可定（瑞舒伐他汀鈣片） 10mg*28片

瑞舒伐他汀鈣片5 mg
圓形、黃色薄膜衣片，一面壓印有“ZD4522”字樣以及“5”，另一面平滑。
瑞舒伐他汀鈣片10mg
圓形、粉紅色薄膜衣片，一面壓印有“ZD4522”字樣以及“10”，另一面平滑。
瑞舒伐他汀鈣片20mg
圓形、粉紅色薄膜衣片，一面壓印有“ZD4522”字樣以及“20”，另一面平滑。

在治療開始前，應(yīng)給予患者標(biāo)準(zhǔn)的降膽固醇飲食控制，并在治療期間保持飲食控制。本品的使用應(yīng)遵循個(gè)體化原則，綜合考慮患者個(gè)體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。
口服。本品常用起始劑量為5 mg， 一日一次。起始劑量的選擇應(yīng)綜合考慮患者個(gè)體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。對(duì)于那些需要更強(qiáng)效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級(jí)的劑量水平。本品每日最大劑量為20mg。
本品可在一天中任何時(shí)候給藥，可在進(jìn)食或空腹時(shí)服用。
腎功能不全患者用藥
輕度和中度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量。
肝功能損害患者用藥
在Child-Pugh評(píng)分不高于7的受試者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在Child-Pugh評(píng)分8和9的受試者，觀察到全身暴露量的升高。在這些患者，應(yīng)考慮對(duì)腎功能的評(píng)估。沒有在Child-Pugh評(píng)分超過9的患者中使用本品的經(jīng)驗(yàn)。本品禁用于患有活動(dòng)性肝病的患者。
人種
已觀察到亞洲人受試者的全身暴露量增加。在決定有亞裔人血統(tǒng)的患者的用藥劑量時(shí)應(yīng)考慮該因素。
具有肌病易患因素患者的用藥劑量
建議具有肌病易患因素(見[注意事項(xiàng)])患者的推薦起始劑量為 5mg。

本品所見的不良反應(yīng)通常是輕度的和短暫性的。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，因不良事件而退出試驗(yàn)的患者不到4％。
不良事件的頻率按如下次序排列：常見(>1/100，<1/10);偶見(>1/1，000，1<1OO);罕見(>1/10，OOO．<1OOO);十分罕見(<1/1O，OOO)；未知(無法從現(xiàn)有數(shù) 據(jù)估計(jì))。
1 發(fā)生頻率取決于有無風(fēng)險(xiǎn)因素(空腹血糖≥ 5.6mmol/L、BMI >30 kg/m2、甘油三酯升高、高血壓病史)。
同其他 HMG－CoA 還原酶抑制劑一樣，本品的不良反應(yīng)發(fā)生率有隨劑量 增加而增加的趨勢(shì)。
對(duì)腎臟的影響：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿(試紙法檢測(cè))，蛋白大 多數(shù)來源于腎小管。不到 1％的患者在 10mg 和 20mg 治療期間的某些時(shí)段，蛋 白尿從無或微量升高至 或更多，在接受 40mg 治療的患者中，這個(gè)比例約為 3％。在 20mg 劑量治療中，觀察到蛋白尿從無或微量升高至 的輕度升高。在 大多數(shù)病例，繼續(xù)治療后蛋白尿自動(dòng)減少或消失。根據(jù)臨床試驗(yàn)和迄今為止的 上市后的數(shù)據(jù)還不能確定蛋白尿和急性或進(jìn)展性腎臟疾病之間的因果關(guān)系。
在使用本品的患者中已經(jīng)觀察到血尿，來自臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明其發(fā)生率很低。
對(duì)骨骼肌的影響：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對(duì)骨骼肌產(chǎn)生影 響的報(bào)道，如肌痛、肌病(包括肌炎)，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑 量大于 20mg 的患者中。
在服用本品的患者中觀察到肌酸激酶(CK)水平的升高呈劑量相關(guān)性；大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。若肌酸激酶水平升高(>5×ULN)，應(yīng)中止 治療(見[注意事項(xiàng)])。
對(duì)肝臟的影響：同其它 HMG－CoA 還原酶抑制劑一樣，在少數(shù)服用本品 的患者中觀察到劑量相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高；大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。
據(jù)報(bào)道，某些他汀類藥物治療中出現(xiàn)下列不良事件：
性功能障礙
間質(zhì)性肺疾病的特殊病例，尤其是接受長(zhǎng)期治療者。
兒科患者人群：接受瑞舒伐他汀治療的兒童和青少年患者在為期 52 周的 臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其肌酸激酶升高大于 10×ULN，以及伴隨運(yùn)動(dòng)或增強(qiáng)身體活 動(dòng)后觀察到的肌肉癥狀，較之在成人中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中觀察到的頻率要高。 其它方面，瑞舒伐他汀用于兒童和青少年患者中的安全性與成人相似。
他汀類藥品：
1. 他汀類藥品的上市后監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅 蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報(bào)告，部分他汀類藥 品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。
