拓咨（依奇珠單抗注射液） 80mg/mL(自動(dòng)注射器)*1支

本品應(yīng)在具有診斷和治療本品適應(yīng)癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)和監(jiān)督下使用。
劑量
推薦劑量為在第0周皮下注射160mg (80mg注射兩次)，之后分別在第2、4、6、8、10和12周各注射80mg (注射一次)， 然后維持劑量為80mg(注射一次)每4周一次。
老年患者(≥65歲 )
無需調(diào)整劑量(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。
年齡≥75歲受試者的信息有限。
腎臟或肝臟損害
本品尚未在這些患者群體中開展研究。無法提出劑量建議。
兒童
對(duì)于6至18歲的兒童和青少年，本品用于治療中度至重度斑塊型銀屑病的安全性和有效性尚未建立。尚無數(shù)據(jù)。
在6歲以下兒童中沒有使用本品治療中度至重度斑塊型銀屑病的經(jīng)驗(yàn)。
給藥方法
皮下給藥。
本品用于皮下注射。應(yīng)輪換使用注射部位。如果可能，應(yīng)避免將銀屑病受累皮膚作為注射部位。不得劇烈搖晃溶液/自動(dòng)注射器。
經(jīng)過適當(dāng)?shù)钠は伦⑸浼夹g(shù)培訓(xùn)后，如果醫(yī)護(hù)人員確定適當(dāng)?shù)脑?，患者可以自行注射依奇珠單抗。但是，醫(yī)師應(yīng)確保對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)碾S訪。包裝說明書中包含全面的使用說明。

安全性摘要
報(bào)告頻率最高的藥物不良反應(yīng)(ADR)是注射部位反應(yīng)和上呼吸道感染(鼻咽炎最為常見)。
不良反應(yīng)列表
按MedDRA系統(tǒng)器官分類列出來自臨床研究和上市報(bào)告（表1）的ADR。在每個(gè)系統(tǒng)器官類別中，按發(fā)生頻率排序ADR，發(fā)生頻率最高的排列在前。在同一排列組中，按嚴(yán)重程度降序排列藥物不良反應(yīng)。此外，每個(gè)ADR的相應(yīng)頻率類別基于以下慣例：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；偶見（≥1/1000至<1/100）；罕見（≥1/10000至<1/1000）；十分罕見（<1/10000）。
共計(jì)7339名斑塊型銀屑病。銀屑病關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫病患者在設(shè)盲和開放標(biāo)簽臨床研究中接受了依奇珠單抗治療。其中，4500名患者至少暴露于依奇珠單抗一年。累計(jì)暴露13645.6患者年。
合并了三項(xiàng)安慰劑對(duì)照的III期研究，以評(píng)估在斑塊型銀屑病患者中，依奇珠單抗與安慰劑相比在治療開始后12周的安全性。共評(píng)估了3119名患者（1161名患者劑量為每4周80mg[Q4W]，1167名患者劑量為每2周80mg[Q2W]，791名患者使用安慰劑）。
合并了兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照的III期研究，以以評(píng)估在斑塊型銀屑病患者中，依奇珠單抗與安慰劑相比在治療開始后24周的安全性。共評(píng)估了678名患者（229名患者劑量為80mg Q4W，225名患者劑量為80mg Q2W，224名患者使用安慰劑）。在使用本品治療的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中觀察到的安全性表現(xiàn)與在斑塊型銀屑病患者中觀察到的情況一致，除了在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中不良反應(yīng)流感和結(jié)膜炎的發(fā)生頻率為常見。
特定不良反應(yīng)的描述
(基于至少接受過1劑依奇珠單抗的4204名中度至重度斑塊型銀屑病患者[4729.7患者年]和1117名活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者[1050.6]患者年的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。)
