水平升高>2000/L(≥10X ULN）但無癥狀,應中止使用本品。另外,對于正暫時接受本品治療的患者,應考慮停止使用與橫紋肌溶解癥相關的藥物,例如 hmg-coa還原酶抑制劑(見藥物相互作用項下“HMG-CoA還原酶抑制劑\"）。
3、嗜酸細胞性肺炎
給予本品的患者已報告出現(xiàn)嗜酸細胞性肺炎。在與本品相關的報告病例中,患者出現(xiàn)發(fā)熱、伴有低氧性呼吸功能不全的呼吸困難和彌散性肺浸潤。一般情況下,患者在開始給予本品后2至4周出現(xiàn)嗜酸細胞性肺炎,并在中止本品并啟動類固醇治療后改善已報告重新給予本品后出現(xiàn)嗜酸細胞性肺炎的復發(fā)。在給予本品的過程中如出現(xiàn)上述
體征和癥狀的患者應進行快速的醫(yī)學評價,并立即中止本品。推薦應用全身類固醇治療。
4、周圍神經(jīng)病變
本品上市后,已經(jīng)有因其使用而發(fā)生周圍神經(jīng)病變病例的報道。因此,對于接受本品治療的患者,醫(yī)生應警惕和監(jiān)測他們出現(xiàn)神經(jīng)病變體征和癥狀。
5、艱難梭菌相關性腹瀉
據(jù)報告,幾乎所有的全身用抗菌藥物(包括本品)均有可能引起艱難梭菌相關性腸炎(CDAD),嚴重程度可從輕度腹瀉到致命的結腸炎(見不良反應項下上市后經(jīng)驗”),抗菌藥物治療可以改變結腸的正常菌群,使艱難梭菌大量繁殖。
艱難梭菌可以產(chǎn)生毒素A和B,進而促進CDAD的發(fā)生。由于感染病例的抗菌治療困難并且可能需要結腸切除術治療,產(chǎn)超毒素的艱難梭桿菌菌株的感染可以增加該病的發(fā)病率和死亡率。對于使用抗菌藥物后出現(xiàn)腹瀉的所有患者應考慮CDAD。據(jù)報告,CDAD可以出現(xiàn)在使用抗菌藥物的2個月后,因此有必要仔細詢問病史。
......

妊娠
A致畸作用:妊娠期藥品安全分級B
在大鼠和家兔體內(nèi)進行了生殖和畸形學研究,給藥劑量達75mg/kg(按照體表面積計算,此劑量分別為人用劑量6mg/kg的2倍和4倍),未見因達托霉素對妊娠或胚胎發(fā)育影響的證據(jù)。然而,在孕婦中尚沒有充分和嚴格的對照試驗。由于動物的生殖研究不一定能夠預測人體反應,因此,只有在潛在益處超過可能風險的情況下,才可在妊娠期
間使用本品。
哺乳期婦女
尚不知達托霉素是否能夠分泌至人乳中。因為許多藥物會分泌至人乳汁中,因此哺乳期婦女應慎用本品。

1羥甲基戊二酰輔酶 ACHMG-CoA)還原醇抑制劑
在健康受試者中,本品和辛伐他汀聯(lián)合給藥對辛伐他汀的血漿谷濃度沒有影響,而且沒有導致骨骼肌病的報告。但是, hmg-coa還原酶抑制劑可能引起肌病,表現(xiàn)為與肌酸磷酸激酶(PK)水平升高相關的肌痛和肌無力。在Ⅲ期金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗中,之前或伴隨使用 hmg-coa還原酶抑制劑的患者接受本品治療時CPK水平升
高。由于圍GCoA還原酶抑制劑與本品伴隨用藥在患者中的應用經(jīng)驗有限,因此,對于正暫時接受本品治療的患者,應考慮停止使用 hmg-coa還原酶抑制劑。
2、藥物一實驗室檢查相互作用
研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),當某些重組促凝血酶原激酶藥物用于該試驗時,達托霉素的臨床相關血漿濃度可引起明顯的濃度依賴性的虛假凝血酶原時間（PT)延長及國際標準化比值（INR)升高。由于達托莓素與重組促凝血酶原激酶藥物間的相互作用,可能會導致一種錯誤的PT/INR升高的結果,而采用以下方法可使這種錯誤的可能性最小化,即在接近
達托霉素波谷血漿濃度時采樣進行PT或INR測試。但是,即使是波谷濃度的達托霉素也有可能引起相互作用。
對于正接受本品治療的患者,如果出現(xiàn)異常高的PT/NR結果,建議醫(yī)生采取以下措施：
要求恰好在下一次本品給藥前(即在波谷濃度時)采樣,重復PT/INR的評價。如果在波谷濃度時采樣的PT/INR值仍然高于預期的值,則應考慮使用其它方法對PT/INR進行評價。
對其它原因引起的異常升高的P/INR結果進行評價。

