英立達（阿昔替尼片） 5mg*28片

有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生才可使用阿昔替尼治療。
推薦劑量
阿昔替尼推薦的起始口服劑量為5mg(每日兩次)。阿昔替尼可與食物同服或在空腹條件下給藥，每日兩次給藥的時間間隔約為12小時(見藥代動力學(xué))。應(yīng)用一杯水送服阿昔替尼。
只要觀察到了臨床獲益，就應(yīng)繼續(xù)治療，或直至發(fā)生不能接受的毒性，該毒性不能通過合并用藥或劑量調(diào)整進行控制。
如果患者嘔吐或漏服一次劑量，不應(yīng)另外服用一次劑量。應(yīng)按常規(guī)服用下一次處方劑量。
劑量調(diào)整指南
建議根據(jù)患者安全性和耐受性的個體差異增加或降低劑量。
在治療過程中，滿足下述標(biāo)準(zhǔn)的患者可增加劑量：能耐受阿昔替尼至少兩周連續(xù)治療、未出現(xiàn)2級以上不良反應(yīng)(根據(jù)美國國立癌癥研究所(NCI)不良事件常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[CTCAE])、血壓正常、未接受降壓藥物治療。當(dāng)推薦從5mg BID開始增加劑量時，可將阿昔替尼劑量增加至7mg BID，然后采用相同標(biāo)準(zhǔn)，進一步將劑量增加至10mg BID。
在治療過程中，一些藥物不良反應(yīng)的治療可能需要暫?；蛴谰弥兄拱⑽籼婺峤o藥，或降低阿昔替尼劑量(見注意事項)。如果需要從5mg BID開始減量，則推薦劑量為3mg BID。如果需要再次減量，則推薦劑量為2mg BID。
合用CYP3A4/5強效抑制劑：應(yīng)避免合用CYP3A4/5強效抑制劑(比如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑)。建議選擇無CYP3A4/5抑制潛能或有CYP3A4/5微弱抑制潛能的藥物作為替代的合用藥物。盡管尚未在接受CYP3A4/5強效抑制劑的患者中進行阿昔替尼劑量調(diào)整的研究，但如果必須與CYP3A4/5強效抑制劑合用，建議將阿昔劑量減半，因為預(yù)計降低劑量后，阿昔替尼血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)將調(diào)整至不與抑制劑合用的AUC范圍內(nèi)?？筛鶕?jù)患者安全性和耐受性的個體差異增加或降低隨后劑量。如果停止與強效抑制劑合用，應(yīng)將阿昔替尼劑量恢復(fù)至(當(dāng)經(jīng)過3-5個抑制劑半衰期后)開始CYP3A4/5強效抑制劑給藥前使用的劑量(見藥物相互作用和藥代動力學(xué))。
合用強效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑
阿昔替尼與強效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑合用可能降低阿昔替尼的血漿濃度(見藥物相互作用)。建議選擇無或僅有最低程度CYP3A4/5誘導(dǎo)可能性的藥物作為替代的合用藥物。
盡管尚未在接受強效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑的患者中研究阿昔替尼劑量調(diào)整，但如果必須與強效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑合用，建議逐漸增加阿昔替尼的劑量。據(jù)報道，大劑量強效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑的最大誘導(dǎo)作用在合用該誘導(dǎo)劑治療一周內(nèi)出現(xiàn)。如果阿昔替尼的劑量增加，應(yīng)仔細監(jiān)測患者的毒性。一些不良藥物反應(yīng)的治療可能需要暫?；蛴谰弥兄拱⑽籼婺嶂委煟?或降低阿昔替尼的劑量(見注意事項)。如果停止與強效誘導(dǎo)劑合用，應(yīng)立即將阿昔替尼的劑量恢復(fù)至開始強效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑給藥前使用的劑量(見藥物相互作用)。
特殊人群
老人用藥：老年患者無需調(diào)整劑量(見老年用藥和藥代動力學(xué))。
腎損害：目前尚未進行阿昔替尼在腎損害患者中的試驗。根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果，觀察到阿昔替尼在輕度至重度腎損害患者中的清除率無顯著差異(15mL/min≤肌酐清除率[CLcr]＜89mL/min)(見藥代動力學(xué))。輕度至重度腎損害患者無需調(diào)整阿昔替尼起始劑量。終末期腎病患者(CLcr＜15mL/min)應(yīng)慎用本品。
