度易達(dá)（度拉糖肽注射液） 1.5mg：0.5ml（預(yù)填充注射筆）*2支

用量
本品的推薦起始劑量為0.75 mg每周一次。為進(jìn)一步改善血糖控制，劑量可增加至 1.5mg每周一次。最大推薦劑量為1.5mg 每周一次。 當(dāng)在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用度拉糖肽時(shí)，可繼續(xù)二甲雙胍的當(dāng)前劑量。當(dāng)在磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上加用度拉糖肽時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)（參見[不良反應(yīng)]和[注意事項(xiàng)]）。 使用度拉糖肽時(shí)，不需要進(jìn)行血糖自我監(jiān)測(cè)?？赡苄枰M(jìn)行血糖自我監(jiān)測(cè)來(lái)調(diào)整磺脲類藥物的劑量。
腎功能損害患者
輕度、中度或重度腎功能損害患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整（eGFR 在 15～90 ml/min/1.73m2 之間）。 在終末期腎病患者（<15 ml/min/1.73m2）中的治療經(jīng)驗(yàn)非常有限，因此不推薦度 拉糖肽用于此類人群（參見[臨床試驗(yàn)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝功能損害患者
肝功能損害患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
老年患者
無(wú)需根據(jù)患者年齡進(jìn)行劑量調(diào)整（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
兒科人群
目前尚無(wú)度拉糖肽在 18 歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
給藥方法
度拉糖肽經(jīng)皮下注射給藥，部位可選擇腹部、大腿或上臂。不能靜脈或肌肉注射。
可在一天中任意時(shí)間注射，和進(jìn)餐與否無(wú)關(guān)。 若遺漏給藥，如果距下一次預(yù)定給藥至少為 3 天（72 小時(shí)），應(yīng)盡快給藥。如果距下一次預(yù)定給藥少于 3 天（72 小時(shí)），應(yīng)放棄這次給藥，且定期進(jìn)行下一次計(jì)劃給藥。在每 一種情況中，患者均可再恢復(fù)其常規(guī)每周一次的給藥方案。
若需要，只要距上一次給藥超過 3 天（72 小時(shí)），可改變每周給藥的日期。

安全性概要
在已完成和進(jìn)行中的 II 期，III/IIIb 期和 IV 期臨床研究中，共有 12654 名患者暴露于度拉糖肽。臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良 反應(yīng)通常為輕度或中度，呈一過性。
不良反應(yīng)列表根據(jù)對(duì) II 期、III 期臨床研究、長(zhǎng)期心血管結(jié)局研究以及上市后報(bào)告的評(píng)估確認(rèn)以下不良反應(yīng)，并列于表 1，顯示為按 MedDRA 系統(tǒng)器官分類/首選術(shù)語(yǔ)且按發(fā)生率降序排列（十分常見：≥1/10；常見：≥1/100，<1/10；偶見：≥1/1000，<1/100；罕見：≥1/10000，<1/1000；十分罕見：<1/10000 和未知：無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算）。在每個(gè)發(fā)生率組中，不良反應(yīng)按發(fā)生率降序排列。 根據(jù)在 II 和 III 期注冊(cè)研究中的發(fā)生率計(jì)算事件的頻率。
表 1：度拉糖肽的不良反應(yīng)發(fā)生頻率
選定不良反應(yīng)的描述
低血糖
當(dāng)度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 單藥治療或與二甲雙胍或與二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)用時(shí)， 有記錄的癥狀低血糖發(fā)生率為5.9％至 10.9％，比率為 0.14 至 0.62 事件/患者/年，未報(bào)告重 度低血糖事件。
當(dāng)度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 分別與磺脲類和二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血 糖發(fā)生率分別為 39.0％和 40.3％，比率為 1.67 和 1.67 事件/患者/年。重度低血糖事件的發(fā) 生率分別為 0％和 0.7％，比率為 0.00 和 0.01 事件/患者/年。
當(dāng)度拉糖肽 1.5mg 與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為 11.3％，比率為 0.90 事件/患者/年，無(wú)重度低血糖發(fā)作。
當(dāng)度拉糖肽 1.5mg 與甘精胰島素聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為 35.3％，比 率為 3.38 事件/患者/年。重度低血糖事件發(fā)生率為 0.7％，比率為 0.01 事件/患者/年。
當(dāng)度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 分別與餐時(shí)胰島素聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生 率分別為 85.3％和 80.0％，比率為 35.66 和 31.06 事件/患者/年。重度低血糖事件的發(fā)生率 為 2.4％和 3.4％，比率為 0.05 和 0.06 事件/患者/年。