2. 上市后經(jīng)驗(yàn)：他汀類藥品的國(guó)外上市后監(jiān)測(cè)中有罕見的認(rèn)知障礙的 報(bào)道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴(yán)重、 可逆性反應(yīng)，一般停藥后即可恢復(fù)。

本品禁用于：
★對(duì)瑞舒伐他汀或本品中任何成份過敏者。
★活動(dòng)性肝病患者，包括原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍的正常值上限（ULN）的患者。
★嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30 ml/min）。
★肌病患者。
★同時(shí)使用環(huán)孢素的患者。
★妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未采用適當(dāng)避孕措施的婦女。

對(duì)腎臟的作用：
在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法檢測(cè)），蛋白大多數(shù)來源于腎小管，在大多數(shù)病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。 蛋白尿未被認(rèn)為是急性或進(jìn)展性腎病的前兆（見“不良反應(yīng)”）。
對(duì)骨骼肌的作用：
在接受本品各種劑量治療的患者中均有對(duì)骨骼肌產(chǎn)生影響的報(bào)道，如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20 mg的患者中。依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑合用時(shí)有極罕見的橫紋肌溶解癥的報(bào)告。不排除藥效的相互影響，這些藥物合用時(shí)應(yīng)慎重。
肌酸激酶檢測(cè)
不應(yīng)在劇烈運(yùn)動(dòng)后或存在引起CK升高的似是而非的因素時(shí)檢測(cè)肌酸激酶（CK），這樣會(huì)混淆對(duì)結(jié)果的解釋。若CK基礎(chǔ)值明顯升高（>5×ULN），應(yīng)在5～7天內(nèi)再進(jìn)行檢測(cè)確認(rèn)。若重復(fù)檢測(cè)確認(rèn)患者CK基礎(chǔ)值>5×ULN，則不可以開始治療。
治療前
和其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，有肌病/橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時(shí)應(yīng)慎重。這些因素包括：
★腎功能損害
★甲狀腺機(jī)能減退
★本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病
★既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌肉毒性史的
★酒精濫用
★年齡>70歲
★可能發(fā)生血藥濃度升高的情況
★同時(shí)使用貝特類
對(duì)這些患者，應(yīng)考慮治療的可能利益與潛在危險(xiǎn)的關(guān)系，建議給予臨床監(jiān)測(cè)。若患者CK基礎(chǔ)值明顯升高（>5×ULN），則不應(yīng)開始治療。
治療中
應(yīng)要求患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、無力或痙攣，特別是在伴有不適和發(fā)熱時(shí)。應(yīng)檢測(cè)這些患者的CK水平。若CK值明顯升高（>5×ULN）或肌肉癥狀嚴(yán)重并引起整天的不適（即使CK≤5×ULN），應(yīng)中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復(fù)正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG－CoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。
對(duì)無癥狀的患者定期檢測(cè)CK水平是不需要的。
在臨床研究中，沒有證據(jù)表明在少數(shù)同時(shí)使用本品和其它治療的患者中藥物對(duì)骨骼肌的影響增加。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在其它HMG－CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物（包括吉非貝齊）、環(huán)孢素、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的發(fā)生率增高。吉非貝齊與一些HMG－CoA還原酶抑制劑同時(shí)使用，可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)。因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應(yīng)慎重權(quán)衡本品與貝特類或煙酸合用以進(jìn)一步改善脂質(zhì)水平的益處與這種合用的潛在危險(xiǎn)。
不推薦瑞舒伐他汀與夫西地酸合用。在接受此種聯(lián)合用藥的患者中有發(fā)生 橫紋肌溶解（包括死亡）的報(bào)告。（見“藥物相互作用”）
對(duì)任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰（如敗血癥、低血壓、大手術(shù)、外傷、嚴(yán)重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)異常，或未經(jīng)控制的癲癇）的患者，不可使用本品。
對(duì)肝臟的影響
同其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，過量飲酒和/或有肝病史者應(yīng)慎用本品。建議在開始治療前及開始后第3個(gè)月進(jìn)行肝功能檢測(cè)。若血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限3倍，本品應(yīng)停用或降低劑量。
