馬來酸噻嗎洛爾滴眼液 5ml:25mg

?最常報道的不良反應(yīng)有：38％的患者在滴入滴眼液后出現(xiàn)了燒灼感和刺痛感。其他發(fā)生率為4％~10％的不良反應(yīng)有視力模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜充血、頭痛、高血壓、感染、瘙癢和視力下降。以下為眼局部使用本品或其他馬來酸噻嗎洛爾制劑時較少出現(xiàn)的不良反應(yīng)：
全身：體虛/疲勞和胸部疼痛
心血管系統(tǒng)：心動過緩、心律失常、低血壓、暈厥、心臟傳導(dǎo)阻滯、腦血管意外、腦缺血、心臟衰竭、心絞痛、心悸、心臟驟停、肺水腫惡化、水腫、跛行、雷諾氏現(xiàn)象、手腳冰涼。
消化系統(tǒng)：惡心、腹瀉、消化不良、厭食、口干。
免疫系統(tǒng)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
神經(jīng)系統(tǒng)/精神系統(tǒng)：頭暈、重癥肌無力的病征和癥狀加重、感覺異常、嗜睡、失眠癥狀加重、噩夢，行為改變和精神混亂，包括抑郁癥、幻覺、焦慮、迷惘、緊張、記憶力減退。
皮膚系統(tǒng)：脫發(fā)，銀屑病皮疹或加重銀屑病。
過敏癥：全身過敏反應(yīng)，包括血管性水腫、蕁麻疹、局部和全身的皮疹。
呼吸系統(tǒng)：支氣管痙攣（主要為具支氣管痙攣疾病史的患者）、呼吸心力衰竭、呼吸困難、鼻塞、咳嗽、上呼吸道感染。
內(nèi)分泌系統(tǒng)：糖尿病患者低血糖癥狀的掩蓋。
特殊感官：眼部刺激的癥狀包括結(jié)膜炎、瞼緣炎、角膜炎、眼痛、溢出（如結(jié)痂）、異物感、瘙癢和流淚、干眼；上瞼下垂；角膜敏感性下降；黃斑囊樣水腫；視覺障礙包括折射率改變以及復(fù)視；假性天庖瘡；濾過手術(shù)后脈絡(luò)膜脫離（見注意事項之綜述）；以及耳鳴。
泌尿系統(tǒng)：腹膜后纖維化、性欲減退、陽痿和陰莖硬結(jié)癥。

和其他局部使用的眼部藥物一樣，本品為全身吸收。局部使用藥物會產(chǎn)生與全身使用β腎上腺素受體阻滯劑同樣的不良反應(yīng)。例如嚴重的呼吸反應(yīng)以及心臟反應(yīng)，包括患有哮喘病和支氣管痙攣患者導(dǎo)致死亡的情況，以及罕見的由于心力衰竭而死亡的情況。這些情況已經(jīng)在全身和局部使用馬來酸噻嗎洛爾后被報道過（見禁忌）。
心力衰竭：交感神經(jīng)的刺激對于維持心肌收縮力降低個體的正常循環(huán)可能是必須的，其對β腎上腺素受體的阻滯作用還可能促成更多嚴重的不良反應(yīng)。
在不具有心力衰竭病史的患者中，持續(xù)使用β受體阻滯劑對心肌進行抑制，一段時間后，在某些病例中，會導(dǎo)致心力衰竭。一旦有發(fā)生心力衰竭的跡象或癥狀，應(yīng)停止使用。
阻塞性肺疾?。夯加新暂p度或中度的阻塞性肺疾病（例如慢性支氣管炎，肺氣腫），支氣管疾病，或者具有支氣管疾病史（除了對馬來酸噻嗎洛爾是禁忌的支氣管痙攣或者具支氣管痙攣病史外見禁忌）的患者，一般來說，不能接受β受體阻滯劑，包括馬來酸噻嗎洛爾。
