孚來美（聚乙二醇洛塞那肽注射液） (0.5ml:0.2mg)*1支 （筆式注射器卡式瓶）

單藥治療:對于飲食控制和運動基礎(chǔ)上血糖控制不佳的患者，.本品推薦起始劑量為0.1mg,每周(7天)一次腹部皮下注射，如血糖控制效果不滿意，可增加到0.2mg,每周一次。
聯(lián)合治療:對于二甲雙胍基礎(chǔ)用藥血糖控制不佳的患者，本品推薦劑量為0.1mg.每周一次。
應(yīng)每周(7天)給藥一次，可以在一天中任何時間(進餐前或進餐后)使用。忘記注射時，如果與下次計劃注射時間超過3天，可以立即給予補充注射:如果與下次計劃注射時間少于或等于3天，則無需補充注射。兩針之間應(yīng)至少間隔3天。改變給藥計劃后應(yīng)重新調(diào)整注射時間表。
不能靜脈或肌肉注射。建議經(jīng)常變換腹部注射部位，避免長期注射腹部同一-部位。
每次注射前應(yīng)檢查藥品，如注射液出現(xiàn)顆粒或溶液出現(xiàn)渾濁不透明，切勿使用。
針對預(yù)灌封注射器的使用說明:注射時，一手拇指和食指輕輕將注射部位的皮膚及皮下脂肪輕輕提起，另一手持注射器，針頭斜面向上，與皮膚保持30~40°傾斜角度或垂直快速刺人皮下(低體重患者建議30-40°角進針)。進針嘗試根據(jù)皮下脂肪厚度，通常針頭刺入深度為0.5~1.0cm,回抽無回血后注入藥液。
針對筆式注射器的使用說明:市售的胰島索注射筆不適用于本品，本品需裝配于配套的筆式注射器中使用，使用方法及注意事項詳見后附的配套筆式注射器使用說明書。
特殊人群用藥說明:
腎功能不全患者:輕度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，中度腎功能不全患者如需使用應(yīng)降低劑量。本品未在重度腎功能不全患者中開展研究，
尚無肝功能不全患者臨床數(shù)據(jù)。
老年人用藥劑景無需調(diào)整
不建議18歲以下患者使用本品。

聚乙二醇洛塞那肽的臨床研究總共進行了13個臨床試驗，總共約1200多人至少注射了1次(表D)。
表1本品在臨床試驗不同階段的用藥暴露程度
本品進行了單藥治療及與二甲雙胍聯(lián)合治療的兩個III期試驗，均包括了24周的核心治療期及28周的延伸治療期，總治療時間為52周。安全性結(jié)果均顯示本品主要的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，這與胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 受體激動劑的藥理作用機制有關(guān)。胃腸道不良反應(yīng)主要為惡心。嘔吐、腹瀉等、但發(fā)生率均較低，而且多為一過性， 嚴重程度多為輕中度，無重度不良反應(yīng)。臨床試驗中，有低血糖事件發(fā)生，但是發(fā)生率較低。詳細的不良反應(yīng)如下:
●胃腸道不良反應(yīng)
1.單藥治療 單藥治療24周后，安慰劑組、本品0.1mg和0.2mg組總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.45％、13.49％、28.33％ 。0.2mg組不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組和0.1mg組，主要由于較高的胃腸道不良反應(yīng)所致。常見的胃腸道不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉等。其中惡心和嘔吐的發(fā)生率與劑量成正相關(guān)，嚴重程度多是輕度或者中度，且多為一過性。單藥治療核心期各組發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)詳情見表2:
表2單藥治療核心期各組發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)(％)
注: N-例數(shù)