注射部位反應(yīng)
觀察到的最常見注射部位反應(yīng)是紅疹和疼痛。這些反應(yīng)的程度主要為輕度至中度，并且未導(dǎo)致停用依奇珠單抗。
感染
在斑塊型銀屑病患者中進(jìn)行的III期臨床研究的安慰劑對(duì)照階段中，接受依奇珠單抗治療12周的患者中27.2％的患者發(fā)生感染，而接受安慰劑治療的患者中22 .9％的患者發(fā)生感染。
大多數(shù)感染不嚴(yán)重，其程度為輕度至中度，其中大多數(shù)不需要停止治療。13名(0.6％) 接受依奇珠單抗治療的患者和3名(0.4％) 接受安慰劑治療的患者發(fā)生嚴(yán)重感染(參見[注意事項(xiàng)] )。在整個(gè)治療期間，52 8％接受依奇珠單抗治療的患者報(bào)告發(fā)生感染(每100患者年46.9例)。 1.6％接受依奇珠單抗治療的患者報(bào)告發(fā)生嚴(yán)重感染(每100患者年1.5例)。
在銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床研究中觀察到的感染發(fā)生率與在斑塊型銀屑病研究中觀察到的相似，但除了銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中流感和結(jié)膜炎不良反應(yīng)的發(fā)生頻率為常見。
實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。
在斑塊型銀屑病研究中，9％接受依奇珠單抗治療的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。在大多數(shù)病例中，血液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1000/mm3。這一中性粒細(xì)胞減少水平可能是持續(xù)的，波動(dòng)的或一過性的。0.1％接受依奇珠單抗治療的患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000/mm3。通常，中性粒細(xì)胞減少不需要停用依奇珠單抗。3％暴露于依奇珠單抗的患者從基線血小板值正常變?yōu)?lt;150000/mm3至≥75000/mm3。血小板減少可能是持續(xù)的，波動(dòng)的或一過性的。
銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床研究中的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率與斑塊型銀屑病研究中觀察到的情況相似。
免疫原性
在推薦的給藥方案下，接受依奇珠單抗治療長達(dá)60周的斑塊型銀屑病患者中，大約9~17％的患者產(chǎn)生了抗藥物抗體，其中大多數(shù)為低滴度并且與臨床應(yīng)答降低無關(guān)。然而，大約1％的依奇珠單抗治療患者被確認(rèn)產(chǎn)生了與低藥物濃度和臨床應(yīng)答降低相關(guān)的中和抗體。
在推薦的給藥方案下，接受依奇珠單抗治療長達(dá)52周的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中，大約11％在的患者產(chǎn)生了抗藥物抗體，其中大多數(shù)為低滴度，且大約8％被證實(shí)是中和抗體。未觀察到中和抗體的存在與對(duì)藥物濃度或療效的影響之間存在明顯關(guān)聯(lián)。
免疫原性與治療中出現(xiàn)的不良事件的關(guān)聯(lián)尚未明確。

感染
依奇珠單抗治療與感染發(fā)生率增高有關(guān)。如上呼吸道感染、口腔念珠菌病、結(jié)膜炎和癬（參見[不良反應(yīng)]）。
對(duì)于伴具有重要臨床意義的慢性感染的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用依奇珠單抗。如果發(fā)生此類感染，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，若患者對(duì)抗感染標(biāo)準(zhǔn)治療無應(yīng)答或感染嚴(yán)重，停止使用依奇珠單抗。在感染消退前切勿恢復(fù)使用依奇珠單抗。
