注射用磷酸氟達拉濱 50mg

1.藥效學
本藥系阿糖腺苷的2-氟，5-磷酸化衍生物。阿糖腺苷是一種合成的嘌呤類抗代謝藥，雖然它是一種有效的抗病毒藥，但由于它的低溶解度和腺嘌呤脫氨基酶的快速脫氨基作用，使體內(nèi)抗腫瘤活性受到限制，因此可作為一種潛在的抗癌藥。本藥是在阿糖腺苷的嘌呤環(huán)第2位上以氟原子取代和第5’位上加上一個磷酸基而形成，提高了其溶解度，并可抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。本藥在體內(nèi)被血清磷酸酶去磷酸化成為2-氟-阿糖腺苷(9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤)后，可被細胞攝取，然后被轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸鹽。該代謝產(chǎn)物是DNA合成的競爭性抑制劑。已有的數(shù)據(jù)表明，本藥能抑制幾種酶的活性，包括DNA聚合酶、核糖核酸還原酶、腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移酶。曾有報道，本藥對T細胞的作用強于B細胞；但是，臨床治療B細胞性惡性瘤有效。臨床前研究顯示，本藥對和L白血病、CD乳腺癌、LX-1人類異種皮移植癌和其它動物及人類的腫瘤細胞有較強的抗腫瘤活性。在Ⅰ期試驗時，本藥的劑量限制性毒性反應是骨髓抑制，高劑量時可見神經(jīng)毒性。本藥治療慢性淋巴細胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤中的作用較強。
2.藥動學
用于慢性淋巴細胞性白血病時，靜脈注射后7-21周可起效?？诜o藥1.1-1.2小時可達血藥峰濃度，曲線下面積為1760-3016(ng·h)/ml；靜脈給藥曲線下面積為3060(ng·h)/ml；皮下給藥曲線下面積為4.56(ng·h)/ml。多次靜脈給藥藥效可維持65-91周；對非霍奇金淋巴瘤患者，多次給藥藥效可維持2-20個月。本藥口服后生物利用度為54％-56％，皮下給藥的生物利用度為靜脈注射的1.05倍。本藥分布半衰期為57分鐘，分布容積為98L/m2。代謝產(chǎn)物為2-氟-阿糖腺苷(有活性)和2-氟-腺嘌呤-5-三磷酸鹽。約40％經(jīng)腎排泄，總體清除率為8.9L/(m2·h)。原型藥物的清除半衰期為10.3-20小時。

成人常規(guī)劑量靜脈滴注一日25mg/m2，持續(xù)30分鐘，連用5日。然后停藥23日(即28日為1個療程)。療程取決于療效及患者對藥物的耐受性(一般至少需6個療程)。
腎功能不全時劑量對腎功能不全患者的劑量應作相應的調(diào)整。肌酐清除率為30-70ml/min時，劑量應減少50％，且應嚴密檢測血液學改變以評價藥物的毒性。若肌酐清除率小于30ml/min，應禁用本藥。
[國外用法用量參考]
成人常規(guī)劑量靜脈滴注一日25mg/m2，持續(xù)約30分鐘，連用5日。28日后繼續(xù)下1個療程。用藥劑量應根據(jù)血液或非血液毒性進行調(diào)整。建議在達到最佳治療效果后，應再給藥3個療程。
腎功能不全時劑量中度腎功能能損害[肌酐清除率為30-70ml/(min·1.73m的患者，用量應降低20％-50％；嚴重腎功能損害[肌酐清除率小于30ml/(min·1.73m)]的患者，不推薦使用本藥。

以下不良反應的發(fā)生頻率(常見≥1％，不常見>；0.1％但<；1％)主要源于臨床試驗資料，而沒有考慮與本藥的因果關系。
罕見的不良反應(低于0.1％)主要源于上市后的報道。
1.心血管系統(tǒng)可見水腫，罕見心衰和心律失常。
2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)常見周圍神經(jīng)病，少見精神混亂，罕見昏迷和焦慮不安。(2)有研究發(fā)現(xiàn)，高劑量本藥與嚴重的神經(jīng)毒性(如失明、昏迷和死亡)相關。靜脈內(nèi)給藥4倍于推薦劑量(一日96mg/m2，連用5-7日)后，36％的患者出現(xiàn)了嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而應用推薦劑量患者，嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如昏迷和焦慮不安)罕見或(精神混亂)少見。