胃腸道不良反應(yīng)
分別使用度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 時(shí)，累積報(bào)告的 104 周的胃腸道不良事件發(fā)生率， 包括惡心（12.9％和 21.2％）、腹瀉（10.7％和 13.7％）和嘔吐（6.9％和 11.5％）。這些事件 一般為輕度或中度，且發(fā)生率在治療的前 2 周達(dá)到峰值，在接下來(lái)的 4 周內(nèi)迅速下降，之 后維持相對(duì)穩(wěn)定。
在 2 型糖尿病患者中進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá) 6 周的臨床藥理學(xué)研究中，多數(shù)胃腸道不良事件報(bào)告 于首次給藥后的第 2-3 天，且在隨后的給藥中下降。
急性胰腺炎
在 II 期和 III 期臨床研究中，度拉糖肽組、安慰劑組和對(duì)照藥物組急性胰腺炎發(fā)生率 分別為 0.07％，0.14％和 0.19％（無(wú)論伴或不伴其他降糖治療）。
胰酶度拉糖肽治療與胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值較基線增加有關(guān)，增加范圍為 11％-21％（參見[注意事項(xiàng)]）。若不存在急性胰腺炎的其他體征和癥狀，僅胰酶水平升高不能 提示急性胰腺炎。
心率增加
使用度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 時(shí)，心率平均小幅增加 2 至 4 次每分鐘（bpm），竇性 心動(dòng)過速且伴隨相對(duì)基線增加≥15bpm 的發(fā)生率分別為 1.3％和 1.4％。 一度房室傳導(dǎo)阻滯/PR 間期延長(zhǎng)
使用度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 時(shí)，據(jù)觀察 PR 間期相對(duì)基線平均小幅增加 2 至 3 毫 秒（msec），一度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率分別為 1.5％和 2.4％。
免疫原性
在臨床研究中，度拉糖肽治療期間抗度拉糖肽抗體的發(fā)生率為 1.6％，表明度拉糖肽分 子中 GLP-1 的結(jié)構(gòu)修飾和 IgG4 部分的修飾以及與天然 GLP-1 和 IgG4 的高同源性使度拉期研究數(shù)據(jù)的評(píng)估顯示抗度拉糖肽抗體對(duì)糖化血紅蛋白變化無(wú)顯著影響。發(fā)生全身性過敏反應(yīng)的患者中均未出現(xiàn)抗度拉糖肽抗體。
過敏反應(yīng)
在 II 期和 III 期臨床研究中，接受度拉糖肽治療的患者中，0.5％的患者報(bào)告了全身性 過敏反應(yīng)事件（如蕁麻疹、水腫）。罕見報(bào)告使用上市后度拉糖肽出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)的病例。
注射部位反應(yīng)
在接受度拉糖肽治療的患者中，1.9％的患者報(bào)告了注射部位不良事件。0.7％的患者報(bào)告了 潛在的免疫介導(dǎo)的注射部位不良事件（如皮疹、紅斑），且一般為輕度。
不良事件所致的停藥在26周的研究期間，由于不良事件所致停藥的發(fā)生率，度拉糖肽組為 2.6％（0.75mg）和
6.1％（1.5mg），安慰劑組為 3.7％。在整個(gè)研究期間（至 104 周），度拉糖肽組不良事件所致停 藥的發(fā)生率為 5.1％（0.75mg）和 8.4％（1.5mg）。對(duì)于度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg，最常見的導(dǎo) 致停藥的不良反應(yīng)分別為惡心（1.0％、1.9％）、腹瀉（0.5％、0.6％）、嘔吐（0.4％、0.6％），且 一般報(bào)告于最初的 4-6 周。

度拉糖肽不得用于 1 型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療。度拉糖肽不能代替胰 島素。在快速停用胰島素或減少劑量后，胰島素依賴性患者出現(xiàn)了糖尿病酮癥酸中毒（參見[用法用量]）。
脫水
接受度拉糖肽治療的患者報(bào)告了脫水，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致急性腎衰竭或腎功能損害加重，尤其是 在治療開始時(shí)。許多報(bào)告的不良腎臟事件發(fā)生在出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的患者中。應(yīng)告 知接受度拉糖肽治療的患者可能發(fā)生脫水的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是與胃腸道副作用相關(guān)的脫水風(fēng)險(xiǎn)，并 應(yīng)采取預(yù)防措施，避免體液消耗。
GLP-1 受體激動(dòng)劑的使用可能與胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)。治療腎功能損害患者時(shí)應(yīng)予以考慮，因?yàn)閻盒摹I吐和/或腹瀉等不良反應(yīng)可能會(huì)引起脫水，而導(dǎo)致腎功能的惡化。尚未 在重度胃腸道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃輕癱，因此不推薦度拉糖肽用于此類 人群。
甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)
胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動(dòng)劑類藥物曾在臨床相關(guān)暴露量下引起小鼠和大鼠的 甲狀腺 C 細(xì)胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠終身暴露后，度拉糖肽導(dǎo)致甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤
（腺瘤和腺癌）的發(fā)生率呈劑量相關(guān)和治療持續(xù)時(shí)間依賴性增加（參見[藥理毒理]）。度拉 糖肽與人類甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤的相關(guān)性尚未確定。目前尚不清楚本品是否會(huì)導(dǎo)致人類甲狀 腺 C 細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC）。
接受度拉糖肽治療的一名患者報(bào)告了 1 例 MTC。該患者的治療前降鈣素水平約為正常 上限（ULN）的 8 倍。上市后報(bào)告顯示，接受利拉魯肽（另一種 GLP-1 受體激動(dòng)劑）治療 的患者中發(fā)生 MTC 病例。這些報(bào)告中的數(shù)據(jù)不足以建立或排除人類 MTC 和 GLP-1 受體激 動(dòng)劑使用之間的因果關(guān)系。
本品禁用于有 MTC 個(gè)人既往病史或家族病史的患者或者患有 MEN 2 的患者。告知患 者關(guān)于使用本品可能引起 MTC 的潛在風(fēng)險(xiǎn)以及甲狀腺腫瘤的癥狀（如頸部腫塊、吞咽困難、 呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶?。?br />對(duì)于使用本品治療的患者，為早期發(fā)現(xiàn) MTC 而常規(guī)進(jìn)行血清降鈣素監(jiān)測(cè)或甲狀腺超聲 監(jiān)測(cè)的價(jià)值尚不明確。此類監(jiān)測(cè)可能增加不必要的程序風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檠褰碘}素的檢測(cè)特異性 低，并且甲狀腺疾病的背景發(fā)病率高。血清降鈣素值顯著提高可能提示 MTC，MTC 患者的 降鈣素值通常>50 ng/L。如果測(cè)定血清降鈣素，發(fā)現(xiàn)升高，患者應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。體格 檢查或頸部影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者也應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。
急性胰腺炎
GLP-1 受體激動(dòng)劑的使用與發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在臨床試驗(yàn)中，曾報(bào)告急性胰腺炎與度拉糖肽相關(guān)（參見[不良反應(yīng)]）。 應(yīng)告知并觀察患者急性胰腺炎的特征性癥狀包括持續(xù)性劇烈腹痛。若懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)停用度拉糖肽。若確診胰腺炎，不應(yīng)再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其 他體征和癥狀，僅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（參見[不良反應(yīng)]）。
低血糖 度拉糖肽與磺脲類藥物聯(lián)用可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。可通過減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)（參見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。
已有接受度拉糖肽治療的患者發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)（包括速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫的上市后報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。如果發(fā)生過敏反應(yīng)，停用度拉糖肽治療；立即給予標(biāo)準(zhǔn)治 療，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至體征和癥狀消退。既往曾對(duì)度拉糖肽發(fā)生過敏反應(yīng)的患者不應(yīng)使用本 品（參見[禁忌]）。
其他 GLP-1 受體激動(dòng)劑有引起速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫的報(bào)告。既往曾對(duì)另一種 GLP-1 受體激動(dòng)劑有血管性水腫或速發(fā)過敏反應(yīng)史的患者應(yīng)慎用本品，因?yàn)樯胁幻鞔_此類患 者接受度拉糖肽治療后是否更容易發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)。
急性腎損傷