在開始依奇珠單抗治療前，應(yīng)對(duì)患者的結(jié)核病(TB)感染進(jìn)行評(píng)估。活動(dòng)性結(jié)核病(TB)患者不得使用依奇珠單抗。潛伏性結(jié)核病患者開始使用依奇珠單抗前應(yīng)先考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療。對(duì)于有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病既往史患者，如果無法確定其是否經(jīng)足療程的治療，在開始依奇珠單抗治療前先進(jìn)行抗結(jié)核病治療。在依奇珠單抗治療期間及治療后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者活動(dòng)性結(jié)核病的癥狀體征。
超敏反應(yīng)
目前已有嚴(yán)重超敏反應(yīng)的報(bào)告。包括某些速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫、蕁麻疹，以及較少見的遲發(fā)（注射后10-14天）嚴(yán)重超敏反應(yīng)，包括廣泛性蕁麻疹、呼吸困難和高抗體滴度。如果嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止使用依奇珠單抗并開始適當(dāng)?shù)闹委煛?br />炎癥性腸病
目前已有克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎新發(fā)或惡化的病例報(bào)告，炎癥性腸瘀（包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用依奇珠單抗。并應(yīng)密切接受檢測(cè)
免疫接種
依奇珠單抗不應(yīng)與活疫苗一起使用，無針對(duì)活疫苗應(yīng)答影響的數(shù)據(jù)；對(duì)滅活疫苗應(yīng)答相關(guān)數(shù)據(jù)不足（參見[臨床試驗(yàn)]）
處置和其他操作的特殊注意事項(xiàng)
必須仔細(xì)遵循包裝說明書中的自動(dòng)注射器使用說明。
自動(dòng)注射器僅供一次性使用。
如果本品出現(xiàn)顆?；蛉芤夯鞚岷?或明顯棕色，則不應(yīng)使用。
不得使用進(jìn)過冷凍的依奇珠單抗。
任何未使用的藥品或廢料應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處理。

育齡女性
在治療期間以及治療后至少10周內(nèi)，育齡女性應(yīng)使用有效的避孕措施避孕。
妊娠
在孕婦中使用依奇珠單抗的數(shù)據(jù)有限。動(dòng)物研究并未表明依奇珠單抗對(duì)妊娠、胎仔/胎兒發(fā)育，分娩或產(chǎn)后發(fā)育具有直接或間接不良影響（參見[藥理毒理]）。作為預(yù)防措施，最好避免在妊娠期間使用依奇珠單抗。
哺乳
目前尚不清楚依奇珠單抗是否在人乳汁中分泌或在攝入后全身吸收。然而，在食蟹猴中觀察到乳汁中存在低水平的依奇珠單抗。應(yīng)綜合考慮孩子母乳喂養(yǎng)的獲益和女性接受治療的獲益，來決定是否停止母乳喂養(yǎng)或停止使用依奇珠單抗。
生育能力
尚未評(píng)估依奇珠單抗對(duì)人類生育能力的影響。動(dòng)物研究未表明依奇珠單抗對(duì)生育有直接或間接不良影響（參見[藥理毒理]）。

在適合光療或系統(tǒng)治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者中進(jìn)行的三項(xiàng)隨機(jī)、雙育、安慰劑對(duì)照的III期研究中評(píng)估了依奇珠單抗的療效和安全性(UNCOVER-1、UNCOVER-2和NUNCOVER-3)。還比較了依奇珠單抗與依那西普的療效和安全性(UNCOVER-2和UNCOVER-3)。第12周時(shí)，隨機(jī)分配接受依奇珠單抗且為靜態(tài)醫(yī)師總體評(píng)估(sPGA) (0，1) 應(yīng)答者的患者再次隨機(jī)分配接受安慰劑或依奇珠單抗治療48周(UNCOVER-1和UNCOVER-2) ;隨機(jī)分配接受安慰劑、依那西普或依奇珠單抗的sPGA (0,1) 無應(yīng)答的患者接受依奇珠單抗治療至48周。