3.呼吸系統(tǒng)常見肺炎。
4.泌尿生殖系統(tǒng)罕見出血性膀胱炎的報道。
5.肝臟少見肝酶和胰腺相關酶的改變。
6.胃腸道(1)常見胃腸異常(如惡心、嘔吐、食欲缺乏、腹瀉和胃炎)。(2)有報道，本藥不良反應主要是與血小板減少相關的消化道出血。
7.血液(1)大多數(shù)患者可見血液學改變(如白細胞減少、血小板減少和貧血)。骨髓抑制可能是嚴重和有累積效應的。本藥對減少T淋巴細胞數(shù)目長時間的影響可能導致機會感染危險性的增加[包括潛伏病毒的活化(如進行性多灶性腦白質(zhì)病)]。(2)在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細胞數(shù)目降到最低的中位時間是13日(范圍是3-25日)，血小板是16日(范圍是2-32日)。大多數(shù)患者的基礎造血功能有損傷，可能是基礎疾病的原因或是以前用骨髓抑制藥物的結果。
8.皮膚(1)常見皮膚紅斑。罕見Stevens－Johnson綜合征或毒性表皮壞死(Lyells綜合征)的報道。(2)有患者在用藥后，既往的皮膚癌病變出現(xiàn)可逆性的惡化或驟然爆發(fā)的報道。
9.眼常有視覺障礙的報道。罕見病例中會出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視神經(jīng)病變和失明。
10.過敏反應少見因過敏所致的呼吸困難和咳嗽的反應(肺浸潤、肺炎和肺間質(zhì)纖維化)。
11.其它(1)有出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征的報道，具體包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結晶尿和腎衰竭。腰疼和血尿可以是該綜合征的首發(fā)癥狀。鑒于這種綜合征在用藥后的第1周就可出現(xiàn)，建議對高危人群應及早采取預防措施。(2)有患者在用藥后，出現(xiàn)致命的自身免疫現(xiàn)象(如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evans綜合征)的報道。大多數(shù)溶血性貧血的患者在再次接受本藥治療后，可出現(xiàn)癥狀的反復。此時應停藥，輸血(輻射后血液)并使用腎上腺皮質(zhì)激素制劑進行治療。
[國外不良反應參考]
1.心血管系統(tǒng)在臨床試驗(n=133)中，水腫發(fā)生率為8％-19％。
2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)在臨床試驗(n=133)中，可見虛弱無力(9％-65％)、感覺異常(4％-12％)；激動、精神混亂和昏迷也有報道。還有周圍神經(jīng)病變的報道和“垂腕癥”的個案報道。(2)有使用高劑量本藥(一日100-150mg/m2，連用5-7日)，引起嚴重的遲發(fā)神經(jīng)毒性的報道。表現(xiàn)為視野缺損、構音困難、感覺異常、虛弱無力及癲癇發(fā)作，甚至發(fā)展為雙側(cè)皮質(zhì)盲、意識混亂、痙攣性癱瘓和昏迷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行性脫髓鞘可能是導致神經(jīng)毒性反應的原因。(3)在36位接受過至少1個療程、一日劑量不超過96mg/m2、連用5-7日的患者中，有13位出現(xiàn)嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其中11位患者出現(xiàn)了視覺缺失。精神狀態(tài)的惡化和進行性腦病也有發(fā)生。此13名患者全部死亡。(4)有引起腦白質(zhì)炎的報道。常見的癥狀有單側(cè)輕偏癱和共濟失調(diào)，并有患者死亡的個案報道。(5)有引起嗜睡和(或)疲倦的報道。
3.呼吸系統(tǒng)(1)在臨床試驗(n=133)中，可見肺炎(16％-22％)、咳嗽(10％-44％)、呼吸困難(9％-22％)、鼻竇炎(不超過5％)、咽炎(不超過9％)及上呼吸道感染(2％-16％)。(2)過敏時可見呼吸困難、咳嗽和間質(zhì)性肺浸潤。(3)其它尚有急性呼吸窘迫綜合征、呼吸窘迫、肺出血、肺纖維化和呼吸衰竭。(4)有患者用藥(一日25mg/m2，連用3日，一月1次)10個療程后，出現(xiàn)了嚴重的呼吸系統(tǒng)合胞病毒(RSV)肺部感染的個案報道。