接受 GLP-1 受體激動(dòng)劑包括度拉糖肽在內(nèi)治療的患者中，已有急性腎損傷和慢性腎病 加重的上市后報(bào)告，有時(shí)可能需要透析。這些事件中有些不清楚患者的基礎(chǔ)腎病，大部分患 者有過惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的經(jīng)歷。因?yàn)檫@些反應(yīng)可以使腎功能惡化，所以腎損傷患者 在起始度拉糖肽治療或遞增劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。報(bào)告嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的腎損傷患者應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能（參見[用法用量]）。
其他
每 1.5mg 本品中，鈉含量小于 1mmol（23mg），基本為“不含鈉”。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 度拉糖肽對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力無(wú)影響或影響可忽略不計(jì)。當(dāng)度拉糖肽與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)該告知患者在駕駛和操作機(jī)械時(shí)避免低血糖發(fā)生。 處置和處理的注意事項(xiàng)應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筇幹萌魏挝词褂玫乃幤坊驈U棄材料。
使用說明 預(yù)填充注射筆僅供單次使用。 必須認(rèn)真遵守包裝說明書內(nèi)的注射筆使用說明。 若出現(xiàn)顆粒，或溶液出現(xiàn)渾濁和/或變色，不得使用度拉糖肽。 不得使用已凍結(jié)的度拉糖肽。

妊娠
尚無(wú)度拉糖肽用于孕婦的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。動(dòng)物研究表明度拉糖肽具有生殖毒性（參見[藥理毒理]）。因此，妊娠期不推薦使用度拉糖肽。
哺乳
尚不清楚度拉糖肽是否在人乳中分泌。不能排除度拉糖肽對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。度拉糖 肽不得在哺乳期使用。
生育
度拉糖肽對(duì)人類生育功能的影響未知。

度拉糖肽延遲胃排空可能會(huì)影響同時(shí)口服的其他藥物的吸收率。在下文所述的臨床藥理學(xué)研究中，度拉糖肽不會(huì)對(duì)口服藥物的吸收產(chǎn)生任何臨床相關(guān)程度的影響。然而，對(duì)于接受需經(jīng)胃腸道快速吸收或延緩吸收的口服制劑患者而言，應(yīng)考慮在與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，可能會(huì) 影響這些口服制劑的暴露。
西格列汀
與單劑度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，西格列汀的暴露不受影響。與 2 個(gè)連續(xù)劑量的度拉糖肽聯(lián)用 后，西格列汀 AUC（0-τ）和 Cmax 分別降低了約 7.4％和 23.1％。與西格列汀單藥相比，與度拉 糖肽聯(lián)用后西格列汀的 tmax 大約增加 0.5 小時(shí)。
西格列汀在 24 小時(shí)內(nèi)對(duì)二肽基肽酶 4 抑制作用最高可達(dá) 80％。西格列汀和度拉糖肽聯(lián) 用時(shí)，度拉糖肽的暴露和 Cmax 分別增加約 38％和 27％，中位 tmax 增加約 24 小時(shí)。因此， 度拉糖肽確實(shí)具有高度的保護(hù)作用，可防止其被二肽基肽酶 4 降解失活（參見[藥理毒理]）。
暴露水平增加可能會(huì)增強(qiáng)度拉糖肽對(duì)血糖水平的影響。
撲熱息痛
在首次1mg和3mg度拉糖肽給藥后，撲熱息痛的Cmax分別降低 36％ 50％，tmax 中位值分別為 3 小時(shí)和 4 小時(shí)。在達(dá)到 3mg 度拉糖肽的穩(wěn)態(tài)后，撲熱息痛的 AUC（0-12）、Cmax 或tmax 之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。當(dāng)與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，無(wú)需調(diào)整撲熱息痛的劑量。 阿托伐他汀度拉糖肽與阿托伐他汀聯(lián)用時(shí)，阿托伐他汀及其主要代謝產(chǎn)物鄰羥基阿托伐他汀的 Cmax
和 AUC（0-∞）分別降低了 70％和 21％。度拉糖肽給藥后，阿托伐他汀和鄰羥基阿托伐他汀的平均 t1/2 分別增加 17％和 41％。這些觀察不具有臨床相關(guān)性。阿托伐他汀與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
地高辛
地高辛穩(wěn)態(tài)時(shí)連續(xù)使用兩次度拉糖肽，地高辛的整體暴露（AUCτ）和 tmax 不變；Cmax降低了 22％。預(yù)計(jì)該變化不具有臨床結(jié)果。地高辛與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
抗高血壓藥
賴諾普利穩(wěn)態(tài)時(shí)聯(lián)用多劑量度拉糖肽，賴諾普利 AUC 或 Cmax 無(wú)臨床相關(guān)變化。在研究 第 3 天和 24 天，觀察到賴諾普利 tmax 明顯延遲約 1 小時(shí)。美托洛爾與單劑量度拉糖肽聯(lián)用 時(shí)，美托洛爾的 AUC 和 Cmax 分別增加 19％和 32％。美托洛爾 tmax 延遲 1 小時(shí)，該變化不具 統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。這些變化不具有臨床相關(guān)性；因此，賴諾普利或美托洛爾與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