在入組這些安慰劑對(duì)照研究的3866名患者中，64％的患者曾接受過銀屑病系統(tǒng)治療(生物制劑、傳統(tǒng)系統(tǒng)治療或補(bǔ)骨脂素和紫外線A[PUVA]光法)、43.5％曾接受過光療、49.3％曾接受過傳統(tǒng)系統(tǒng)治療、26.4％ 曾接受過生物制劑治療。在所有患者中，14.9％接受了至少一種抗TNFa制劑治療，8.7％接受了抗IL-12/IL-23治療。23 4％的患者在基線時(shí)有銀屑病關(guān)節(jié)炎病史。
在全部三項(xiàng)試驗(yàn)中，共同主要終點(diǎn)為第12周時(shí)與安慰劑對(duì)比，銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)相對(duì)基線改善≥75％ (PASI 75)應(yīng)答和sPGA‘O\" (清潔)或“1”幾乎完全清潔)應(yīng)答的患者比例。所有治療組的患者中位基線PASI評(píng)分范圍為17.4至18.3；48.3％至51.2％的患者基線sPGA評(píng)分為嚴(yán)重或非常嚴(yán)重，且平均基線瘙癢數(shù)字評(píng)分量表(瘙癢NRS) 評(píng)分范圍為6.3至7. 1。
12周時(shí)的臨床應(yīng)答
UNCOVER-1入組了1296名患者，患者隨機(jī)分配(1：1：1)接受安慰劑或依奇珠單抗（160 mg起始劑量后每兩周或每四周80mg [Q2W或Q4W)，為期12周。
表2. 第12周時(shí)UNCOVER-1的療效結(jié)果
縮寫: N=意向治療人群中的患者數(shù)量
注:數(shù)據(jù)缺失的患者視為無應(yīng)答者
a與安慰劑相比p< 0.001
b基線瘙癢NRS≥4分患者:安慰劑組N=374、依奇珠單抗80mg Q4W組N=379、依奇珠單抗80mg Q2W組N=391
UNCOVER-2入組了1224名患者?；颊唠S機(jī)分配(1：2：2：2)接受安慰劑或依奇珠單抗(160 mg起始劑量后每兩周或每四周80 mg [Q2W或Q4W])或依那西普50mg。每周兩次，為期12周。
表3. 第12周時(shí)UNCOVER-2的療效結(jié)果
縮寫:N=意向治療人群中的患者數(shù)量
注:數(shù)據(jù)缺失的患者視為無應(yīng)答者
a與安慰劑相比p<0.001
b與依那西普相比p<0.001
c與安慰劑相比p<0.01
d基線瘙癢NRS≥4分患者:安慰劑組N=135、依奇珠單抗80 mg Q4W組N=293、依奇珠單抗80 mg Q2W組N=303、依那西普組N=306
UNCOVER-3入組了1346名患者?；颊唠S機(jī)分配(1：2：2：2) 接受安慰劑或依奇珠單抗(160mg起始劑量后每兩周或每四周80mg [Q2W或Q4W]) 或依那西50mg。每周兩次，為期12周。
表4. 第12周時(shí)UNCOVER-3的療效結(jié)果
縮寫: N=意向治療人群中的患者數(shù)量
注:數(shù)據(jù)缺失的患者視為無應(yīng)答者
a與安慰劑相比p<0.001
b與依那西普相比p<0.001
c基線瘙癢NRS≥4分患者:安慰劑組N=158、依奇珠單抗80 mgQ4W組N=313、依奇珠單抗80 mg Q2W組N=320、依那西普組N=312
依奇珠單抗快速起效，第2周時(shí)平均PASI即降低>50％ (圖1)。早在第1周時(shí)，依奇珠單抗患者達(dá)到PASI 75的百分比顯著高于安慰劑組和依那西普組。第2周時(shí)大約25％的依奇珠單抗治療患者達(dá)到PASI評(píng)分<5分，第4周時(shí)超過55％的患者達(dá)到PASI評(píng)分<5分，第1 2周時(shí)比例增加至85％ (三個(gè)時(shí)間點(diǎn)依那西普組的結(jié)果則分別為3％、14％和50％)。第1周時(shí)即在使用依奇珠單抗治療的患者中觀察到瘙癢嚴(yán)重程度的顯著改善。
圖1.誘導(dǎo)給藥期間意向治療人群每次基線后訪視時(shí)(mBOCF) 的PASI評(píng)分和改善百分比UNCOVER-2和UNCOVER-3研究
無論年齡，性別，種族、體重，PASI基線嚴(yán)重程度、 斑塊位置、合井銀屑病關(guān)節(jié)炎以及既往生物治療情況，依奇珠單抗的的有效性和安全性均得到了證實(shí)。依奇珠單抗對(duì)于未經(jīng)系統(tǒng)治療。未經(jīng)生物制劑治療，生物制劑/抗TNF經(jīng)治和生物制劑/抗TNF治療失敗的患者均是有效的。