大手術(shù)：在大手術(shù)前撤回β受體阻滯劑的必要性以及可取性是具有爭議的。β受體阻滯劑損害心臟對β腎上腺素受體反射刺激的反應(yīng)能力。這些可能會增加在手術(shù)過程中全身麻醉的危險性。一些接受β腎上腺素受體阻滯劑的患者在麻醉過程中經(jīng)歷了長時間的、嚴重的低血壓。重啟和維護心跳困難度的增加也已有報道?；谝陨显颍瑩衿谑中g(shù)中的病人，一些專家會推薦逐漸撤出β腎上腺素受體阻滯劑的使用。如果需要的話，在手術(shù)過程中，使用過量的腎上腺素受體激動劑可以逆轉(zhuǎn)β腎上腺素受體阻滯劑的效果。
糖尿病：在接受胰島素或者口服降糖藥治療的患有自發(fā)性低血糖或者糖尿病的患者（特別是那些患有不穩(wěn)定的糖尿病的病人）中，β腎上腺素受體拮抗劑的使用要特別的小心謹慎。
甲狀腺功能亢進：β腎上腺素受體拮抗劑可能會掩蓋某些甲狀腺功能亢進癥的臨床癥狀(例如，心動過速)。疑似患有甲亢的病人應(yīng)該小心避免突然撤消β腎上腺素受體阻斷劑而引起的甲狀腺危象。

?1.由于β-腎上腺素受體阻斷劑會對血壓產(chǎn)生潛在的影響，所以腦血管供血不足的患者應(yīng)小心使用。如果有跡象表明開始使用噻嗎洛爾出現(xiàn)腦血量的減少，就要考慮采用選擇性治療。
2.已經(jīng)有報道表明使用外用眼科產(chǎn)品的多劑量容器會引起細菌性角膜炎。在某些案例中，容器被那些患有并發(fā)角膜疾病或者眼表面上皮細胞損傷的患者無意中污染。（見注意事項之患者須知）。
3.已有報道在接受抑制劑水溶液治療（例如噻嗎洛爾）的患者在藥物濾過后引起脈絡(luò)膜脫落。
4.閉角型青光眼：在閉角型青光眼患者中，其近期治療目標(biāo)是重新開角。這就要求瞳孔收縮，而馬來酸噻嗎洛爾對瞳孔很少或者基本沒有作用。因此在治療閉角型青光眼時，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液不應(yīng)單獨使用。
5.過敏性反應(yīng)：使用β受體阻斷劑時，有過敏史或者對各種過敏原有嚴重過敏反應(yīng)的患者可能會更易于對過敏原發(fā)生反復(fù)的、偶爾的、診斷性或治療性的挑戰(zhàn)。這類病患可能會不響應(yīng)用于治療過敏性反應(yīng)的正常劑量的腎上腺素。
6.肌肉無力：已有報道表明β腎上腺素受體阻斷劑可能會引起肌肉無力或者某些肌無力癥狀（例如復(fù)視、眼瞼下垂及全身乏力）。據(jù)報道，噻嗎洛爾很少增加患有重癥肌無力或肌無力癥狀患者的肌無力癥狀。
7.患者須知
應(yīng)告知患者避免將眼藥瓶滴口接觸眼部或眼周。
應(yīng)告知患者眼部溶液劑如果操作不當(dāng)或眼藥瓶滴口接觸眼部或眼周，會被導(dǎo)致眼部感染的細菌所污染。使用受污染的眼藥瓶可能會導(dǎo)致嚴重的眼部損害或者視力的逐漸喪失。
如果要進行眼部手術(shù)或者具有眼部并發(fā)癥（如外傷或感染），應(yīng)建議患者立即咨詢醫(yī)師是否繼續(xù)使用多劑量藥瓶。
支氣管哮喘，支氣管哮喘史，重度慢性阻塞性肺病，竇性心動過緩，第二或第三度房室傳導(dǎo)阻滯，或心臟衰竭的患者建議不要使用本品。
病人應(yīng)該被告知含有苯扎氯銨，這種物質(zhì)可能會被軟性的隱形眼鏡所吸收。使用這種眼藥水之前應(yīng)該脫去隱形眼鏡。在使用滴眼液15分鐘后再重新戴上眼鏡。
運動員慎用。

?妊娠