肝損害：當(dāng)輕度肝損害患者服用阿昔替尼時，無需調(diào)整起始劑量(Child-Pugh分級：A級)。根據(jù)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，當(dāng)基線肝功能中度肝損害患者服用阿昔替尼時，起始劑量應(yīng)減半(Child-Pugh分級：B級)?？筛鶕?jù)患者安全性和耐受性的個體差異增加或降低隨后劑量。目前尚未在重度肝損害(Child-Pugh分級：C級)患者中進行過阿昔替尼研究，不應(yīng)在該人群中使用阿昔替尼(見注意事項和藥代動力學(xué))。
兒童人群
尚未在兒童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性。

因為臨床試驗在各種不同條件下實施，因此一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進行直接比較，并且可能不能反映在臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。
在單藥治療研究的715例患者中評價了阿昔替尼的安全性，其中包括537例晚期RCC患者。所述數(shù)據(jù)反映了參加一項與索拉非尼相比的隨機臨床研究的359例晚期RCC患者服用阿昔替尼的安全性(見臨床試驗)。
將在說明書的其他章節(jié)中更詳細地討論以下風(fēng)險，包括應(yīng)采取的相應(yīng)措施(見注意事項)：高血壓、動脈血栓栓塞事件、靜脈血栓栓塞事件、出血、心力衰竭、胃腸穿孔和瘺管形成、甲狀腺功能不全、傷口愈合并發(fā)癥、RPLS、蛋白尿、肝酶升高、肝損害和胎兒發(fā)育。
臨床試驗經(jīng)驗
接受阿昔替尼治療的患者和接受索拉非尼治療的患者的中位治療時間分別為6.4個月(范圍：0.03-22.0)和5.0個月(范圍：0.03-20.1)。199/359例接受阿昔替尼治療的患者(55％)和220/355例接受索拉非尼治療的患者(62％)由于不良事件需要調(diào)整劑量或暫緩治療。34/359例接受阿昔替尼治療的患者(9％)和46/355例接受索拉非尼治療的患者(13％)由于不良反應(yīng)永久停藥。
阿昔替尼治療最常見(≥20％)的不良反應(yīng)為腹瀉、高血壓、疲乏、食欲減退、惡心、發(fā)聲困難、掌跖紅腫疼痛(手足)綜合征、體重減輕、嘔吐、乏力和便秘?！?0％的接受阿昔替尼或索拉非尼治療的患者報告的不良反應(yīng)見表1。
表1.≥10％的接受阿昔替尼或索拉非尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)
a治療中發(fā)生、所有有相關(guān)性的事件
b根據(jù)NCI CTCAE，3.0版
在＜10％的接受阿昔替尼治療的患者中報告的關(guān)注的不良事件(所有分級)包括頭暈(9％)、上腹部疼痛(8％)、肌痛(7％)、脫水(6％)、鼻出血(6％)、貧血(4％)、痔瘡(4％)、血尿(3％)、耳鳴(3％)、脂肪酶升高(3％)、舌痛(3％)、肺栓塞(2％)、直腸出血(2％)、咯血(2％)、深靜脈血栓(1％)、視網(wǎng)膜靜脈閉塞/血栓(1％)、紅細胞增多癥(1％)和一過性腦缺血發(fā)作(1％)。
≥10％的接受阿昔替尼或索拉非尼治療的患者中報告的最常見實驗室結(jié)果異常見表2。
表2.≥10％的接受阿昔替尼或索拉非尼治療的患者發(fā)生的實驗室結(jié)果異常
a根據(jù)NCI CTCAE，3.0版
ALP：堿性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶
＜10％的接受阿昔替尼治療的患者報告的被選實驗室結(jié)果異常(所有分級)包括血紅蛋白升高(高于正常值上限)(阿昔替尼治療組9％比索拉非尼治療組1％)和高血鈣(阿昔替尼治療組6％比索拉非尼治療組2％)。

應(yīng)在開始阿昔替尼治療之前和治療期間定期監(jiān)測下列特定安全性事件。
高血壓和高血壓危象
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的145/359例患者(40％)和接受索拉非尼治療的103/355例患者(29％)報告高血壓。在接受阿昔替尼治療的56/359例患者(16％)和接受索拉非尼治療的39/355例患者(11％)中觀察到3/4級高血壓。接受阿昔替尼治療的2/359例患者(＜1％)報告高血壓危象，接受索拉非尼治療的患者未報告高血壓危象。高血壓(收縮壓＞150mmHg，或舒張壓＞100mmHg)的中位發(fā)生時間在開始阿昔替尼治療后1個月內(nèi)，并且在開始阿昔替尼治療后4天就觀察到血壓升高?？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)抗高血壓藥物治療高血壓。接受阿昔替尼治療的1/359例患者(＜1％)因高血壓停止阿昔替尼治療，接受索拉非尼治療的患者無因高血壓停止治療(見不良反應(yīng))。