依那西普無應(yīng)答者的療效：對(duì)UNCOVER2 (N=200)中第12局被判定為對(duì)依那西普sPGA (0，1)無應(yīng)答且在4周洗脫期后轉(zhuǎn)為依奇珠單抗80mg Q4W的患者，在接受依奇珠單抗治療12周后，73％和83. 5％的患者分別能夠達(dá)到sPGA( 0,1)和PASI 75的應(yīng)答。
在2項(xiàng)設(shè)置活性對(duì)照藥(UNONER-2和UNCOVER-3)的臨床研究中，依那西普和依奇珠單抗組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均為1.9％,依那西普組因不良事件的停藥率為1.2％，依奇珠單抗組為2.0％。依那西普組的感染率為21.5％， 依奇珠單抗組的感染率為26.0％。其中大多數(shù)事件的程度為輕度至中度。依那西普組的嚴(yán)重感染率為0.4％，依奇珠單抗組為0.5％。
第60周時(shí)應(yīng)著的維持
UNCOVER- 1和UNCOVER-2中最初隨機(jī)分配到依奇珠單抗組并在第12周時(shí)為應(yīng)答者(sPGA評(píng)分為0、1) 的患者被重新隨機(jī)分配到以下一種治療方案組接受額外的48周治療:安慰劑或依奇珠單抗(每4周或每12周80 mg[(Q4W或Q12W])。
表5.第60周時(shí)應(yīng)善和療效的維持(研究UNCOVER-1和UNCOVER-2)
縮寫: N=分析人群中的患者數(shù)量
注:數(shù)據(jù)缺失的患者視為無應(yīng)答者
a與安慰劑相比p <0.001
依奇珠單抗可有效維持在未經(jīng)系統(tǒng)治療、未經(jīng)生物制劑治療、經(jīng)生物制劑/抗TNF治療和生物制劑/抗TNF治療失敗患者中的應(yīng)答。
將UNCOVER-1和UNCOVER-2研究匯總合并中， 對(duì)于第12周時(shí)具有sPGA (0,1)應(yīng)答后經(jīng)再次隨機(jī)分配至停止治療組(即安慰劑)的患者，其復(fù)發(fā)(sPGA≥3)中位時(shí)間為164天。在這些患者中，重新開始依奇珠單抗80 mgQ4W治療后12周內(nèi)71.5％的患者至少恢復(fù)了sPGA (0，1) 應(yīng)答。
與安慰劑和依那西普相比，指甲銀屑病(通過指甲銀屑病嚴(yán)重指數(shù)[NAPS]測(cè)量)、頭皮銀屑病(通過頭皮銀屑病嚴(yán)重指數(shù)[PSSI]測(cè)量)和掌跖銀屑病(通過掌跖銀屑病嚴(yán)重指數(shù)[PPASI]測(cè)量)在第12周時(shí)較基線發(fā)生顯著改善。對(duì)于在第12周時(shí)為sPGA (0,1) 應(yīng)答者的依奇珠單抗治療患者，指甲、頭皮和掌跖銀屑病的這些改善在第60周時(shí)繼續(xù)得以維持。
生活質(zhì)量/患者報(bào)告結(jié)局
各研究中在第12周時(shí)，依奇珠單抗與健康相關(guān)生活質(zhì)量的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善相關(guān)。生活質(zhì)量通過皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）較基線的平均降幅來評(píng)估（依奇珠單抗80 mgQ2W從-10.2到-11.1，依奇珠單抗80 mgQ4W從-9.4到-10.7、依那西普-7.7至-8.0、安慰劑-1.0至-2.0），使用依奇珠單抗治療的患者達(dá)到DLQI 0或1的比例顯著更高。在整個(gè)研究中，依奇珠單抗與通過瘙癢NRS評(píng)分評(píng)估的瘙癢嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善相關(guān)。接受依奇珠單抗治療的患者中在第二周時(shí)瘙癢NRS降低≥4分的患者比例顯著高于安慰劑組。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（依奇珠單抗Q2W為84.5％、依奇珠單抗Q4W為79.2％、安慰劑16.5％）。同時(shí)，隨著時(shí)間推移至第60周，第12周為sPGA (0或1)應(yīng)答者并接受依奇珠單抗治療的患者能夠持續(xù)獲益。通過抑郁癥快速自評(píng)量表評(píng)估，依奇珠單抗治療60周內(nèi)，無任何證據(jù)表明抑郁癥出現(xiàn)惡化。