對(duì)繼發(fā)于甲狀腺機(jī)能低下或腎病綜合癥的高膽固醇血癥，應(yīng)在開始本品治療前治療原發(fā)疾病。
人種
藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，亞洲人受試者的藥物暴露量高于高加索人。
蛋白酶抑制劑
據(jù)觀察，接受瑞舒伐他汀和不同蛋白酶抑制劑合并用藥(與利托那韋合用) 的受試者中，瑞舒伐他汀的全身暴露量增加。應(yīng)充分考慮接受蛋白酶抑制劑治 療的 HIV 患者使用本品的降脂獲益，以及合用蛋白酶抑制劑治療時(shí)，瑞舒伐他 汀血漿濃度升高的可能性。除非調(diào)整本品劑量，否則不建議與蛋白酶抑制劑合用。
乳糖不耐癥
患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不應(yīng)服用本品。
間質(zhì)性肺疾病
據(jù)報(bào)道，在一些他汀類藥物治療中出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病的罕見病例，尤其是 長(zhǎng)期治療者。出現(xiàn)的特征包括：呼吸困難、無痰干咳和健康總體狀況衰退(乏力、 體重減輕和發(fā)熱)?；颊甙l(fā)生疑似間質(zhì)性肺疾病時(shí)，應(yīng)中止他汀類藥物治療。
糖尿病
有報(bào)道顯示，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A， HMG-CoA)還原 酶抑制 劑(包括本品) 的使 用與 糖化血 紅蛋白 (Glycated haemoglobin A1C， HbA1c)和空腹血清葡萄糖水平升高相關(guān)。 應(yīng)按照 相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)患者(空腹血糖：5.6～6.9mmol/L，BMI >30 kg/m2， 甘油三酯升高、高血壓)進(jìn)行臨床和生化監(jiān)測(cè)。
兒科患者群體
對(duì)年齡在10-17歲、Tenner分期處于第二性征成熟期的兒科患者，根據(jù)線性增長(zhǎng)（身高）、體重、BMI（體重指數(shù)）的評(píng)估服用瑞舒伐他汀的期限限定為一年。經(jīng)過52周的研究治療后，對(duì)生長(zhǎng)、體重、BMI或性成熟方面沒有影響。在兒童和兒科患者中的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)有限，瑞舒伐他汀對(duì)青春期患者的長(zhǎng)期（大于1年）治療效果尚未得知。接受瑞舒伐他汀治療的兒童和青少年患者在為期52周的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其肌酸激酶升高大于lOxULN．以及伴隨運(yùn)動(dòng)或增強(qiáng)身體活動(dòng)后觀察到的肌肉癥狀，較之在成人中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中觀察到的頻率要高。（見“不良反應(yīng)”）。
對(duì)駕駛車輛和操縱機(jī)器的影響
確定本品對(duì)駕駛車輛和操縱機(jī)器的影響的研究尚未進(jìn)行。然而，根據(jù)藥效學(xué)特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機(jī)器時(shí)，應(yīng)考慮到治療中可能會(huì)發(fā)生頭暈。

合并用藥對(duì)瑞舒伐他汀的作用
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑：瑞舒伐他汀是某些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，包括肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白 OATP1B1 和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 BCRP。本品與上述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的醫(yī)藥產(chǎn)品 聯(lián)合使用時(shí)，可能導(dǎo)致瑞舒伐他汀血漿濃度升高和肌病(包括橫紋肌溶解)風(fēng)險(xiǎn) 增加。盡可能考慮采用替代用藥，需要時(shí)，可暫時(shí)中止本品治療。上述藥品與 本品聯(lián)合用藥不可避免時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮聯(lián)合給藥的獲益與風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)本品進(jìn)行劑量調(diào)整。
環(huán)孢素：本品與環(huán)孢素合并使用時(shí)，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍（與服用本品同樣劑量的相比）。合用不影響環(huán)孢素的血漿濃度。本品禁用于同時(shí)接受環(huán)孢素治療的患者。
維生素K拮抗劑：同其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，對(duì)同時(shí)使用維生素K拮抗劑（如：華法林）的患者，開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導(dǎo)致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導(dǎo)致INR降低。在這種情況下，適當(dāng)檢測(cè)INR是需要的。
吉非貝齊和其它降脂產(chǎn)品：本品與吉非貝齊同時(shí)使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。
根據(jù)專門的相互作用研究的資料，預(yù)計(jì)本品與非諾貝特?zé)o藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但可能發(fā)生藥效學(xué)相互作用。
吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量（≥1g/天）的煙酸與HMG-CoA還原酶抑制劑合用使肌病發(fā)生的危險(xiǎn)增加，這可能是由于它們單獨(dú)給藥時(shí)能引起肌病。
依折麥布：高膽固醇血癥受試者中，本品 10mg 和依折麥布 10mg 的合并 用藥導(dǎo)致瑞舒伐他汀 AUC 增加 1.2 倍。不能排除本品與依折麥布之間發(fā)生藥效 相互作用而出現(xiàn)不良反應(yīng)。
抗酸藥：同時(shí)給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約50％。如果在服用本品2小時(shí)后再給予抗酸藥，這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨床意義尚未研究。
紅霉素：本品與紅霉素合用導(dǎo)致瑞舒伐他汀的AUC(0-t)下降20％、Cmax下降30％。這種相互作用可能是由紅霉素引起的胃腸運(yùn)動(dòng)增加所致。
口服避孕藥/激素替代治療（HRT）：同時(shí)使用本品和口服避孕藥，使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26％和34％。在選擇口服避孕藥劑量時(shí)應(yīng)考慮這些血藥濃度的升高。尚無同時(shí)使用本品和HRT的受試者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗(yàn)中，這種聯(lián)合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。
其它藥物：根據(jù)來自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據(jù)，估計(jì)本品與地高辛不存在有臨床相關(guān)性的相互作用。
細(xì)胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。瑞舒伐他汀與氟康唑（CYP 2C9和CYP 3A4的一種抑制劑）或酮康唑（CYP 2A6和CYP 3A4的一種抑制劑）之間不存在具有臨床相關(guān)性的相互作用。與伊曲康唑（CYP 3A4的一種抑制劑）合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28％，這種增加不被認(rèn)為有臨床意義。因此，估計(jì)不存在由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用。瑞 舒伐他汀與氟康唑(CYP 2C9 和 CYP 3A4 的一種抑制劑)或酮康唑(CYP 2A6 和 CYP 3A4 的一種抑制劑)之間不存在具有臨床相關(guān)性的相互作用。
秋水仙堿：有報(bào)告包括瑞舒伐他汀在內(nèi)的 HMG-CoA 還原酶抑制劑與秋水 仙堿合用時(shí)發(fā)現(xiàn)包括橫紋肌溶解在內(nèi)的肌病，因此，本品與秋水仙堿合用要謹(jǐn)慎。
需調(diào)整瑞舒伐他汀劑量的相互作用：
與已知增加本品暴露量的藥物合用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。預(yù)期暴露量(AUC) 增加約 2 倍或更高時(shí)，本品的起始劑量為 5mg 每日一次。
應(yīng)調(diào)整本品的每日最大劑量，以使瑞舒伐他汀預(yù)期暴露量不超過最大推薦 劑量下的暴露水平。
已發(fā)表臨床試驗(yàn)中有關(guān)合并用藥對(duì)瑞舒伐他汀暴露量的作用（AUC；按照降序順序）
* 文中所示的 x 倍變化數(shù)據(jù)代表合并用藥和單獨(dú)使用瑞舒伐他汀的簡(jiǎn)單比值，文中所示％變化代表相對(duì)于 單獨(dú)使用瑞舒伐他汀的差異％。 分別以 “ ”、“”和“”表示增加、無變化和減少。 ** 已進(jìn)行應(yīng)用本品不同劑量的數(shù)項(xiàng)相互作用研究，本表所示數(shù)據(jù)為最顯著比值。 OD = 每日一次；BID = 每日兩次；TID = 每日三次；QID = 每日四次
瑞舒伐他汀對(duì)合并用藥的作用
維生素 K 拮抗劑：同其它 HMG－CoA 還原酶抑制劑一樣，對(duì)同時(shí)使用維 生素 K 拮抗劑(如：華法林或其他香豆素類抗凝劑)的患者，開始使用本品或逐 漸增加本品劑量可能導(dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)升高。停用本品或逐漸降低本 品劑量可導(dǎo)致 INR 降低。在這種情況下，適當(dāng)檢測(cè) INR 是需要的。
口服避孕藥/激素替代治療(HRT)：同時(shí)使用本品和口服避孕藥，使炔雌醇 和炔諾孕酮的 AUC 分別增加 26％和 34％。在選擇口服避孕藥劑量時(shí)應(yīng)考慮這 些血藥濃度的升高。尚無同時(shí)使用本品和 HRT 的受試者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，因 此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗(yàn)中，這種聯(lián)合用藥很廣 泛，且被患者良好耐受。
其他藥物：根據(jù)來自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據(jù)，估計(jì)本品與地高辛 不存在有臨床相關(guān)性的相互作用。
夫西地酸：尚未開展瑞舒伐他汀和夫西地酸藥物相互作用的研究。與其他 他汀類藥物一樣，瑞舒伐他汀和夫西地酸合用的上市后經(jīng)驗(yàn)中，已報(bào)告出現(xiàn)肌肉相關(guān)事件（包括橫紋肌溶解）。
因此，不推薦瑞舒伐他汀與夫西地酸合用。如果可能，建議暫時(shí)停止瑞舒 伐他汀治療。如果合用不能避免，應(yīng)密切對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
其他與他汀類可能產(chǎn)生相互作用的藥物包括：泰利霉素、奈法唑酮、胺碘酮等。