在開始阿昔替尼治療前，應(yīng)控制好血壓。應(yīng)監(jiān)測患者高血壓出現(xiàn)情況，同時按需給予標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓藥物治療。如給予抗高血壓藥物治療后仍存在持續(xù)性高血壓，應(yīng)降低阿昔替尼劑量。如果同時給予抗高血壓藥物并降低阿昔替尼劑量仍出現(xiàn)嚴重且持續(xù)性高血壓，應(yīng)停用阿昔替尼，一旦患者血壓正常即重新開始給予較低劑量的阿昔替尼?，F(xiàn)高血壓危象證據(jù)，應(yīng)考慮停藥。如果中斷阿昔替尼給藥，應(yīng)監(jiān)測接受抗高血壓藥物治療的患者是否出現(xiàn)低血壓(見用法用量)。
如果懷疑存在可能與輕至重度高血壓有關(guān)的可逆性后部腦白質(zhì)病綜合征(RPLS(見下)，則應(yīng)考慮進行診斷性腦部磁共振成像。
動脈血栓栓塞事件
在臨床試驗中，已報告包括死亡在內(nèi)的動脈血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床試驗中，接受阿昔替尼治療的4/359例患者(1％)和接受索拉非尼治療的4/355例患者(1％)報告3/4級動脈血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治療的359例患者中，有1例患者(＜1％)報告致死性腦血管意外。在接受索拉非尼治療的患者中未報告致死性腦血管意外(見不良反應(yīng))。
在阿昔替尼臨床試驗中，有17/715例患者(2％)報告動脈血栓栓塞事件(包括一過性腦缺血發(fā)作、腦血管意外、心肌梗死、視網(wǎng)膜動脈閉塞)，有2例死亡繼發(fā)于腦血管意外。
有發(fā)生此類事件風(fēng)險或此類事件病史的患者應(yīng)慎用阿昔替尼。目前尚未在之前12個月內(nèi)發(fā)生動脈血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼。
靜脈血栓栓塞事件
臨床試驗已報告包括死亡在內(nèi)的靜脈血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治療RCC的患者對照臨床試驗中，接受阿昔替尼治療的11/359例患者(3％)和接受索拉非尼治療的2/355例患者(1％)報告靜脈血栓栓塞事件。接受阿昔替尼治療的9/359例患者(3％)(包括肺栓塞、深靜脈血栓、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、視網(wǎng)膜靜脈血栓)和接受索拉非尼治療的2/355例患者(1％)報告3/4級靜脈血栓栓塞事件。致死性肺栓塞見于1/359例(＜1％)
接受阿昔替尼治療的患者，接受索拉非尼治療的患者無報告。在阿昔替尼臨床試驗中，有22/715例患者(3％)報告靜脈血栓栓塞事件，其中2例死亡繼發(fā)于肺栓塞。
存在這些事件風(fēng)險或曾有這些事件病史的患者應(yīng)慎用阿昔替尼。目前尚未在之前6個月內(nèi)發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼。
血紅蛋白或血細胞比容升高
阿昔替尼治療過程中可能發(fā)生血紅蛋白或血細胞比容升高，反映紅細胞總量增加(見不良反應(yīng))。紅細胞總量增加可能增加血栓栓塞事件的風(fēng)險。
應(yīng)在開始阿昔替尼治療前并在治療過程中定期監(jiān)測血紅蛋白或血細胞比容。如果血紅蛋白或血細胞比容升高至高于正常水平，應(yīng)根據(jù)常規(guī)對患者進行治療，將血紅蛋白或血細胞比容降低至可接受的水平。
出血
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的58/359例患者(16％)和接受索拉非尼治療的64/355例患者(18％)報告出血事件。接受阿昔替尼治療的5/359(1％)例患者和接受索拉非尼治療的11/355(3％)例患者報告3/4級出血事件(包括腦出血、咯血、血尿、下消化道出血和黑便)。接受阿昔替尼治療的1/359(＜1％)例患者(胃出血)和接受索拉非尼治療的3/355(1％)例患者報告致死性出血。
目前尚未在未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者或近期內(nèi)出現(xiàn)活動性胃腸道出血患者中研究阿昔替尼，不應(yīng)在這些患者中使用阿昔替尼。如果出血事件需要藥物干預(yù)，應(yīng)暫停阿昔替尼給藥。
心力衰竭
在一項阿昔替尼治療RCC患者的對照臨床研究中，6/359例(2％)接受阿昔替尼治療的患者和3/355接受索拉非尼治療的患者(1％)報告心力衰竭。2/359例(1％)接受阿昔替尼治療的患者和1/355(＜1％)例接受索拉非尼治療的患者報告3/4級心力衰竭。2/359例(1％)接受阿昔替尼治療的患者和1/355例(＜1％)接受索拉非尼治療的患者報告致死性心力衰竭。
在整個阿昔替尼治療過程中需監(jiān)測心力衰竭的體征或癥狀?？赡苄枰ㄟ^永久停用阿昔替尼控制心力衰竭。
胃腸穿孔和瘺管形成
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的1/359例患者(＜1％)報告胃腸穿孔，接受索拉非尼治療的患者未報告胃腸穿孔。在阿昔替尼臨床試驗中，5/715例患者(1％)報告胃腸穿孔，包括1例患者死亡。除胃腸穿孔患者外，還有4/715例患者(1％)報告形成瘺管。