*按照本品0.2mg組發(fā)生率降療排序。
進入延伸期后“胃腸道系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較核心期降低，未發(fā)生≥5％的不良反應(yīng)。
2.二甲雙胍合并治療
聯(lián)合二甲雙胍核心期治療24周后，安慰劑組、本品0.1mg組和0.2mg組總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.7％、10.4％、17.4％。和單藥治療試驗一樣，0.2mg治療組不良反應(yīng)率與0.1mg組、安慰劑組比有升高趨勢、這主要是由較高的胃腸道不良反應(yīng)所致。延伸期不良反應(yīng)發(fā)生率較核心期明顯下降。核心期和延伸期均未發(fā)生≥5％的不良反應(yīng)。
●低血糖
單藥治療各組低血糖發(fā)生率均較低，核心期低血糖發(fā)生率見表3,無嚴重低血糖發(fā)生:進人延伸期后，各組低血糖發(fā)生率均<2％且無劑量相關(guān)性;無嚴重低血糖發(fā)生。
與二甲雙胍合用24周，低血糖發(fā)生率見表3。各組低血糖發(fā)生率均較低且未見劑量相關(guān)性，所有低血糖均為輕度。延伸期各組低血糖發(fā)生率均<2％且無劑量相關(guān)性:無嚴重低血糖發(fā)生，
表3本品單藥及與二甲雙胍合并治療核心期低血糖發(fā)生率
注N=例數(shù)
●注射部位不良反應(yīng):
單藥治療試驗在0.2mg治療組有例受試者在核心期內(nèi)出現(xiàn)6次注射部位反應(yīng)，研究者判斷與研究藥物可能有關(guān)，嚴重程度為1級(輕度)。該受試者完成52周隨訪，在延伸期未出現(xiàn)注射部位不良反應(yīng)。
與二甲雙聯(lián)合治療試驗0.2mg治療組一例受試者在延伸期出現(xiàn)1次注射部位出血.研究者判斷與研究藥物可能有關(guān)，嚴重程度為1級(輕度)。
●免疫原性:
患者在接受本品治療后可能會產(chǎn)生抗藥抗體。單藥和二甲雙胍聯(lián)合治療試驗總共分析了來自977名受試者的血清樣本，51 名受試者檢出陽性抗體、總抗體陽性率為5.2％，各治療組抗體發(fā)生率不超過6.73％。在24周時，抗體陽性的受試者0.1mg治療組(5 例) HbAle下降0.5％、0.2mg 治療組(4例) HbAlc升高0.13％，而抗體陰性的受試者在0.1mg治療組(264 例) HbA1c下降1.0％、0.2mg冶療組(250例) HbAlc下降1.2％;在52周時，抗體陽性的35例受試者，平均HbAlc降低0.26％，抗體陰性的751例受試者，平均HbA1c降低0.97％n陽性抗體可能對療效產(chǎn)生一定的影響。
●肝毒性
本品未對肝臟產(chǎn)生有害影響。兩個III期試驗核心期的肝功能相關(guān)不良事件總數(shù)為26人，占全體受試者2.9％。核心期肝功能異常不良事件發(fā)生率，安慰劑組為2.0％ (6 例)，本品0.1mg治療組為3.2％ (10例)，本品0.2mg治療組為3.4％ (10例)，在0.2mg治療組除I例受試者因既往合并乙肝、酒精性肝硬化代償期而肝功能相關(guān)異常達到3級，研究者判斷可能無關(guān)，其他肝功能異常均為輕中度，大部分受試者轉(zhuǎn)歸為恢復(fù)治愈。延伸期不良事件和核心期相當。
●脂類代謝
未發(fā)現(xiàn)本品對脂類代謝有影響。
●其它
單藥及與二甲雙胍合并治療的兩個III期試驗中發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)見下表。
表4在各組發(fā)生率1％的不良反應(yīng)(％ )
1.安慰劑本品0.1mg (N=53) 表示核心期安慰劑組有53例在延伸期轉(zhuǎn)為使用本品0.1mg;
2.安慰劑本品0.2mg (N=56)表示核心期安慰劑組有56例在延伸期轉(zhuǎn)為使用本品0.2mg