4.肌肉骨骼系統(tǒng)(1)有出現(xiàn)肌無力的報道，但尚不清楚這是否為一種神經(jīng)毒性的前驅(qū)癥狀。(2)在臨床試驗(n=133)中，4％-16％的患者出現(xiàn)肌痛。(3)有出現(xiàn)骨髓4維化的個案報道，但與本藥的關系尚不明確。
5.泌尿生殖系統(tǒng)在臨床試驗(n=133)中，可見排尿困難(3％-4％)和感染(2％-15％)。極少有出現(xiàn)出血性膀胱炎的報道。
6.肝臟有聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺(首日1000mg/m2)和本藥(20mg/m2，連用5日)3個療程，治療非霍奇金淋巴瘤，由于腺病毒感染而發(fā)生嚴重的爆發(fā)性肝功能衰竭的個案報道。
7.胃腸道(1)在臨床試驗(n=133)中，可見惡心和(或)嘔吐(31％-36％)、腹瀉(13％-15％)、畏食(7％-34％)、口腔炎(低于9％)和胃腸道出血(3％-13％)。(2)有引起假性腸梗阻的個案報道。
8.血液(1)中性粒細胞減少癥和血小板減少癥是最常見不良反應，具有劑量限制性。少見淋巴細胞減少癥和貧血癥的報道。有本藥引起全血血細胞減少(可持續(xù)2個月到1年)，并導致致死的報道。(2)有引起自身免疫性貧血并致死的報道。多數(shù)患者再次用藥時，會引起溶血復發(fā)。(3)有引起嗜酸粒細胞增多癥的報道。(4)有引起嗜血細胞綜合征，并導致患者死亡的個案報道。(5)有引起骨髓纖維化的個案報道。
9.皮膚(1)有患者靜脈給藥(25mg/m2，連用5日)后，出現(xiàn)副腫瘤性天皰瘡[表現(xiàn)為結膜炎、水腫，四肢末端、顏面部和(或)軀干部表皮水皰]的報道。(2)在臨床試驗(n=133)中，15％的患者可見皮疹。
10.眼(1)在臨床試驗(n=133)中，3％-15％的患者出現(xiàn)視力障礙。(2)有報道，本藥(尤其是高劑量)導致的神經(jīng)毒性綜合征中，可見視力模糊、復視、畏光，甚至發(fā)展為失明。
11.其它(1)在臨床試驗(n=133)中，出現(xiàn)了發(fā)熱(69％)、寒戰(zhàn)(11％-19％)、乏力(10％-38％)、感染(33％-44％)及疼痛(20％-22％)。(2)有患者靜脈給藥后，先出現(xiàn)發(fā)熱，然后出現(xiàn)肺炎的個案報道。(3)有1例瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥白人女性患者，用藥6個月后，出現(xiàn)隱球菌性腦膜炎和顱內(nèi)結核瘤的報道。(4)有出現(xiàn)移植物抗宿主病、皰疹病毒感染的報道。(5)對595例使用過本藥的患者進行了平均時間長達7.4年的隨訪，其中23例出現(xiàn)繼發(fā)的惡性腫瘤。繼發(fā)腫瘤分別為肺癌(n=6)、霍奇金淋巴瘤(n=5)、結腸癌(n=4)、膀胱癌(n=2)、頭頸部腫瘤(n=2)、肝癌(n=1)、白血病(n=1)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(n=10和肉瘤(n=1)。(6)據(jù)報道，在接受過本藥治療的患者中，曾出現(xiàn)過腰痛和血尿，這可能是腫瘤溶解綜合征的癥狀。腫瘤溶解綜合征可能包括了高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸鹽結晶和腎功能不全。

1.禁忌癥
(1)對本藥過敏者(國外資料)。
(2)嚴重腎功能不全(肌酐清除率小于30ml/min)的患者。
(3)失代償性溶血性貧血的患者。
(4)孕婦。
(5)哺乳期婦女。
2.慎用
(1)骨髓抑制者(國外資料)。
(2)腎功能不全者(國外資料)。
(3)有免疫缺陷的患者。
(4)有機會性感染病史的患者。
(5)肝功能不全者。
3.藥物對兒童的影響兒童用藥的安全性與有效性尚未確定。
4.藥物對妊娠的影響國內(nèi)資料中建議孕婦禁用本藥，用藥期間及停藥后6個月內(nèi)應避免懷孕；美國藥品和食品管理局(FDA)對本藥的妊娠安全性分級為D級。
5.藥物對哺乳的影響尚不確定本藥是否能分泌入乳汁，但在動物試驗中，本藥及其代謝產(chǎn)物可進入乳汁，因此，哺乳期婦女用藥時應停止哺乳。
6.用藥前后及用藥時應當檢查或監(jiān)測治療期間應定期(一周至少1次)監(jiān)測全血細胞計數(shù)。