在阿昔替尼治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測胃腸穿孔或瘺管形成的癥狀。
甲狀腺功能不全
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的69/359例患者(19％)和接受索拉非尼治療的29/355例患者(8％)報告甲狀腺功能減退。接受阿昔替尼治療的4/359例患者(1％)和接受索拉非尼治療的4/355例患(1％)報告甲狀腺功能亢進。在治療前促甲狀腺激素(TSH)＜5μU/mL的患者中，接受阿昔替尼治療的79/245例患者(32％)及接受索拉非尼治療的25/232例患者(11％)的TSH升高至10μU/mL或10μU/mL以上(見不良反應(yīng))。
在開始阿昔替尼治療前應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能，在阿昔替尼治療期間應(yīng)定期監(jiān)測甲狀腺功能。應(yīng)根據(jù)常規(guī)對甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進進行治療，以維持甲狀腺功能正常狀態(tài)。
傷口愈合并發(fā)癥
尚未開展阿昔替尼對傷口愈合影響的正式研究。
應(yīng)在預(yù)定手術(shù)前至少24小時停止阿昔替尼治療。應(yīng)根據(jù)傷口是否完全愈合的臨床判斷，決定術(shù)后重新開始阿昔替尼治療的時間。
可逆性后部腦白質(zhì)病綜合征
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的1/359例患者(＜1％)報告可逆性后部腦白質(zhì)病綜合征(RPLS)，接受索拉非尼治療的患者未報告RPLS(見不良反應(yīng))。在阿昔替尼其他臨床試驗中報告了兩例RPLS。
RPLS是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可能表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、昏睡、意識模糊、失明、其他視覺和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。還可能出現(xiàn)輕度至重度高血壓。核磁共振成像是確認RPLS診斷所必需的。出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)停用阿昔替尼。曾出現(xiàn)過RPLS的患者再次給予阿昔替尼治療的安全性未知。
蛋白尿
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的39/359例患者(11％)和接受索拉非尼治療的26/355例患者(7％)報告蛋白尿。接受阿昔替尼治療的11/359例患者(3％)和接受索拉非尼治療的6/355例患者(2％)報告3級蛋白尿(見不良反應(yīng))。
在開始阿昔替尼治療前應(yīng)監(jiān)測尿蛋白，在阿昔替尼治療期間應(yīng)定期監(jiān)測尿蛋白。出現(xiàn)中度至重度蛋白尿的患者應(yīng)降低阿昔替尼劑量或暫停使用阿昔替尼。如果患者出現(xiàn)腎病綜合征，應(yīng)停用阿昔替尼。
肝酶升高
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對照臨床研究中，兩個治療組中分別有22％的患者發(fā)生過所有級別的ALT升高。阿昔替尼治療組中＜1％的患者和索拉非尼治療組中2％的患者發(fā)生3/4級ALT升高事件。最常見的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括ALT、AST和血膽紅素升高(見不良反應(yīng))。未觀察到ALT(＞3倍正常上限[ULN])和膽紅素(＞2倍ULN)同時升高。
在一項臨床劑量探索研究中，ALT(12倍ULN)和膽紅素(2.3倍ULN)同時升高被認為是與藥物相關(guān)的肝毒性，在接受阿昔替尼起始劑量20mg每日兩次(推薦起始劑量的4倍)的1例患者中觀察到該毒性。
在開始阿昔替尼治療前應(yīng)監(jiān)測ALT、AST及膽紅素，并在整個治療期間定期監(jiān)測這些參數(shù)。
肝損害
在阿昔替尼臨床研究中，中度肝損害(Child-PughB級)受試者中阿昔替尼的全身暴露量大約比正常肝功能受試者高2倍。中度肝損害患者(Child-Pugh B級)接受阿昔替尼治療時，建議降低劑量。尚未在重度肝損害(Child-Pugh C級)的患者中研究(用法用量和藥代動力學(xué))，不應(yīng)在這類患者中使用阿昔替尼。
妊娠
根據(jù)阿昔替尼的作用機制，孕婦服用阿昔替尼可能對胎兒造成致命傷害。目前尚未在妊娠婦女中進行阿昔替尼的充分和對照研究。在小鼠發(fā)育毒性研究中，當(dāng)母體暴露量低于臨床推薦劑量的人體暴露量時，觀察到阿昔替尼有致畸性、胚胎毒性和胎兒毒性。