致畸作用——妊娠期用藥分類C。小鼠，大鼠以及兔子采用口服50mg/kg/day（推薦人類進行局部使用的最大劑量的7000倍）噻嗎洛爾的致畸性研究表明沒有致畸胎的作用。盡管在大鼠中觀察到延遲胎兒骨化的現(xiàn)象，但在產(chǎn)后并沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。小鼠口服1000mg/kg/day（推薦人類進行局部使用的最大劑量的142000倍）出現(xiàn)胚胎毒性并且會增加胎兒的再吸收量。兔子在使用推薦人類進行局部使用的最大劑量的14000倍后也可以觀察到胎兒的再吸收增加的情況，但沒有明顯的胚胎毒性。
尚未對妊娠期婦女用藥進行充分及受控的研究，因此噻嗎洛爾只有在證明對胎兒可能的益處被證實大于潛在的危險時才能被使用。
哺乳期婦女
馬來酸噻嗎洛爾在口服及眼部用藥后，可在哺乳期婦女乳汁中測到本品，因?qū)κ谌閶雰壕哂卸喾N潛在不良反應(yīng)，需根據(jù)滴用本品對母親的重要性決定終止哺乳或終止用藥。

?盡管單獨使用馬來酸噻嗎洛爾對瞳孔的大小很少或幾乎沒有作用，但馬來酸噻嗎洛爾與腎上腺素共同使用時引起瞳孔散大的現(xiàn)象時有報道。
β腎上腺素受體阻斷劑：病人口服使用β腎上腺素受體阻斷劑以及馬來酸噻嗎洛爾，需觀察β阻斷劑的影響，包括全身以及眼壓的影響。不推薦同時使用兩種局部的β受體阻斷劑。
鈣拮抗劑：因為可能會引起房室傳導(dǎo)障礙、左心衰竭和低血壓，在同時使用β受體阻斷劑，如馬來酸噻嗎洛爾，以及口服或靜脈注射鈣拮抗劑時應(yīng)該要小心謹慎。心功能受損的患者應(yīng)避免同時服用。
兒茶酚胺排空劑：當(dāng)接受兒茶酚胺排空劑例如利血平的病人使用β受體阻斷劑時應(yīng)進行密切的觀察。因為潛在的相加效應(yīng)以及低血壓產(chǎn)生和/或顯著性心動過緩等，會導(dǎo)致眩暈、暈厥、體位性低血壓。
洋地黃和鈣拮抗劑：β腎上腺素受體阻斷劑與洋地黃和鈣拮抗劑合用時可能會引起延長房室傳導(dǎo)時間的相加效應(yīng)。
奎尼?。河袌蟮辣砻髀?lián)合使用奎尼丁和噻嗎洛爾進行治療會增強全身的β受體阻斷效應(yīng)（例如降低心率），這可能是由于奎尼丁通過CYP2D6的P-450酶抑制噻嗎洛爾的代謝所致。
可樂定：口服β受體阻斷劑可能會加劇撤除可樂定后引起的高血壓反彈。目前沒有關(guān)于局部使用馬來酸噻嗎洛爾引起高血壓反彈的報道。
注射用腎上腺素：（見注意事項之過敏性反應(yīng)）。

?馬來酸噻嗎洛爾是β1和β2（非選擇性）腎上腺素受體阻滯劑，沒有明顯的內(nèi)源性擬交感活性，對心肌無直接抑制作用或者局麻（膜穩(wěn)定）作用。
β腎上腺素受體阻滯劑能夠減少正常人和患有心臟病患者的心輸出量。在患有嚴重心肌功能衰弱的患者中，β腎上腺素受體阻滯劑會阻止交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激作用來維持正常心臟所必須的功能。
β腎上腺素受體阻滯劑在細支氣管以及小支氣管中由于無對抗副交感神經(jīng)活性而導(dǎo)致氣道阻力的增強。這些效應(yīng)對于患有哮喘以及其他支氣管痙攣情況的患者具有潛在的危險性。
馬來酸噻嗎洛爾滴眼液在眼中進行局部使用時，不管是否伴有青光眼，均能降低升高的或者正常的眼內(nèi)壓。眼內(nèi)壓的升高是青光眼患者視力喪失發(fā)病機制中一種主要的危險因素。眼內(nèi)壓越高，青光眼患者視力喪失以及視力損害的可能性越大。