兒童患者人群：僅在成人中實(shí)施了相互作用研究，有關(guān)兒童人群的相互作用信息尚未可知。

瑞舒伐他汀能降低升高的LDL-膽固醇、總膽固醇和甘油三酯，升高HDL-膽固醇水平。它也能降低ApoB、非HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG，升高ApoA-I（見表1）。本品還能降低LDL-C/HDL-C、總膽固醇/HDL-C、非HDL-C/HDL-C以及ApoB/ApoA-I的比值。
本品對(duì)高膽固醇血癥的成年患者有效，不論這些患者是否伴有高甘油三酯血癥，也不論患者的種族、性別和年齡，在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高膽固醇血癥患者中，本品也顯示出相應(yīng)的治療效果。
根據(jù)III期臨床研究數(shù)據(jù)的匯總，本品在治療大多數(shù)IIa和IIb型高膽固醇血癥患者（LDL-C的平均基線值約為4.8 mmol/L）以達(dá)到歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)（EAS）指導(dǎo)原則的目標(biāo)中有效；接受10mg治療的患者中約80％達(dá)到EAS對(duì)LDL-C的目標(biāo)（<3 mmol/L）。
在國(guó)外一項(xiàng)對(duì)雜合子家族性高膽固醇血癥的研究中，共435例患者接受瑞舒伐他汀20～80mg的治療。結(jié)果顯示，在劑量遞增至40mg（治療12周）后，LDL-C減少53％，33％的患者達(dá)到EAS對(duì)LDL-C的目標(biāo)（<3mmol/l）。
同時(shí)有開放性、劑量遞增的研究觀察了20～40mg的瑞舒伐他汀對(duì)42例純合子家族性高膽固醇血癥患者的治療效果。在這整個(gè)人群中，LDL-C平均降低22％。
在有限數(shù)量患者的臨床研究中，當(dāng)本品與非諾貝特合用時(shí)，對(duì)降低甘油三酯有額外的療效；本品與煙酸合用時(shí)，對(duì)升高HDL-C水平有額外的療效。
鑒于本品對(duì)死亡率和發(fā)病率影響的研究尚未完成，瑞舒伐他汀對(duì)與脂質(zhì)異常有關(guān)的并發(fā)癥（如冠心?。┑念A(yù)防作用尚未被證實(shí)。
在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究（METEOR）中，984名年齡在45至70歲、冠心病發(fā)病低危（Framingham 10年發(fā)病危險(xiǎn)＜10％）、伴有亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化（經(jīng)檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度CIMT證實(shí)）患者隨機(jī)接受每日一次40mg瑞舒伐他汀或安慰劑治療兩年，這些患者的評(píng)均LDL-C為4.0mmol/L(154.5mg/dl)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，瑞舒伐他汀可以顯著降低12個(gè)頸動(dòng)脈階段最大CIMT的進(jìn)展速率（-0.0145 mm/年[95％置信區(qū)間-0.0196，-0.0093；p＜0.0001]）。與基線值相比，瑞舒伐他汀治療組的變化為-0.0014mm/年[-0.12％/年(無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)]，而安慰劑組則進(jìn)一步進(jìn)展，為 0.0131mm/年[1.12％/年(p＜0.0001)]。迄今CIMT的降低與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低之間的直接聯(lián)系尚未得到證實(shí)。
一項(xiàng)評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀研究( JUPITER)的干預(yù)性試驗(yàn)中，納入男性(250歲)和女性(260歲)患者共17，802例，入選患者的的LDL-C<13omg/dL(3.3 mmol/l)且hs-CRP≥2mg/L，沒有心血管疾病的臨床證據(jù)據(jù)，評(píng)估瑞舒伐他汀對(duì)主要?jiǎng)用}粥樣硬化心血管疾病事件發(fā)生的作用。研究受試者隨機(jī)分配至安慰劑組(n=8901)或瑞舒伐他汀20mg每日一次組(n=8901)，平均隨訪2年。與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組患者的LDL膽固醇濃度下降45％(p<0.001)。
研究人群基線 Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分估計(jì)的10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)為1.6％，其中相當(dāng)多患者具有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，例如高血壓(58％)，低HDL-C水平(23％)，吸煙(16％)，早發(fā)冠心病的家族史(12％)。一級(jí)終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn):首次發(fā)生以下主要心血管事件的時(shí)間:CV死亡，非致死性心肌梗死，非致死性中風(fēng)，因不穩(wěn)定心絞痛或冠脈血運(yùn)重建的住院。
結(jié)果:瑞舒伐他汀顯著降低主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)(安慰劑組252個(gè)事件vs.瑞舒伐他汀組142個(gè)事件)(p<0.001)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低44％絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1.2％