當(dāng)接受阿昔替尼治療時，應(yīng)建議育齡婦女避孕。如果在妊娠期間使用本品，或者如果接受本品的患者懷孕，應(yīng)告知患者藥物對胎兒的潛在危害(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。
乳糖
本品含有乳糖?；加泻币娺z傳疾病包括半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。
對駕駛和使用機器能力的影響
阿昔替尼對駕駛和使用機器能力的影響很小。應(yīng)將阿昔替尼治療過程中患者可能發(fā)生的事件例如頭暈和/或疲勞告知患者。

孕婦用藥
目前尚無在孕婦中服用阿昔替尼的充分和對照的研究。根據(jù)其作用機制，當(dāng)孕婦服用阿昔替尼時，可能導(dǎo)致對胎兒的傷害。在小鼠發(fā)育毒性研究中，當(dāng)母體暴露量低于臨床推薦劑量的人體暴露量時，觀察到阿昔替尼有致畸性、胚胎毒性和胎兒毒性。因此，當(dāng)擬接受阿昔替尼治療時，應(yīng)建議患者避孕。如果本品在妊娠期間使用，或當(dāng)患者接受本品治療時懷孕，應(yīng)告知患者藥物對胎兒的潛在危害。
在交配前及第一周妊娠期間，將阿昔替尼灌胃給予雌性小鼠，每日給藥兩次，在所有試驗劑量組(≥15mg/kg/劑量，是患者以推薦起始劑量給藥所得全身暴露量[AUC]的約10倍)中，觀察到著床后損失率升高。在胚胎-胎仔毒性研究中，妊娠小鼠在臟器形成期間經(jīng)灌胃接受劑量為0.15、0.5、1.5mg/kg/劑量的阿昔替尼(每日給藥兩次)。在1.5mg/kg/劑量組中(該劑量是以推薦起始劑量給予患者所得AUC的約0.5倍)，當(dāng)無母體毒性時觀察到的胚胎-胎仔毒性包括畸形(腭裂)，在≥0.5mg/kg/劑量組中(以推薦起始劑量給予患者所得AUC的約0.15倍)，觀察到的胚胎-胎仔毒性為骨骼鈣化異常。
哺乳婦女用藥
目前尚不明確阿昔替尼是否經(jīng)人乳汁排泄。由于大多數(shù)藥物經(jīng)乳汁排泄，且哺乳嬰兒存在發(fā)生阿昔替尼嚴重不良反應(yīng)的可能，因此應(yīng)考慮藥物對母體的重要性，決定是否終止哺乳或停用藥物。

體外數(shù)據(jù)顯示阿昔替尼主要經(jīng)CYP3A4/5代謝，少量經(jīng)CYP1A2、CYP2C19和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1代謝。
CYP3A4/5抑制劑
酮康唑是CYP3A4/5的強效抑制劑，在健康志愿者中以400mg每日一次的劑量給藥7天，可使單次口服5mg阿昔替尼的平均曲線下面積(AUC)升高2倍，使Cmax升高1.5倍。阿昔替尼與強效CYP3A4/5抑制劑(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、紅霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋及泰利霉素)合用可能升高阿昔替尼血漿濃度。葡萄柚也可能升高阿昔替尼血漿濃度。建議選擇無或有最低程度CYP3A4/5抑制可能性的藥物合用。如果必須與強效CYP3A4/5抑制劑合用，建議調(diào)整阿昔替尼的劑量(見用法用量)。
CYP3A4/5誘導(dǎo)劑
利福平是CYP3A4/5的強效誘導(dǎo)劑，在健康志愿者中以600mg每日一次的劑量給藥9天，使單劑量5mg阿昔替尼的平均AUC降低79％，使Cmax降低71％。
阿昔替尼與強效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(例如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福布汀、利福噴汀、苯巴比妥及貫葉連翹[也稱作圣約翰草])合用可能降低阿昔替尼血漿濃度。建議選擇無或有最低程度CYP3A4/5誘導(dǎo)可能性的藥物合用。如果必須與強效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑合用，建議調(diào)整阿昔替尼的劑量(見用法用量)。
CYP1A2和CYP2C19抑制劑
少量阿昔替尼(＜10％)經(jīng)CYP1A2和CYP2C19代謝。尚未研究這些同工酶的強效抑制劑對阿昔替尼藥代動力學(xué)的影響。由于這些同工酶的強效抑制劑可能會增加阿昔替尼血漿濃度，因此應(yīng)慎用。
CYP和UGT抑制和誘導(dǎo)的體外研究
體外研究表明治療血漿濃度下，阿昔替尼不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5或UGT1A1。
體外研究表明阿昔替尼可能抑制CYP1A2。因此，阿昔替尼與CYP1A2底物合用可能導(dǎo)致CYP1A2底物(例如茶堿)血漿濃度升高。
體外研究還表明阿昔替尼可能抑制CYP2C8。然而，阿昔替尼與紫杉醇(一種已知的CYP2C8底物)合用，沒有導(dǎo)致晚期癌癥患者的紫杉醇血漿濃度升高，表明缺乏臨床CYP2C8抑制。