在使用單劑量馬來酸噻嗎洛爾滴眼液1.5小時后，可以觀察得到眼內(nèi)壓開始降低，其最大效應(yīng)一般在使用后1～2小時內(nèi)出現(xiàn)，并且可以持續(xù)長達24小時。一年后的復(fù)查表明馬來酸噻嗎洛爾滴眼液降低眼內(nèi)壓的作用能較好地維持。
目前馬來酸噻嗎洛爾滴眼液降低眼內(nèi)壓的確切機制尚不清楚，在人體試驗中的眼壓描記法以及熒光光度測定法研究表明，其顯著作用可能與減少房水生成有關(guān)。然而，在某些研究中，卻可以觀察到房水流暢系數(shù)的輕微升高。
致癌、致突變、生育力損害
一個對老鼠口服馬來酸噻嗎洛爾長達2年的研究的統(tǒng)計表明，在雌鼠中使用300mg/kg/day的馬來酸噻嗎洛爾，會顯著地增加腎上腺嗜鉻細胞瘤的發(fā)生率。（該劑量的系統(tǒng)性風(fēng)險約為推薦人類進行局部使用的最大劑量的4200倍。）
對老鼠進行一生的口服研究，統(tǒng)計表明在雌鼠中使用500mg/kg/day的馬來酸噻嗎洛爾，會顯著地增加良性或惡性的肺腫瘤的發(fā)生率（該劑量的系統(tǒng)性風(fēng)險約為推薦人類進行局部使用的最大劑量的71000倍）。但是，在使用5mg/kg/day或者50mg/kg/day的劑量時并沒有這種情況（其系統(tǒng)性風(fēng)險分別為推薦人類進行局部使用的最大劑量的700和7000倍）。在隨后的研究中對處死雌鼠的子宮和肺進行檢驗，在50mg/kg/day的方案中再次發(fā)現(xiàn)肺腫瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義的增加。
在口服噻嗎洛爾500mg/kg/day雌鼠中，乳腺癌的發(fā)生率與血清催乳素的增加有關(guān)，而未出現(xiàn)在5mg/kg/day和50mg/kg/day的劑量組。在老鼠中乳腺癌的發(fā)生率與使用其他一些治療藥物有關(guān)，而這些藥物會增加血清催乳素。但是沒有證據(jù)表明血清催乳素水平與乳腺癌有關(guān)。此外，成年的女性口服高達60mg劑量的馬來酸噻嗎洛爾時，血清催乳素并沒有出現(xiàn)臨床意義上的改變。
在體內(nèi)（小鼠）的微核測試和細胞遺傳學(xué)分析（高達800mg/kg）以及體外的腫瘤細胞轉(zhuǎn)化試驗（高達100mcg/mL）中，發(fā)現(xiàn)馬來酸噻嗎洛爾缺乏致突變的可能性。在Ames試驗中，噻嗎洛爾最高的濃度是5000或10000mcg/碟時，通過TA100的應(yīng)變測試儀（七次重復(fù)檢驗）觀察到逆轉(zhuǎn)株在統(tǒng)計上明顯增加，但是并不是在剩下的3個菌株中。在使用TA100的應(yīng)變測試儀的這些化驗中，并沒有觀察到劑量－反應(yīng)的對應(yīng)關(guān)系，并且測試中控制逆轉(zhuǎn)株的比率沒有達到2，而通常比率為2被認為是Ames試驗正常的標(biāo)準(zhǔn)。
在大鼠中進行的生殖與生育影響研究表明，在使用推薦人類進行局部使用的最大劑量的21000倍的劑量時，雄性和雌性的老鼠生育能力沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。