對(duì)基線 Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>20％的高危受試者亞組的事后分析中(1，558名受試者)，與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組受試者心血管死亡、卒中和心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)顯著降低(p=0.028)。以事件率1000患者-年計(jì)，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低8.8。該高危組的總死亡率未改變(p=0.193)?；€ SCORE風(fēng)險(xiǎn)≥5％的高危受試者亞組(外推至包括65歲以上受試者)的事后分析顯示(共9302名受試者)，與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀細(xì)受試者心血管死亡、卒中和心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)顯著降低(p=0.0003)。事件發(fā)生率的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低5.1/1000患者-年。該高危組的總死亡率未改變(p=0.076)。
JUPITER試驗(yàn)中，因不良事件中止使用研究藥物的受試者比例為瑞舒伐他汀組6.6％，安慰劑組6.2％導(dǎo)致治療中止的最常見不良事件包括:肌痛(瑞舒伐他汀組0.3％，安慰劑組0.2％)、腹痛(瑞舒伐他汀組0.03％，安劑組0.02％)和皮(瑞舒伐他汀組0.02％，安劑組0.03％)。發(fā)生率大于或等于安慰劑組的最常見不良事件為:尿道感染(瑞舒伐他汀組8.7％，安慰劑組8.6％)、鼻咽炎(瑞舒伐他汀組7.6％，安慰劑組7.2％)、背痛(瑞舒伐他汀組7.6％，安慰劑組6.9％)和肌痛(瑞舒伐他汀組7.6％，安慰劑組6.6％)。
在中國(guó)進(jìn)行的進(jìn)口藥品注冊(cè)臨床研究的結(jié)果：
在中國(guó)進(jìn)行的注冊(cè)臨床研究為隨機(jī)、雙盲、兩組平行分組、采用瑞舒伐他汀鈣片10 mg進(jìn)行的為期12周的陽性藥物對(duì)照研究。在第12周時(shí)，使用瑞舒伐他汀鈣片10 mg仍未達(dá)到ATP III LDL-C目標(biāo)的患者，增加瑞舒伐他汀鈣的劑量至20 mg延續(xù)治療8周，此階段為開放性、非對(duì)照研究。
來自各危險(xiǎn)分層的201例患者接受了瑞舒伐他汀10mg 12周的治療。本研究隨機(jī)時(shí)的基線血LDL-C為192±20.2mg/dl。研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀10mg治療12周后血LDL-C 的降低百分比率為45.6％；血TC 和ApoB的降低百分比率分別為33.2％和40.3％；同時(shí)，瑞舒伐他汀10mg使HDL-C和ApoA-I分別升高6.6％和12.5％，使TG降低22.8％。瑞舒伐他汀10mg使78.0％的受試者的LDL-C達(dá)到美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃中關(guān)于成年人高膽固醇血癥的檢測(cè)、評(píng)估和治療的第三次專向調(diào)查報(bào)告（NCEP ATP III）的靶目標(biāo)，在冠心病及其等危癥這一高危人群中的達(dá)標(biāo)率為56.5％。未達(dá)標(biāo)的患者增加劑量至20mg一日一次，共服8周，降脂幅度和達(dá)標(biāo)率進(jìn)一步增加。
在起效時(shí)間上，瑞舒伐他汀10mg在治療6周時(shí)已經(jīng)發(fā)揮最大調(diào)脂作用，并持續(xù)至12周研究結(jié)束。
本研究中，與瑞舒伐他汀藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率為6.6％，與對(duì)照藥相當(dāng)；研究者判斷無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。有1例瑞舒伐他汀受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者判斷與藥物無關(guān)。試驗(yàn)期間無死亡病例報(bào)告。研究中未出現(xiàn)CK升高超過正常值上限10倍或肌病的受試者，有1例ALT升高超過正常值上限3倍，無不適主訴，研究結(jié)束后隨訪恢復(fù)正常，無其它具臨床意義的生命體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或心電圖改變。有13例患者出現(xiàn)輕度（小于正常值上限3倍）的ALT升高。其中5例基線ALT值已輕度升高，但小于正常值上限的1.5倍。
在使用本品20mg的延續(xù)治療中，無嚴(yán)重不良事件。無肌病發(fā)生，無具臨床意義的肝酶升高或其它實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變。

藥理作用
瑞舒伐他汀是一種選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成甲羥戊酸過程中的限速酶，甲羥戊酸是膽固醇的前體。動(dòng)物試驗(yàn)與細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，并具有選擇性，肝臟是降低膽固醇的作用靶器官。體內(nèi)、體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀能增加細(xì)胞表面的肝LDL受體數(shù)量，由此增強(qiáng)對(duì)LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟VLDL合成，從而減少VLDL和LDL顆粒的總數(shù)量。
對(duì)于純合子與雜合子家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者、混合型血脂異?；颊?，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對(duì)于單純高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對(duì)心血管發(fā)病率與死亡率的影響。