人肝細胞的體外研究還表明阿昔替尼不誘導(dǎo)CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5。因此預(yù)期阿昔替尼聯(lián)合用藥不會降低合用的CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5底物的體內(nèi)血漿濃度。
P-糖蛋白的體外研究
體外研究表明阿昔替尼抑制P-糖蛋白。然而，預(yù)期在治療血漿濃度下阿昔替尼不
會抑制P-糖蛋白。因此預(yù)期阿昔替尼聯(lián)合用藥不會增加體內(nèi)地高辛或其它P-糖蛋白底物的血漿濃度。

A4061032研究(全球研究)
該研究為一項隨機、開放、全球范圍的多中心3期研究，評價了阿昔替尼的安全性和有效性。將既往接受一種全身治療方案(包括含舒尼替尼、貝伐單抗、替西羅莫司或細胞因子的方案)治療過程中或治療后疾病進展的晚期RCC患者(N=723)隨機分組(1：1)接受阿昔替尼(N=361)或索拉非尼(N=362)。由盲態(tài)獨立中心審查委員會評估主要終點無進展生存期(PFS)。次要終點包括客觀緩解率(ORR)和總生存期(OS)。
在參與該研究的患者中，389例患者(53.8％)曾接受一種以舒尼替尼為主的治療，251例患者(34.7％)曾接受一種以細胞因子(白介素-2或干擾素-α)為主的治療，59例患者(8.2％)曾接受一種以貝伐單抗為主的治療，24例患者(3.3％)曾接受一種以替西羅莫司為主的治療。阿昔替尼組與索拉非尼組之間的基線人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征相似，包括年齡、性別、種族、東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況、地理區(qū)域和既往治療。
在所有患者人群和2個主要亞組(既往舒尼替尼治療和既往細胞因子治療)中，對于主要終點PFS，阿昔替尼在統(tǒng)計學(xué)上顯著優(yōu)于索拉非尼(見表3和圖1、2、3)。在不同既往治療亞組中，中位PFS的改善程度不同。2個亞組太小，無法給出可靠的結(jié)果(既往替西羅莫司治療或既往貝伐單抗治療)。在所有患者人群或按既往治療分亞組中，組間OS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
表3.有效性結(jié)果
CI=置信區(qū)間，HR=風(fēng)險比(阿昔替尼/索拉非尼)；ITT：意向治療；NE：無法估計；NS：無統(tǒng)計學(xué)意義；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；PFS：無進展生存期。
a 從隨機至任何原因?qū)е碌募膊∵M展或死亡的時間，取兩者中先發(fā)生者。截止日期：2011年6月3日。
b 由獨立影像學(xué)審核根據(jù)實體瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進行評價。
c 按照ECOG體力狀況和既往治療進行分層的治療的log-rank檢驗的單側(cè)p值。
d 截止日期：2011年11月1日。
e 截止日期：2010年8月31日。
f ORR使用風(fēng)險比。風(fēng)險比>1表明阿昔替尼組中發(fā)生緩解的可能性更高；風(fēng)險比<1表明索拉非尼組中發(fā)生緩解的可能性更高。
g 按照ECOG體力狀況和既往治療進行分層的治療的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗的單側(cè)p值。
h 按照ECOG體力狀況進行分層的治療的log-rank檢驗的單側(cè)p值。
i 按照ECOG體力狀況進行分層的治療的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗的單側(cè)p值。
圖1.獨立評估的所有人群的無進展生存期的Kaplan-Meier曲線
圖2.獨立評估的既往舒尼替尼治療亞組的無進展生存期的Kaplan-Meier曲線
圖3.獨立評估的既往細胞因子治療亞組的無進展生存期的Kaplan-Meier曲線
研究A4061051(亞洲研究)
該研究是在亞洲區(qū)域開展的隨機、對照、開放、多中心研究。在既往一線全身治療(含舒尼替尼、細胞因子或兩種藥物)后出現(xiàn)疾病進展的mRCC患者中，對比研究了阿昔替尼與索拉非尼的有效性和安全性。共204例既往接受過治療的亞洲患者(包括188例中國患者)按2：1=的比例被隨機分配接受阿昔替尼(N=135)或索拉非尼(N=69)治療。主要終點無進展生存期(PFS)采用盲法獨立中心審核進行評估。次要終點包括總生存期(OS)和客觀緩解率(ORR)。
本研究入組的患者中，101例患者(49.5％)既往接受過一種含舒尼替尼方案治療，103例患者(50.5％)既往接受過一種含細胞因子方案治療。阿昔替尼組和索拉非尼組之間的人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征相似，包括年齡、性別、種族、東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況、地理區(qū)域和既往治療。