華法林
與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，S-和 R-華法林暴露以及 R-華法林 Cmax 未受影響，而 S-華法林 Cmax下降 22％。AUCINR 增加 2％，可能無(wú)臨床顯著意義，且不影響最大國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值效果反應(yīng)（INRmax）。達(dá)到最大國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值反應(yīng)（tINRmax）的時(shí)間延遲 6 小時(shí)，與 S-和 R-華法林 tmax 延遲約 4 和 6 小時(shí)一致。這些變化不具有臨床相關(guān)性。華法林與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無(wú)需進(jìn) 行劑量調(diào)整。
口服避孕藥
度拉糖肽與口服避孕藥（諾孕酯 0.18mg/炔雌醇 0.025mg）聯(lián)用時(shí)，不影響諾孕曲明和炔 雌醇的整體暴露。諾孕曲明和炔雌醇的 Cmax 分別下降 26％和 13％，tmax 分別延遲 2 和 0.30 小 時(shí)，這些變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。這些觀察值均不具有臨床相關(guān)性?？诜茉兴幣c度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
二甲雙胍
二甲雙胍（速釋制劑[IR]）穩(wěn)態(tài)時(shí)聯(lián)用多劑量度拉糖肽，二甲雙胍 AUCτ 增幅高達(dá) 15％，Cmax 降幅高達(dá) 12％，tmax 無(wú)變化。這些變化符合度拉糖肽導(dǎo)致的胃排空延遲，且在二甲雙胍 的藥代動(dòng)力學(xué)變異范圍內(nèi)，無(wú)臨床相關(guān)性。與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，不建議對(duì)二甲雙胍速釋制劑進(jìn)行劑量調(diào)整。
配伍禁忌
未進(jìn)行相關(guān)相容性研究，因此不得將本藥物與其他藥物混合。

藥效學(xué)作用
在首次給藥后，度拉糖肽通過持續(xù)降低 2 型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后血糖濃度改善血糖控制，且每周一次給藥可維持降糖效果。
度拉糖肽藥效學(xué)研究證明，在 2 型糖尿病患者中，第一時(shí)相胰島素分泌恢復(fù)，超過用安慰 劑的健康受試者的水平，且改善葡萄糖靜脈注射后的第二時(shí)相胰島素分泌。在同一研究中，相 比于安慰劑，度拉糖肽 1.5mg 單次給藥最大程度的增加 β 細(xì)胞胰島素分泌且增強(qiáng) β 細(xì)胞功能。
與藥代動(dòng)力學(xué)特征一致，度拉糖肽的藥效學(xué)特征支持每周一次給藥（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
血糖控制
單藥治療
在一項(xiàng)為期 52 周的活性對(duì)照單藥治療研究中，對(duì)度拉糖肽與二甲雙胍進(jìn)行比較。度拉 糖肽 1.5mg 和 0.75mg 降低 HbA1c 效果優(yōu)于二甲雙胍（1500-2000mg/天），且在 26 周時(shí)相 比于二甲雙胍，度拉糖肽 1.5mg 和 0.75mg 組更多患者達(dá)到 HbA1c <7.0％和≤6.5％的目標(biāo)， 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
一項(xiàng)為期 26 周的隨機(jī)雙盲活性對(duì)照研究，在經(jīng)過飲食和運(yùn)動(dòng)或口服降糖藥單藥治療 后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中，對(duì)度拉糖肽與格列美脲進(jìn)行比較。度拉糖肽 1.5mg 和 0.75mg 降低 HbA1c 效果優(yōu)于格列美脲（1-3 mg/天），且相比于格列美脲，度拉糖肽 1.5mg 組有更多的患者達(dá)到 HbA1c<7.0％和≤6.5％目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表 3： 26 周活性對(duì)照研究，兩個(gè)劑量度拉糖肽與格列美脲的比較
在一項(xiàng)持續(xù) 104 周的安慰劑和活性對(duì)照（西格列汀每日 100mg）研究中，在與二甲雙 胍聯(lián)用的情況下，評(píng)估度拉糖肽的安全性和有效性。52 周時(shí)，度拉糖肽 1.5mg 和 0.75mg 降低 HbA1c 的效果優(yōu)于西格列汀，且更多的患者達(dá)到 HbA1c<7.0％和≤6.5％目標(biāo)，具有統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義。降糖效果持續(xù)到研究結(jié)束（104 周）。
表 4：104 周安慰劑和活性對(duì)照研究，兩個(gè)劑量度拉糖肽與西格列汀比較結(jié)果
在一項(xiàng) 26 周的活性對(duì)照（利拉魯肽 1.8mg，每日一次）研究中，在與二甲雙胍聯(lián)用的 情況下，評(píng)估度拉糖肽的安全性和有效性。度拉糖肽 1.5mg 降低 HbA1c 和 HbA1c<7.0％ 和≤6.5％的達(dá)標(biāo)患者比例與利拉魯肽相似。
表 5：26 周活性對(duì)照研究，一個(gè)劑量度拉糖肽與利拉魯肽比較結(jié)果