上市后3b期，直接比較研究
在雙盲研究中也與烏司奴單抗對(duì)比考察了依奇珠單抗的療效和安全性，結(jié)果顯示依奇珠單抗的主要研究目標(biāo)結(jié)果更優(yōu)（第12周的PASI 90應(yīng)答，表6），PASI 75早在第2周（P<0.001）以及PASI 90和PASI 100在第4周（P<0.001）開始顯示出應(yīng)答優(yōu)效性。按體重分層的亞組中也證實(shí)了依奇珠單抗與烏司奴單抗相比的優(yōu)越性。
表6 來自依奇珠單抗與烏司奴單抗對(duì)照研究的PASI-應(yīng)答率
* 依奇珠單抗160mg作為負(fù)荷劑量，之后分別在第2、4、6、8、10和12周給予80mg,然后給予80 mgQ4W
** 根據(jù)體重的劑量：烏司奴單抗治療患者在第0周和第4周接受45mg或90mg，然后每12周給藥一次直至第52周（根據(jù)批準(zhǔn)的劑量按體重給藥）
與烏司奴單抗相比，P<0.001（僅為主要終點(diǎn)提供p值）
對(duì)生殖器銀屑病的療效
在149名最小受累體表面積（BSA）為1％（60.4％的BSA≥10％）、既往對(duì)至少一種生殖器銀屑病局部治療無應(yīng)答或不耐受的中度至重度生殖器銀屑?。ㄉ称鱯PGA評(píng)分≥3分）成年受試者（24％的女性）中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（IXORA-Q）?；颊咧辽儆?個(gè)月的中度斑塊型銀屑?。ǘx為sPGA評(píng)分≥3分，且適合光療和/或系統(tǒng)治療）病史。
隨機(jī)分配到依奇珠單抗組的受試者接受160mg的初始劑量，然后每2周接受80mg，持續(xù)12周。主要終點(diǎn)是生殖器sPGA(生殖器0/1的sPGA)至少達(dá)到“0”（清潔）或“1”（幾乎完全清潔）應(yīng)答的患者比例。第12周時(shí)，無論基線受累BSA如何，依奇珠單抗組達(dá)到生殖器sPGA0/1和sPGA0/1的受試者比例顯著高于安慰劑組（基線BSA 1％至<10％或≥10％：生殖器sPGA “0”或“1”：依奇珠單抗組分別為71％和75％；安慰劑組分別為0％和13％）。依奇珠單抗治療的患者中生殖器疼痛嚴(yán)重程度、生殖器瘙癢、生殖器銀屑病對(duì)性生活的影響以及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQ）PRO得分減少的患者比例顯著更高。
免疫接種
在健康受試者的研究中，依奇珠單抗給藥2次后（160mg,兩周后第二劑80mg）后接種兩種滅活疫苗（破傷風(fēng)和肺炎球菌）未發(fā)現(xiàn)兩種滅活疫苗的安全問題。然而，免疫接種數(shù)據(jù)不足以得出使用依奇珠單抗后的受試者可對(duì)這些疫苗產(chǎn)生充分免疫應(yīng)答的結(jié)論。

藥理作用
依奇珠單抗是一種人源化的lgG4單克隆抗體，能夠與細(xì)胞因子白介素17A(IL-17A)發(fā)生特異性結(jié)合并抑制后者與IL-17受體的相互作用。IL-17A是一種參與正常炎癥及免疫應(yīng)答的天然細(xì)胞因子。依奇珠單抗對(duì)促炎細(xì)胞因子與趨化因子的釋放都具有抑制作用。
毒理研究
生殖毒性
食蟹猴連續(xù)13周每周一次皮下注射lxekizumab 50 mg/kg(以mg/kg計(jì)，相當(dāng)于人最大推薦劑量MRHD的19倍)未觀察到對(duì)生殖器官。月經(jīng)周期或精子生成等生育力指標(biāo)的影響。未進(jìn)行食蟹猴交配試驗(yàn)考察生育力。
在胚胎胎仔毒性試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴每周一次皮下注射依奇珠單抗50 mg/kg(以mg/kg計(jì)，相當(dāng)于人最大推薦劑量MRHD的19倍)未見致畸和胚胎毒性。依奇珠單抗能通過胎盤屏障。