3.安慰劑本品0.1mg 甲雙胍(N=79)表示核心則安慰劑聯(lián)合二甲雙胍有79例在延伸用轉(zhuǎn)為使用本品0. 1mg聯(lián)合二甲雙服;
4.安慰劑/本品0.2mg 二甲雙胍(N=77) 表示核心期安慰劑聯(lián)合二甲雙胍77例在延伸期轉(zhuǎn)為使用本品0.2mg聯(lián)合二甲雙胍。

●甲狀腺髓樣癌(MTC):臨床前動物試驗中發(fā)現(xiàn)本品高劑量下可致大鼠甲狀腺C細胞腺瘤。雖然在本品臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)與甲狀腺C細胞相關(guān)的不良反應(yīng)，而且無充分證據(jù)表明本品會導(dǎo)致人體甲狀腺C細胞腫瘤的發(fā)生。包括MTC,但仍然建議有甲狀腺髓樣癌，甲狀腺隨樣癌家族史或有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型(MEN-2)的患者禁用本品。
●急性胰腺炎:因GLP-1受體激動劑類藥物有少數(shù)急性胰腺炎不良事件報告。如果患者有明確的胰腺炎病史，不建議使用本品。如接受本品治療的患者出現(xiàn)劇烈的腹痛并伴有嘔吐時，應(yīng)該懷疑有發(fā)生急性胰腺炎的可能，需立即停止使用本品，并同時進行確診檢查及適時的治療。本品在1200多例受試者中進行過臨床試驗，僅二甲雙胍合并治療試驗中報告I例急性胰腺炎嚴重不良事件，該受試者為0.2mg劑世組，在急性胰腺炎發(fā)作前有暴伙暴食的病史，因此判斷與研究藥物可能無關(guān)。
●因本品主要不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，包括:惡心、嘔吐和腹瀉，因此不建議有嚴重胃腸道疾病患者使用本品。
●對駕駛和機械操作能力的影響:尚未研究本品對駕駛和機械操作能力的影響，應(yīng)告知患者在駕駛和操作機械時預(yù)防低血糖發(fā)生、
●過敏反應(yīng):未在臨床研究中發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng);如果在使用本品時出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止使用并給予醫(yī)學對癥處理。
●本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。
●建議在中度腎功能不全(肌酐清除率<60ml/min) 患者使用本品時降低劑量，當中度腎功能不全患者在使用本品時，從0. 1mg上升到0.2mg劑量時需慎重。因未在重度(肌酐清除率<30m/min)及終未期腎功能不全受試者中進行研究，因此不建議在上述患者中使用本品。
●對2個III期試驗的受試者進行心腦血管不良事件匯總分析，結(jié)果顯示在核心期各組不良事件發(fā)生率未見明顯差異，安慰劑、本品0. 1mg劑量組、0.2mg劑量組的不良事件發(fā)生率分別是2.6、1.0％和4.4％.不良反應(yīng)發(fā)生率安慰劑組為0.3％ (1 例)，本品治療組均未見心腦血管不良反應(yīng)發(fā)生，延長用藥(最長為52周)亦未見相關(guān)不良事件發(fā)生率升高。
●在臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)本品對肝臟和脂質(zhì)代謝的不良影響，而且CLP-1類降糖約物未見報道GLP-1對肝臟引起損害。另外，PEC-肽類物質(zhì)主要由尿中排出，少最從膽汁和類中排出，導(dǎo)致肝功能異常也很少有報道。但本品尚無肝功能不全患者中研究數(shù)據(jù)，不建議肝功能異?；颊呤褂谩τ陂L期使用本品的患者應(yīng)關(guān)注肝功能和脂質(zhì)代謝的影響。

關(guān)于胃排空