隨機(jī)分配至利拉魯肽組的患者以 0.6mg/天的劑量起始。1 周后，將劑量上調(diào)至 1.2mg/天，2 周后，上調(diào)至 1.8mg/天。
與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用
一項(xiàng) 78 周的活性對(duì)照研究中，在二甲雙胍和磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行度拉糖肽與甘 精胰島素的比較。52 周時(shí)，度拉糖肽 1.5mg 降低 HbA1c 的效果優(yōu)于甘精胰島素，且該效果一 直持續(xù)到 78 周；而度拉糖肽 0.75mg 降低 HbA1c 的效果非劣效于甘精胰島素。與甘精胰島素 相比，度拉糖肽 1.5mg 治療時(shí)，在 52 周和 78 周有更多的患者達(dá)到 HbA1c<7.0％和≤6.5％的目 標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表 6：78 周活性對(duì)照研究，兩個(gè)劑量度拉糖肽與甘精胰島素的比較結(jié)果
與二甲雙胍和/或磺脲類聯(lián)用
一項(xiàng) 52 周的活性對(duì)照研究，在二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，對(duì)度拉糖肽與 甘精胰島素進(jìn)行比較。26 周時(shí)，度拉糖肽 1.5mg 和 0.75mg 降低 HbA1c 效果優(yōu)于甘精胰島 素，且持續(xù)到 52 周。與甘精胰島素相比，度拉糖肽 1.5mg 和 0.75mg 治療時(shí)，在 26 周和 52 周有更多的患者達(dá)到 HbA1c<7.0％和≤6.5％目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表 7：52 周活性對(duì)照研究，兩個(gè)劑量度拉糖肽與甘精胰島素的比較
與磺脲類聯(lián)用
一項(xiàng) 24 周的安慰劑對(duì)照研究中，在磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，評(píng)估度拉糖肽的安全性和有 效性。24 周時(shí)，度拉糖肽 1.5mg 聯(lián)合格列美脲治療的降低 HbA1c 效果優(yōu)于安慰劑聯(lián)合格列美脲。與安慰劑相比，度拉糖肽 1.5mg 治療時(shí)，在 24 周有更多的患者達(dá)到 HbA1c<7.0％和≤6.5％ 的目標(biāo)。
表 8：24 周度拉糖肽聯(lián)合格列美脲安慰劑對(duì)照研究的比較結(jié)果
空腹血糖
度拉糖肽治療顯著降低空腹血糖。對(duì)空腹血糖的影響主要發(fā)生在前 2 周?？崭寡堑?改善持續(xù)至 104 周。
餐后血糖
度拉糖肽治療顯著降低平均餐后血糖（從基線至主要時(shí)間點(diǎn)的變化-1.95mmol/L 至-4.23mmol/L）。
β 細(xì)胞功能
臨床研究顯示，度拉糖肽增強(qiáng)胰島 β 細(xì)胞功能，由穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA2-％B）測(cè)得。 對(duì) β 細(xì)胞功能的影響持續(xù)至 104 周。
體重
研究期間，度拉糖肽 1.5mg 與持續(xù)體重減輕有關(guān)（從基線至最終時(shí)間點(diǎn)的變化-0.35kg 至-2.90kg）。度拉糖肽 0.75mg 治療時(shí)，體重變化范圍為 0.86kg 至-2.63kg。度拉糖肽治療 患者的體重減輕與惡心無(wú)關(guān)，然而伴有惡心患者的體重下降更多。
患者報(bào)告結(jié)果 與艾塞那肽每日兩次相比，度拉糖肽顯著提高總體治療滿意度。此外，高血糖和低血糖的頻率顯著較低。
血壓
在一項(xiàng) 755 例 2 型糖尿病患者的研究中，采用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)估度拉糖肽對(duì)血壓的影 響。16 周時(shí)，度拉糖肽降低收縮壓（SBP）（與安慰劑相比，-2.8mmHg）。舒張壓（DBP）沒 有差異。最終 26 周時(shí)顯示了類似的收縮壓和舒張壓結(jié)果。
心血管評(píng)估
II 期和 III 期研究的薈萃分析
在一項(xiàng) II 期和 III 期臨床研究的薈萃分析中，共有 51 名患者（度拉糖肽：26[N=3885]； 所有對(duì)照組：25[N=2125]）發(fā)生至少一例心血管（CV）事件（心血管所致的死亡、非致死性 心梗、非致死性卒中或因不穩(wěn)定心絞痛住院）。結(jié)果表明，與對(duì)照治療相比，度拉糖肽不增加 心血管風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.57；CI：[0.30，1.10]）。
心血管結(jié)局研究
度拉糖肽長(zhǎng)期心血管結(jié)局研究是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)。在 2 型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)治 療的基礎(chǔ)上，2 型糖尿病患者隨機(jī)分配接受度拉糖肽 1.5 mg（4949 名）或安慰劑（4952 名） 治療（本研究中未使用 0.75 mg 劑量）。中位研究隨訪時(shí)間為 5.4 年。