在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴從器官形成期到分娩期間每周一次皮下注射lxekizumab 5mg/kg(以mg/kg計(jì)，相當(dāng)于人最大推薦劑量MRHD的1.9倍)和50 mg/kg(以mg/kg計(jì)，相當(dāng)于人最大推薦劑量MRHD的19倍)各有2只動(dòng)物出現(xiàn)新生胎仔死亡。死亡原因?yàn)樵绠a(chǎn)、創(chuàng)傷或者先天缺陷。這些非臨床發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。子代從出生到6月齡未觀察到與給藥相關(guān)的功能或免疫發(fā)育的影響。
在哺乳期食蟹猴的乳汁中可檢測(cè)到依奇珠單抗。
致癌性
目前尚未通過動(dòng)物研究評(píng)估依奇珠單抗的致癌性或遺傳毒性。已發(fā)表文獻(xiàn)中對(duì)依奇珠單抗的作用機(jī)制-----抑制IL-17A活性對(duì)癌變風(fēng)險(xiǎn)的潛在效應(yīng)的結(jié)論并不一致。某些已發(fā)表文獻(xiàn)提出，IL-17A直接促進(jìn)癌癥細(xì)胞侵襲，該結(jié)果提示依奇珠單抗可帶來潛在的獲益，而其他報(bào)告則提出IL-17A促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤排斥作用，提示依奇珠單抗可能有負(fù)面影響，然而，目前尚未在此類模型中研究過依奇珠單抗中和IL-17A的作用。通過中和抗體作用耗竭IL-17A對(duì)小鼠的腫瘤生長具有抑制作用，提示依奇珠單抗可能會(huì)帶來獲益。目前小鼠模型試驗(yàn)研究結(jié)果與人類惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性尚不明確。

吸收
銀屑病患者在5mg至160mg范圍內(nèi)單次皮下注射依奇珠單抗后，在4至7內(nèi)活到平均峰濃度。160mg起始劑量后，依奇珠單抗的平均（SD）最大漿濃度（Cmax）未19.9（8.15）ug/ml。
160mg起始劑量后,80mgQ2W給藥方案在第8周達(dá)到穩(wěn)態(tài)。平均值（SD）Cmax，ss和Ctrough,ss估算值為21.5（9.16）ug/ml和5.23（3.19）ug/ml。
第12周從80mgQ2W給藥方案轉(zhuǎn)換為80mgQ4W給藥方案后，約10周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。平均值（SD）Cmax，ss和Ctrough,ss估算值為14.6（6.04）ug/ml和1.87（1.30）ug/ml。
各次分析結(jié)果綜合來看，皮下注射依奇珠單抗后的平均生物利用度為54％至90％。
分布
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，穩(wěn)態(tài)的平均總體分布容積為7.11L。
生物轉(zhuǎn)化
依奇珠單抗是一種單克隆抗體，預(yù)計(jì)通過與內(nèi)源性免疫球蛋白相同的分解代謝途徑降解為小肽和氨基酸。
消除
在群體PK分析中，平均血清清除率為0.0161L/hr。清除率與劑量無關(guān)。通過群體藥代動(dòng)力學(xué)分析估算的斑塊型銀屑病患者的平均消除半衰期為13天。
線性/非線性
在5mg至160mg劑量范圍內(nèi)皮下注射后，依奇珠單抗的暴露水平（AUG）與劑量成比例增加。
老年人群
在臨床研究中暴露于依奇珠單抗的4204名斑塊型銀屑病患者中，共有301名患者≥65歲，36名患者≥75歲。在臨床研究中暴露于依奇珠單抗的1118名銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中，共有122名患者年齡≥65歲，6名患者≥75歲。
根據(jù)數(shù)量有限的老年患者（年齡≥65歲，n=94，年齡≥75歲，n=12）群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，老年患者與65歲以下患者的清除率相似。
腎臟或肝臟功能不全
尚未進(jìn)行專門的臨床藥理學(xué)研究以評(píng)估腎損傷或肝損傷時(shí)依奇珠單抗PK的影響。預(yù)計(jì)腎臟對(duì)原型依奇珠單抗消除很低且并非主要途徑，依奇珠單抗為一種lgG單抗，而lgG單抗主要通過細(xì)胞內(nèi)分解消除，預(yù)計(jì)肝功能損傷不會(huì)影響依奇珠單抗的清除。