毒理研究
中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性
幾個(gè)同類藥物的犬試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CNS血管損傷，可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)。與本類藥物結(jié)構(gòu)相似的一個(gè)藥物，在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)劑量依賴性視神經(jīng)退變（視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性）。
1只雌性犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的100倍），第24天由于瀕死而安樂死，可見脈絡(luò)叢間質(zhì)水腫、出血、部分壞死。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀6 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的20倍），連續(xù)52周，可見角膜渾濁。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的60倍），連續(xù)12周，可見白內(nèi)障發(fā)生。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的100倍），連續(xù)4周，可見視網(wǎng)膜發(fā)育不良和視網(wǎng)膜脫落。犬在劑量≤30 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的60倍）時(shí)，連續(xù)給藥1年，未見對(duì)視網(wǎng)膜的影響。
遺傳毒性
瑞舒伐他汀在Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)中的結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
在大鼠生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予5、15、50 mg/kg/天，最高劑量下（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的10倍）未見對(duì)生育力的不良影響。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30 mg/kg/天連續(xù)1個(gè)月，睪丸中可見巨精細(xì)胞（Spermatidic giant cell）。猴經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30 mg/kg/天連續(xù)6個(gè)月，可見巨精細(xì)胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當(dāng)于人40 mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見類似現(xiàn)象。
雌性大鼠交配前至交配后7天經(jīng)口給予5、15、50 mg/kg/天，高劑量組（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的10倍）可見胎仔體重減輕、骨化延遲。
大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經(jīng)口給予2、10、50 mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大于等于人40 mg/天的12倍）可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（離乳）經(jīng)口給予0.3、1、3 mg/kg/天（按體表面積推算，與人40 mg/天相當(dāng)），可見胎仔存活率降低，母體動(dòng)物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中≤ 25 mg/kg/天、家兔≤3 mg/kg/天未見致畸性（分別按AUC和體表面積推算，與人40 mg/天的暴露量相當(dāng)）
致癌性
在大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為2、20、60、80 mg/kg/天。80 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動(dòng)物可見子宮息肉發(fā)生率顯著升高，低劑量下未見發(fā)生率升高。
在小鼠107周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為10、60、200 mg/kg/天。200 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的20倍）劑量組動(dòng)物可見肝細(xì)胞腺瘤/癌發(fā)生率增加，低劑量下未見發(fā)生率升高。

在國(guó)外完成的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果：
吸收：本品口服5小時(shí)后血藥濃度達(dá)到峰值。絕對(duì)生物利用度為20％。
分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽固醇合成及LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結(jié)合率（主要是白蛋白）約為90％。