按照治療總結(jié)的既往接受過治療的患者的PFS見表4。最終PFS分析時OS數(shù)據(jù)尚不成熟。ORR證實阿昔替尼治療優(yōu)于索拉非尼治療(ORR分別為23.7％和10.1％)。
表4.有效性結(jié)果
CI=置信區(qū)間，HR=風(fēng)險比(阿昔替尼/索拉非尼)；NE=無法估計；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；PFS：無進展生存期。
a 數(shù)據(jù)截止日期：2011年10月31日。
b 基于Brookmeyer和Crowley方法。
c 假設(shè)風(fēng)險成比例，風(fēng)險比＜1表示阿昔替尼更好的風(fēng)險率降低；風(fēng)險比＞1表示索拉非尼更好的風(fēng)險率降低。按照與log-rank檢驗相同的分層因素對風(fēng)險比進行調(diào)整。
d 對于總體人群分析，p值來自按ECOG體力狀況和既往治療分層的治療單側(cè)log-rank檢驗。
e p值來自按ECOG體力狀況分層的單側(cè)log-rank檢驗。
f 使用基于F分布的精確方法。
g 基于Mantel-Haenszel估計值的風(fēng)險比和CI；針對與Cochran-Mantel-Haenszel檢驗相同的分層因素對風(fēng)險比進行校正。
h 對于總體人群分析，p值源自按照ECOG體力狀況和既往治療分層的治療單側(cè)Cochran-Mantel-Haenszel檢驗。
i p值來自按照ECOG體力狀況分層的單側(cè)Cochran-Mantel-Haenszel檢驗。
中國亞組的有效性結(jié)果見表5。
表5.有效性結(jié)果–中國亞組
CI=置信區(qū)間，HR=風(fēng)險比(阿昔替尼/索拉非尼)；NE=無法估計；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；PFS：無進展生存期。
a 數(shù)據(jù)截止日期：2011年10月31日。
b 基于Brookmeyer和Crowley方法。
c 假設(shè)風(fēng)險成比例，風(fēng)險比＜1表示阿昔替尼更好的風(fēng)險率降低；風(fēng)險比＞1表示索拉非尼更好的風(fēng)險率降低。按照與log-rank檢驗相同的分層因素對風(fēng)險比進行調(diào)整。
d 對于總體人群分析，p值來自按ECOG體力狀況和既往治療分層的治療單側(cè)log-rank檢驗。
e p值來自按ECOG體力狀況分層的單側(cè)log-rank檢驗。
f 使用基于F分布的精確方法。
g 基于Mantel-Haenszel估計值的風(fēng)險比和CI；針對與Cochran-Mantel-Haenszel檢驗相同的分層因素對風(fēng)險比進行校正。
h 對于總體人群分析，p值源自按照ECOG體力狀況和既往治療分層的治療單側(cè)Cochran-Mantel-Haenszel檢驗。
i p值來自按照ECOG體力狀況分層的單側(cè)Cochran-Mantel-Haenszel檢驗。

藥理作用
阿昔替尼在治療劑量下可以抑制酪氨酸激酶受體，包括血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)。這些受體與病理性血管生成、腫瘤生長和癌癥進展相關(guān)。體外試驗與小鼠體內(nèi)模型試驗顯示阿昔替尼可抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞增殖與存活；在荷瘤小鼠模型中，阿昔替尼可抑制腫瘤生長及VEGFR-2的磷酸化。
毒理研究
遺傳毒性：阿昔替尼Ames試驗和人淋巴細胞染色體畸變試驗結(jié)果為陰性，小鼠骨髓微核試驗結(jié)果陽性。
生殖毒性：阿昔替尼可能損害人的生殖功能和生育力。在重復(fù)給藥毒性試驗中，小鼠經(jīng)口給藥2次/天，≥15mg/kg/劑量(約為人推薦起始劑量時系統(tǒng)暴露(AUC)的7倍)，或犬經(jīng)口給藥2次/天，≥1.5mg/kg/劑量(約為人推薦起始劑量時系統(tǒng)暴露的0.1倍)，可引起雄性動物睪丸/附睪重量降低、萎縮或退化、生發(fā)細胞數(shù)量減少、精子減少或異常精子形成，精子密度或計數(shù)減少；在≥5mg/kg/劑量(大鼠與犬分別是人推薦起始劑量時系統(tǒng)暴露的1.5倍或0.3倍)下可見雌性小鼠和雌性犬生殖道異常，包括性成熟延遲、黃體數(shù)減少或缺失、子宮重量降低和子宮萎縮。
小鼠生育力試驗中，雄性小鼠經(jīng)口給藥2次/天，至少70天，阿昔替尼50mg/kg/劑量(約為人推薦起始劑量時系統(tǒng)暴露的57倍)對雄性小鼠交配率與生育率未見影響。雌性小鼠經(jīng)口給藥2次/天，至少15天，≥15mg/kg/劑量(約為人推薦起始劑量時系統(tǒng)暴露的10倍)可引起雌性小鼠生育力及胚胎存活率降低。
在胚胎-胎仔毒性研究中，妊娠小鼠在臟器形成期間經(jīng)口給予阿昔替尼，劑量為0.15、0.5、1.5mg/kg，2次/天。1.5mg/kg劑量(約為人推薦起始劑量時系統(tǒng)暴露量的0.5倍)時可見胚胎-胎仔毒性，包括畸形(腭裂)；在≥0.5mg/kg劑量(約為人體推薦起始劑量的系統(tǒng)暴露量的0.15倍)時可見骨骼鈣化異常。