藥理作用
(1)微生物學
達托霉素屬于環(huán)脂肽類抗生素,在臨床上用于治療因需氧革蘭陽性菌導致的感染達托霉素的體外抗菌譜覆蓋大多數(shù)與臨床有關的革蘭陽性病原菌。
達托霉素在體外對革蘭陽性菌顯示出快速、濃度依賴性的殺菌活性。采用肉湯稀釋法得出的時間-殺菌曲線和最小殺菌濃度/最小抑菌濃度(MBC/MO)比值已經(jīng)證實達托霉素的上述活性。在模擬的心內(nèi)膜贅生物中,達托霉素對穩(wěn)定期金黃色葡萄球菌仍保持其體外殺菌活性。尚不知該結果的臨床意義。
作用機制:達托霉素的作用機制不同于任何其他的抗生素。達托霉素與細菌細胞膜結合,并引起細胞膜電位的快速去極化。細胞膜電位的這種缺失抑制DNA、RMA和蛋白質(zhì)的合成,最終導致細菌細胞死亡。
耐藥機制:達托霉素耐藥機制尚不完全清楚。目前,尚無已知的可轉移成分能導致達托霉素的耐藥性。
復雜性皮膚及軟組織感染( CSSSD試驗:在一組Ⅱ期和關鍵性Ⅲ期cSs臨床試驗中,在兩名細菌感染的患者中發(fā)現(xiàn)了達托霉素不敏感菌株。一個不敏感菌株是從一名進行I期臨床試驗的患者體內(nèi)分離出的金黃色葡萄球菌,該患者在最初的5天治療時,使用的本品劑量低于方案規(guī)定的劑量。另一個不敏感菌株是從一項搶救試驗中的一名患者(其患有感染的慢性褥瘡)體內(nèi)分離出的糞腸球菌。
金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎和其它上市后試驗:在隨后的臨床試驗中,分離
到不敏感性菌株:從一項特許使用未認可藥物試驗中的1名患者,以及從金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗中的7名患者分離出金黃色葡萄球菌菌株:從一項耐萬古霉素腸球菌(RE)試驗中的1名患者體內(nèi)分離出一株屎腸球菌。
與其它抗菌藥物的相互作用:已經(jīng)對達托霉素與其它抗菌藥物間的相互作用進行了體外研究。通過殺菌曲線研究尚未觀察到有拮抗作用。體外研究顯示,達托霉素與氨基糖苷類、B-內(nèi)酰胺類抗菌劑和利福平對某些葡萄球菌菌株(包括某些甲氧西林耐藥菌株)和腸球菌(包括某些萬古霉素耐藥菌株)的抗菌活性具有協(xié)同作用。
體內(nèi)和體外活性：
研究表明,如適應癥中所描述,達托霉素對體外和臨床感染中的下列大多數(shù)革蘭陽性分離菌株均具有抗菌活性。
革蘭陽性菌:
糞腸球菌(萬古霉素敏感菌株）
金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)
無乳鏈球菌本
乳鏈球菌似馬亞種
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本品30分鐘給藥期
給予健康青年成人每24小時靜脈注射(IV)4-12mg/kg本品(30分鐘給藥),達穩(wěn)態(tài)時,達托霉素的藥物動力學參數(shù)平均值(標準差)總結于表9。
表9.達托霉素在健康志愿者體內(nèi)達穩(wěn)態(tài)時的藥代動力學參數(shù)平均值(標準差)特
a本品30分鐘時間滴注。
b.本品超過6mg/kg的劑量尚未獲得批準。
c.AUC0-24,0至24小時內(nèi)濃度時間曲線下面積:t2消除半衰期:Vss,穩(wěn)態(tài)分布容積達托霉素的藥代動力學在劑量為每24小時4~12mg/kg給藥至14天時總體呈線性和非時間依賴性。用藥至第3天劑量時達到藥物穩(wěn)態(tài)波谷濃度。
每24小時用藥4、6、8、10和12mg/kg后,平均(標準差)穩(wěn)態(tài)波谷濃度分別為5.9(1.6)、6.7(1.6)、10.3(5.5)、12.9(2.9)和13.7(5.2)g/ml。
本品2分鐘給藥期
對健康志愿者2分鐘靜脈給予4mg/kg(N=8)和6mg/kg劑量(N=12)本品后,測量達托霉素藥物濃度,平均(標準差)穩(wěn)態(tài)全身暴露值(AC)分別為475(71)和701(82)μg·h/ml。......