患者平均年齡為 66.2 歲，平均 BMI 為 32.3 kg/m2，女性占 46.3％。3114 名（31.5％）患 者確診患有 CV 疾病。中位基線 HbA1c 為 7.2％。度拉糖肽治療組納入了≥ 65 歲（2619 名） 和≥ 75 歲（484 名）的患者，以及納入了有輕度（n = 2435 名）、中度（1031 名）或重度（50 名）腎功能不全的患者。 主要終點(diǎn)是從隨機(jī)到首次出現(xiàn)任何主要心血管不良事件（MACE）的時(shí)間：CV 死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。度拉糖肽降低 MACE 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)效于安慰劑（HR：0.88；
95％CI：[0.79，0.99]）（圖 1）。每個(gè) MACE 組成均有助于 MACE 降低，如圖 2 所示。
圖 1.度拉糖肽長(zhǎng)期心血管結(jié)局研究中至首次出現(xiàn)復(fù)合結(jié)局（CV 死亡、非致死性心肌梗死 或非致死性卒中）時(shí)間的 Kaplan-Meier 圖
圖 2.對(duì)主要終點(diǎn)的各心血管事件組分、全因死亡以及各亞組之間效果一致性分析的森林圖
在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，與安慰劑相比，度拉糖肽治療組從基線到 60 個(gè)月時(shí) HbA1c 水平持續(xù)顯著降低（-0.29％ vs 0.22％；治療差異估計(jì)值-0.51％ [-0.57；-0.45]；p < 0.001）。與安慰 劑組相比，度拉糖肽組接受額外血糖干預(yù)的患者比例明顯降低（度拉糖肽組：2086 名[42.2％]； 安慰劑組：2825 名[57.0％]；p < 0.001）。
特殊人群 腎功能損害患者用藥
在一項(xiàng) 52 周的臨床試驗(yàn)中，在伴有中度到重度慢性腎臟疾?。╡GFR [根據(jù) CKD-EPI]<60 且≥15 mL/min/1.73 m2）患者中評(píng)價(jià)了度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 相比于使用滴定劑量 的甘精胰島素的血糖控制效應(yīng)和安全性?；€時(shí)的總體平均 eGFR 是 38 mL/min/1.73 m2，
30％的患者的 eGFR< 30 mL/min/1.73 m2。
在第 26 周時(shí)，度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 在降低 HbA1c 方面非劣于甘精胰島素，且 在第 52 周時(shí)仍保持該效應(yīng)。在第 26 周和第 52 周時(shí)，兩個(gè)度拉糖肽劑量組和甘精胰島素組 達(dá)到 HbA1c 目標(biāo)值< 8.0％的患者比例相似。
表 9：52 周陽(yáng)性對(duì)照研究，兩種劑量度拉糖肽與甘精胰島素的比較結(jié)果（中度至重度慢性腎臟疾病患者）

藥理作用
度拉糖肽是一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，與內(nèi)源性 GLP-1（7-37）具 有 90％的氨基酸序列同源性。在胰腺 β 細(xì)胞中，GLP-1 受體是一類膜結(jié)合細(xì)胞表面受體，可 與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)。度拉糖肽可激活 GLP-1 受體，增加 β 細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含 量，導(dǎo)致葡萄糖依賴性胰島素釋放；度拉糖肽還可抑制胰高血糖素分泌并延緩胃排空。
毒理研究
生殖毒性
在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，度拉糖肽劑量高達(dá) 16.3mg/kg（以 AUC 計(jì)， 為人最大推薦劑量（MRHD）1.5mg/周的 130 倍），未見對(duì)精子形態(tài)、交配、生育力、妊娠、 胚胎存活的不良影響。在雌性動(dòng)物中，≥4.9mg/kg（以 AUC 計(jì)，為 MRHD 的 32 倍）的母體動(dòng) 物毒性（可見攝食量和體重增加減少）劑量下，可見動(dòng)情周期延長(zhǎng)，平均黃體數(shù)、平均著床 數(shù)以及活胎數(shù)劑量依賴性的降低。
妊娠大鼠于器官發(fā)生期分別每 3 天皮下注射度拉糖肽 0.49、1.63、4.89mg/kg（以 AUC 計(jì)，分別為 MRHD 1.5mg/周的 4、14、44 倍），≥1.63mg/kg 可見胎仔體重減輕，這與藥理 作用導(dǎo)致的母體攝食量和體重增加減少有關(guān)。4.89mg/kg 劑量下還可見骨化不全和著床后丟 失率增加。妊娠兔于器官發(fā)生期分別每 3 天皮下注射度拉糖肽 0.04、0.12、0.41mg/kg（以 AUC 計(jì)，分別為 MRHD 的 1、4、13 倍），0.41mg/kg 劑量下可見肺小葉發(fā)育不全的胎仔內(nèi)臟 畸形及椎骨和/或肋骨骨骼畸形，該劑量下母體動(dòng)物可見藥理作用相關(guān)的攝食量和體重增加減少。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，F(xiàn)0 代母鼠每 3 天皮下注射度拉糖肽 0.2、0.49、1.63mg/kg（以 AUC 計(jì)，分別為 MRHD 的 2、4、16 倍），1.63mg/kg 給藥組 F1 代，出生后平均體重可 見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低（雄性至出生后 63 天，雌性至出生后 84 天），前后肢握力下降，雄性 可見包皮分離延遲，雌性可見驚嚇反應(yīng)降低。這些生理發(fā)現(xiàn)可能與該組 F1 代相比對(duì)照組體 型較小有關(guān)，因?yàn)檫@些結(jié)果僅在出生后早期評(píng)估中出現(xiàn)，在后期評(píng)估中未見以上反應(yīng)。在開 展的兩項(xiàng)水迷宮記憶評(píng)估試驗(yàn)的一項(xiàng)試驗(yàn)中，與平行對(duì)照組相比，1.63mg/kg 組雌性 F1 代 平均逃避時(shí)間延長(zhǎng)，平均錯(cuò)誤數(shù)增高，這些結(jié)果可能與藥理作用導(dǎo)致的 F0 代母鼠攝食量和 體重增加減少有關(guān)，雌性 F1 代大鼠中出現(xiàn)的記憶障礙與人的相關(guān)性尚不清楚。