群體藥代動力學(xué)分析匯總了在健康受試者和癌癥患者中完成的17項試驗的數(shù)據(jù)。采用有一級吸收和滯后時間的雙室模型可充分描述阿昔替尼的濃度-時間曲線。
吸收和分布：以5mg劑量單次口服給藥后，中位Tmax范圍為2.5-4.1小時。根據(jù)血漿半衰期，預(yù)計在給藥后2-3天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)。與單次給藥相比，阿昔替尼以5mg每日給藥兩次，導(dǎo)致藥物約1.4倍蓄積。穩(wěn)態(tài)時，阿昔替尼在1mg-20mg劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出線性藥代動力學(xué)?？诜?mg劑量后，阿昔替尼的平均絕對生物利用度為58％。
與空腹過夜服用相比，阿昔替尼與中等脂肪膳食同服，結(jié)果導(dǎo)致AUC下降10％，與高脂肪、高熱量膳食一同給藥，結(jié)果導(dǎo)致AUC升高19％。阿昔替尼可與食物同服或空腹給藥(見用法用量)。
阿昔替尼與人血漿蛋白高度結(jié)合(＞99％)，優(yōu)先與白蛋白結(jié)合，與α1-酸性球蛋白的結(jié)合率適中。在晚期RCC患者(n=20)中，在進食狀態(tài)下每日給予兩次5mg劑量，Cmax和AUC0-24的幾何平均值(CV％)分別為27.8(79％)ng/mL、265(77％)ng.h/mL。清除率和表觀分布容積的幾何平均值(CV％)分別為38(80％)L/h、160(105％)L。
代謝和排泄：阿昔替尼的血漿半衰期范圍為2.5-6.1小時。阿昔替尼主要經(jīng)肝臟CYP3A4/5代謝，少量經(jīng)CYP1A2、CYP2C19、UGT1A1代謝。當(dāng)阿昔替尼以5mg放射活性劑量口服給藥后，約41％放射活性從糞便中回收，有23％放射活性從尿液中回收。阿昔替尼原形藥物(占給藥劑量的12％)是糞便中確認的主要成分；羧酸代謝產(chǎn)物和亞砜代謝產(chǎn)物占尿液中放射活性的絕大多數(shù)。在血漿中，N-葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物代表主要放射活性成分(占循環(huán)放射活性的50％)，阿昔替尼原形藥物和亞砜代謝產(chǎn)物各占循環(huán)放射活性的20％。
與阿昔替尼相比，亞砜代謝產(chǎn)物和N-葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物作用于VEGFR-2的體外效價降低400倍或400倍以上。
藥物-藥物相互作用
其他藥物對阿昔替尼的影響：阿昔替尼主要經(jīng)肝臟CYP3A4/5代謝。此外，阿昔替尼水溶性取決于pH值，pH值升高導(dǎo)致溶解度降低。CYP3A4/5強效抑制劑、CYP3A4/5強效誘導(dǎo)劑和抗酸劑對阿昔替尼藥代動力學(xué)的影響見圖4(見用法用量和藥物相互作用)。
圖4.藥物合用和肝損害對阿昔替尼藥代動力學(xué)的影響
AUC：曲線下面積；Cmax：最大濃度；*見用法用量(2)
阿昔替尼對其他藥物的影響：體外研究顯示，阿昔替尼可能抑制CYP1A2和CYP2C8。但是，阿昔替尼和紫杉醇(是一種CYP2C8底物)合用并不升高患者的紫杉醇血漿濃度。
體外研究顯示，阿昔替尼在治療血漿濃度下并不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5或UGT1A1。人肝細胞體外研究顯示，阿昔替尼也不誘導(dǎo)CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5。
在體外，阿昔替尼是外排轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白(P-gp)的一種抑制劑。但是，預(yù)計達到治療量血漿濃度的阿昔替尼并不抑制P-gp。
特殊人群中藥代動力學(xué)
兒童使用：尚未在18歲以下患者中研究阿昔替尼。
肝損害：肝損害對阿昔替尼藥代動力學(xué)的影響見圖4(見用法用量和注意事項)。
腎損害：在590例健康志愿者和患者中完成了群體藥代動力學(xué)分析(根據(jù)事先存在的腎功能情況分析)，其中包括5例重度腎損害患者(15mL/min≤CLcr＜29mL/min)、64例中度腎損害(30mL/min≤CLcr<59mL/min)患者和139例輕度腎損害(60mL/min≤CLcr＜89mL/min)患者。輕度至重度腎損害對阿昔替尼藥代動力學(xué)無有意義的影響。僅獲得一例終末期腎病患者的數(shù)據(jù)(見用法用量)。
其他內(nèi)在因素：人群藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，患者年齡、種族、體重、體表面積、UGT1A1基因型或CYP2C19基因型對阿昔替尼的清除率無臨床相關(guān)性影響。