GLP-1受體激動劑類藥物通常有延緩胃排空的作用，但同類藥物的胃排空試驗沒有檢測到GLP-1對口服藥物吸收有任何臨床相關(guān)程度的影響，因而本品未進行專門的胃排空試驗。對于接受需經(jīng)胃腸道快速吸收的口服藥物的患者，建議謹慎使用。對于一些延長釋放制劑、由于胃部停留時間延長所致的釋放增加可能會略增加藥物暴露。
在健康受試者中分別進行了本品與地高辛、華法林和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。在這些試驗中，本品對上述藥物的藥代動力學不存在具有臨床意義的影響，地高辛、華法林和辛伐他汀在臨床上與本品合并使用時無需調(diào)格劑量。
地高辛
在健康受試者中，與單獨服用地高辛相比，地高辛(0.5mg、 單劑量)與重復(fù)劑量的本品(每次0.2mg、每周1次、連續(xù)5周)合用。地高辛的Tma、Cmax 和AUC無明顯改變，合并用藥時地高辛的腎清除率略微降低(12.8％, 5.82±1,25 L/h相對于6.68±1.23 L/h)。
華法林
在健康受試者中，與單獨服用華法林相比，華法林(5 mg、單劑鼠)與重復(fù)劑量的本品(每次每周1次、連續(xù)5周)合用后，S-華法林和R-華法林的Cmax和AUC均無明顯變化，也未觀察到華法林藥效學(根據(jù)PT、INR反應(yīng)評估)特性的顯著改變。
辛伐他汀
在健康受試者中，與單獨服用辛伐他汀相比。辛伐他汀，(40mg.單劑量)合用重復(fù)劑量的本品(每次0.2mg、每周1次、連續(xù)5周)后，辛伐他汀在合并用藥和單獨給藥條件下CGmax的幾何均數(shù)比為97.99(73.2％，131％). AUCo 2a的幾何均數(shù)比為819E (64.8％,3103％); 辛伐他訂酸在合并用藥和單獨給藥條件下Cmax的幾何均數(shù)比為132％ (107％，164％)， AUCo業(yè)的幾何均數(shù)比為121％~(102％，143％)。 結(jié)果顯示，本品可使辛伐他汀體內(nèi)暴露量略降低，辛伐他汀酸體內(nèi)暴露量略增加，但未呈現(xiàn)明顯臨床意義。建議臨床使用無需進行劑量調(diào)整。

1.單藥治療
在單藥流療2型糖尿病患者的III期試驗中，一共隨機人組1406例受試者，分別接受本品0.1mg: 0.2mg或安慰劑每周一次皮下注射治療，總的研究時間包括24周的核兒治療期及28周延伸治療期；療效結(jié)果顯示如下
●主要療效指標: 用藥24周后，本品0.1mg. 0.2mg相對于安慰劑組能夠更顯著地改善HaAlc水平，且0.2mg組降低HbAle的效果強于0.1mg組;
●用約24周后，本品0.1mg組0.2mg組HAte6 S％和7％達標率給藥后空腹血漿葡萄糖兩治療組均優(yōu)于安慰制組且有顯著差異:用藥24及52周，與安慰劑組相比，各組體重血壓血脂方面的下降均不顯著
●本品0.1mg 0.2mg持續(xù)治療52周時仍能維持HbA1e的降低水平。
●單藥治療核心期（24周)各療效指標結(jié)果請參見表5，單藥治療延伸期(25 -52周)各療效指標結(jié)果請參見表6。
注: N=每組患者數(shù): QW=每周一次
1安慰劑/本品0. 1mg表示核心期安慰劑組在延伸期轉(zhuǎn)為使用本品0.1mg;
2安慰劑本品0.2mg表示核心期安慰劑組在延伸期轉(zhuǎn)為使用本品0.2mg
2.與二甲雙胍合用治療
在本品和二甲雙胍(≥1500 mg/日)聯(lián)合治療的III期試驗中，總共隨機人組573例受試者，分別接受每周一次本品0.1mg、0.2mg或安慰劑皮下注射治療?？偟难芯繒r間包括24周的核心治療期及28周延伸治療期。療效結(jié)果顯示如下:
●主要療效指標:用藥24周后，安慰劑組、本品0.1mg組、0.2mg組相對于安慰劑能夠顯著地改善HbA1c水平，但本品兩個劑量組之間未見明顯差別;
●用藥24周后，本品0 Img組、0.2mg組HbAle<6.5％和< 7％達標率、給藥后空腹及餐后2小時血漿葡萄糖均優(yōu)于安慰劑組且有顯著差異:
●與安慰劑相比，本品在體重、血壓、血脂方面的下降均不顯著:
●本品0.1mg、 0.2mg持續(xù)治療52周時仍能維持HbA 1c的降低水平。 與二甲雙胍聯(lián)合治療(24周)各治療組療效指標結(jié)果詳情請參見表7,聯(lián)合治療延伸期(28-52周)各療效指標結(jié)果請參見表8:
表7本品聯(lián)合二甲雙胍治療24周(核心期)后療效結(jié)果匯總(FAS)
LSM=最小乘均數(shù); NE每組患者數(shù); QW二每周一次
** P<0.001,治療組比安慰劑組
表8本品聯(lián)合二甲雙胍治療52周(延伸期)后療效結(jié)果匯總(FAS)
1.安慰劑/本品0.1mg 二甲雙胍表示核心期安慰別聯(lián)合二甲雙胍在延伸期轉(zhuǎn)為使用本品0.1mg聯(lián)合二甲雙胍;
2.安慰劑本品0.2mg 二甲雙胍表示核心期安慰劑聯(lián)合二電雙胍在延伸期轉(zhuǎn)為使用本品0.2mg聯(lián)合二甲雙胍

吸收
健康受試者單次上臂皮下注射本品0.1 mg-0.3 mg后，平均達峰時間約為118小時暴露量(以Cms和AUC計與劑量呈比例增加。與低劑量相比0.3 mg多飲給藥后的暴露量增加幅度低于劑量增加比例。
與腹部皮下注射相比，上臂皮下注射暴露量(以利AUC計)均降低，相對生物利用度約為70％，兩種給藥方式達峰時間無顯著差異。
2型糖尿病患者上臂皮下多次注射本品0.05 mg~0.3 mg后，平均達峰時間約為67小時。暴露量(以AUC和Cmax計)隨劑量增大而增加，但增加幅度低于劑量增加比例. 0.05 mg組2型糖尿病患者連續(xù)五次給藥后，血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，0.1 mg-0.3 mg組2型糖尿病患者連續(xù)四次給藥后血約濃度達穩(wěn)態(tài)。
0.05 tng~0.3 mg多次給藥的穩(wěn)態(tài)暴露量相對于單次給藥的暴露量有蓄積，平均蓄積比約為2.555-3.266。
分布
健康受試者中，0.1 mg~0.3 mg單次給藥的平均表觀分布容積為2.91-3.13 L.2型糖尿病患者中，0.1mg-0.3 mg多次給藥的平均表觀分布容積為2.72-5.43 L
代謝和清除
聚乙二醇洛塞那肽是種化學合成多肽PEG衍生化產(chǎn)物，經(jīng)典生物轉(zhuǎn)化研究尚未進行。 臨床前研究已證實，聚乙二醇洛塞那肽在大鼠體內(nèi)，主要以原形通過腎臟清除。健康受試者0.1 mg0.3 mg單次給藥體內(nèi)平均藥物清除率約為13.37-14.73 mLh,平均半衰期約為144-155小時。2型糖尿病患者0.1 mg-0.3mg單次給藥體內(nèi)平均清除率約為4.55-19.54 mL/h,平均半衰期約為104-121小時。
特殊人群
腎功能不全:
腎功能不全受試者藥代動力學研究結(jié)果顯示，相對于正常腎功能受試者輕度腎功能不全患者使用本品0.2mg后ACo-ir增加13.19％，Cmx降低14.4％;中度腎功能不全患者使用本品后AUCn增加100.7Se Cma增加29.1％。
肝功能不全:
本品未進行急性或慢性肝功能受損患者的藥代動力學研究。
老年患者:未在老年患者中進行PK研究
兒童:未在兒童患者中進行PK研究。
性別:
根據(jù)人體藥代動力學研究和III期臨床試驗人群亞組分析的結(jié)果，性別未對本品藥代動力學產(chǎn)生有臨床意義的影響。
體重:
無需根據(jù)體重指數(shù)調(diào)整劑量。本品單藥和聯(lián)合二甲雙胍合并治療2型糖尿病的2個III期試驗中，按體重指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2及<24 kg/m2對受試者進行分層亞組分析，結(jié)果未顯示兩亞組之間療效的差別。臨床研究未納入BMI<20.0 kg/m2和>40.0 kg/m2的受試者。