代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝（約10％）。用人肝細(xì)胞進(jìn)行的體外代謝研究顯示，瑞舒伐他汀是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是CYP 2C9，2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。已知的代謝產(chǎn)物為N位去甲基和內(nèi)酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50％，而內(nèi)酯代謝物被認(rèn)為在臨床上無活性。
對(duì)循環(huán)中的HMG－CoA還原酶的抑制活性，90％以上來自瑞舒伐他汀。
排泄：約90％劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質(zhì)），其余部分通過尿液排出。尿中約5％為原形。血漿清除半衰期約為19小時(shí)。清除半衰期不隨劑量增加而延長(zhǎng)。血漿清除率的幾何平均值約為50L/小時(shí)（變異系數(shù)為21.7％）。和其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，肝臟對(duì)瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉(zhuǎn)運(yùn)子OATP-C。該轉(zhuǎn)運(yùn)子在肝臟對(duì)瑞舒伐他汀的清除中很重要。
線性：瑞舒伐他汀的全身暴露量隨劑量成比例增加。多次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不變。
口服劑量中僅約10％的瑞舒伐他汀發(fā)生代謝，主要是N位去甲基。
特殊人群：
年齡和性別：年齡或性別對(duì)于瑞舒伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生有臨床意義影響。
腎功能不全：在一項(xiàng)對(duì)不同程度腎功能損害患者進(jìn)行的研究中，輕度和中度腎臟疾病對(duì)瑞舒伐他汀或N-去甲基代謝物的血漿濃度沒有影響。但是與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍，N-去甲基代謝物的血藥濃度增加9倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的穩(wěn)態(tài)血藥濃度比健康志愿者高約50％。
肝功能不全：在一項(xiàng)對(duì)不同程度肝功能損害患者進(jìn)行的研究中，沒有證據(jù)表明Child－Pugh評(píng)分不超過7的受試者的暴露量有升高。但2例Child－Pugh評(píng)分為8和9的患者，他們的瑞舒伐他汀暴露量比那些Child-Pugh評(píng)分值低的患者增高至少2倍。尚無Child-Pugh評(píng)分超過9 的受試者的使用經(jīng)驗(yàn)。
遺傳多態(tài)性： HMG-CoA 還原酶抑制劑(包括瑞舒伐他汀)的分解代謝涉及 OATP1B1 和 BCRP 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SLCO1B1(OATP1B1)和/或 ABCG2(BCRP)遺傳 多態(tài)性的患者中，存在瑞舒伐他汀暴露量增加風(fēng)險(xiǎn)。 與 SLCO1B1 c.521TT 或 ABCG2 c.421CC 基因型患者相比，SLCO1B1 c.521CC 和 ABCG2 c.421AA 基因 多態(tài)性患者出現(xiàn)瑞舒伐他汀暴露量(AUC)升高的可能性較大。雖然在臨床實(shí)踐 中還尚未建立該特殊基因分型特征，但是對(duì)于具有上述已知基因多態(tài)性的患者， 建議降低本品日劑量。
人種：國(guó)外的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，亞洲人（包括中國(guó)人）受試者的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）中位值和峰濃度（Cmax） 約為西方高加索人受試者的2倍。人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，在高加索人和黑人組中，藥代動(dòng)力學(xué)無臨床相關(guān)的差異。
在中國(guó)進(jìn)行的中國(guó)人健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果：
本研究對(duì)5、10、20毫克瑞舒伐他汀鈣片單次給藥和多次給藥后的中國(guó)人健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了測(cè)定。單次給藥后，tmax中位值的范圍在2.5－5小時(shí)，隨后呈指數(shù)降低。半衰期（t1/2）為11至12小時(shí)左右。多次給藥的第3天，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。多次給藥后的藥物蓄積很少，且與劑量無關(guān)。
本研究與此前在新加坡和美國(guó)完成的有關(guān)中國(guó)人健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，確定了瑞舒伐他汀鈣在中國(guó)人健康志愿者中的藥代動(dòng)力學(xué)特性。在這三個(gè)研究中，瑞舒伐他汀鈣的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似。

進(jìn)口藥品大包裝注冊(cè)證
(1) 5 mg： H20160548
(2) 10 mg： H20160547
(3) 20 mg： H20160612
進(jìn)口藥品小包裝注冊(cè)證
(1) 5 mg： H20160546
(2) 10 mg： H20160545
(3) 20 mg： H20160611
分包裝批準(zhǔn)文號(hào)
(1) 5 mg：國(guó)藥準(zhǔn)字 J20170009
(2) 10 mg： 國(guó)藥準(zhǔn)字 J20170008
(3) 20 mg： 國(guó)藥準(zhǔn)字 J20170007