致癌性
在大鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，雌雄大鼠每周兩次皮下注射度拉糖肽 0.05、0.5、1.5、5mg/kg（以 AUC 計(jì)，分別為 MRHD 1.5mg/周的 0.5、7、20、58 倍），≥7 倍 MRHD（以 AUC 計(jì)）劑 量下，大鼠可見劑量和給藥時(shí)間依賴的甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤（腺瘤和/或癌）發(fā)生率增加；
≥0.5mg/kg 劑量，可見 C-細(xì)胞腺瘤有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義增加；5mg/kg（以 AUC 計(jì)，為 MRHD 的 58倍）劑量下，可見與甲狀腺 C 細(xì)胞癌數(shù)量增加，盡管無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但認(rèn)為與給藥相關(guān)。 在 RasH2 轉(zhuǎn)基因小鼠 6 個(gè)月致癌性試驗(yàn)中，每周兩次皮下注射度拉糖肽 0.3、1、3mg/kg，
各劑量下均未見甲狀腺 C 細(xì)胞增生或腫瘤發(fā)生率增加。
大鼠中發(fā)現(xiàn)的甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤與人相關(guān)性尚不明確。

吸收
在 2 型糖尿病患者中，度拉糖肽經(jīng)皮下注射后，在 48 小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿濃度峰值。2 型糖尿病患者多次皮下注射度拉糖肽 1.5mg 后，平均峰值（Cmax）和總（AUC）暴露分別約為114ng/ml 和 14000ngh/ml。度拉糖肽（1.5mg）每周一次給藥 2 至 4 周達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。度 拉糖肽（1.5mg）單次給藥，經(jīng)腹部、大腿或上臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽1.5mg 和 0.75mg 單次皮下給藥后，平均絕對(duì)生物利用度分別為 47％和 65％。
分布
2型糖尿病患者度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 皮下給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，平均分布容積為 19.2L 和17.4L。 生物轉(zhuǎn)化
目前認(rèn)為度拉糖肽通過蛋白質(zhì)分解代謝途徑降解為其組成成分氨基酸。
消除
穩(wěn)態(tài)時(shí)度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 的平均表觀清除率分別為 0.111L/h 和 0.107L/h，清除半衰期分別為 4.5 和 4.7 天。
特殊人群
老年患者
年齡對(duì)度拉糖肽的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性沒有臨床相關(guān)影響。
性別和種族
性別和種族對(duì)度拉糖肽的藥代動(dòng)力學(xué)沒有臨床意義的影響。
體重或體重指數(shù)
指數(shù)（BMI）和度拉糖肽暴露之間存在反比關(guān)系，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
腎功能損害患者
在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中評(píng)估度拉糖肽的藥代動(dòng)力學(xué)特性，結(jié)果顯示健康受試者和輕度 至重度腎功能損害患者（肌酐清除率<30ml/min），包括終末期腎病（需要透析）患者之間藥 代動(dòng)力學(xué)大致相似。與腎功能正常的受試者相比，輕度、中度、重度和 ESRD 腎功能損害亞 組患者的度拉糖肽全身暴露量分別增加 20％、28％、14％和 12％。相應(yīng)的 Cmax 值分別增加
13％、23％、20％和 11％。此外，在一項(xiàng)在 2 型糖尿病和中度至重度腎功能損害患者中開展 的為期 52 周的 III 期研究中，每周一次 0.75 mg 和 1.5 mg 本品的 PK 特征與前期臨床研究 中的 PK 特征相似。
肝功能損害患者
在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中評(píng)估度拉糖肽的藥代動(dòng)力學(xué)特性，與健康對(duì)照組相比，肝功能 損害患者度拉糖肽平均 Cmax 和 AUC 分別下降了 30％至 33％，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著肝功能 損害增加，度拉糖肽 tmax 普遍增加。然而，未見度拉糖肽暴露與肝功能損害程度之間的變化 趨勢(shì)。認(rèn)為這些效果不具臨床相關(guān)性。
兒科人群
未在兒科人群中進(jìn)行度拉糖肽藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究。

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