恩必普（丁苯酞氯化鈉注射液） 100ml(25mg:0.9g)*1瓶

丁苯酞氯化鈉注射液組（n=606）和對照組（n=243）不良事件總體發(fā)生率分別為24.59％和26.75％，研究者判斷不良事件與試驗藥物的關系多為無關或可能無關，其中，多形紅斑形藥疹（藥疹）可能與試驗藥物有關，未發(fā)生與試驗藥物有關的嚴重不良事件。發(fā)生的不良事件如下:
不良反應如下:
Ⅰ期臨床研究（n=84）:不良反應僅在單次給予丁苯酞較大劑量時出現(xiàn)，80mg組1例受試者出現(xiàn)輕度雙眼不適（1/6），100mg組1例受試者出現(xiàn)困倦思睡（1/4）、2例受試者出現(xiàn)肢體酸軟（2/4）、1例受試者出現(xiàn)頭部昏沉感（1/4），120mg及160mg組共有6例受試者出現(xiàn)心率減慢（6/10），最慢心率42次/分鐘，多于停藥后逐漸恢復正常。多次給藥組10例受試者，用藥方法為每次50mg每日二次連續(xù)給藥，其中2例受試者出現(xiàn)AST升高、1例受試者出現(xiàn)ALT升高、1例受試者出現(xiàn)肢體酸軟。 Ⅱ、Ⅲ期臨床研究:丁苯酞組（n=522）和對照組（n=229）不良反應發(fā)生率分別為7.47％和6.99％，按系統(tǒng)分類，兩組間不良反應發(fā)生率及實驗室檢查均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。不良反應發(fā)生率采用下列方法表示:非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100，<1/10）；不常見（≥1/1000，<1/100）；罕見（≥1/10000，<1/1000）；非常罕見<1/10000）。
神經(jīng)系統(tǒng):不常見，包括頭暈（0.19％，對照組0.00％）、頭痛（0.57％，對照組0.44％）、昏迷腦疝（0.38％，對照組0.00％）。
呼吸系統(tǒng):不常見，包括胸悶（0.57％，對照組0.00％）、呼吸困難（呼吸0.19％，對照組0.00％）。
胃腸系統(tǒng):不常見，腹瀉（0.57％，對照組0.00％）
皮膚及附件:不常見，包括皮膚瘙癢（0.19％，對照組0.44％）、過敏性皮炎（0.19％，對照組0.44％）、輸液部位局部皮膚發(fā)紅（0.19％，對照組0.00％）、皮疹（0.57％，對照組0.87％）。
全身異常:不常見，肢體無力加重（0.19％，對照組0.00％）、癥狀加重（0.19％，對照組0.00％）。
實驗室檢查結果異常:
谷丙轉氨酶升高（≥2倍），丁苯酞氯化鈉注射液組2.49％（停藥后恢復），對照組1.32％。
肌酐升高:丁苯酞氯化鈉注射液組0.38％，對照組0.00％。
尿素氮升高:丁苯酞氯化鈉注射液組0.19％，對照組0.44％。
血液血小板和出血、凝血障礙:血小板計數(shù)升高，丁苯酞氯化鈉注射液組0.19％，對照組0.44％。血小板計數(shù)降低，丁苯酞氯化鈉注射液組0.19％，對照組0.44％。

II期臨床研究采用多中心、隨機、雙盲、多劑量平行對照的研究方法。共入組首次發(fā)病48小時內(nèi)的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死受試者199例，結果顯示2次/日，25mg/次劑量組療效與其他劑量相比具有優(yōu)勢。
III期臨床研究采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥對照研究、共入組首次發(fā)病48小時以內(nèi)的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死受試者（NIHSS6-25分）552例，其中丁苯酞氯化鈉注射液組370例，奧扎格雷鈉注射液組182例。
全分析集（FAS集）（n=552)統(tǒng)計分析結果：
丁苯酞氯化鈉注射液組在治療第8天、第15天NIHSS總評分（6.68±3.99、5.07±4.12）、BI總評分（54.70±25.50、63.78±27.06）與治療前NIHSS（8.72±3.13）、BI（45.27±20.81）相比，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。
與治療前比較，丁苯酞氯化鈉注射液組治療后第15天NIHSS總評分的下降值為3.56±3.29，奧扎格雷鈉注射液對照組為3.25±2.66，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0034）。丁苯酞氯化鈉注射液組治療前后NIHSS變化率（總評分差值/治療前總評分）為44.05±40.90％，奧扎格雷鈉注射液組為41.24±34.22％，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.088）以治療前的NIHSS總評分為協(xié)變量，治療前后兩組NIHSS總評分變化值的協(xié)方差分析結果顯示，治療后第15天差異有統(tǒng)計學意義（P=0.035）。
與治療前比較，丁苯酞氯化鈉注射液試驗組治療后第15天BI總評分的增加值為18.51±20.44，奧扎格雷鈉注射液對照組為16.15±18.10，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.065）；丁苯酞氯化鈉注射液試驗組治療前后BI變化率（總評分差值/治療前總評分）為53.12±70.21％，奧扎格雷鈉注射液對照組為43.85±58.37％，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041）；以治療前的BI總評分為協(xié)變量，治療前后兩組BI總評分變化值的協(xié)方差分析結果顯示，治療后第15天差異無統(tǒng)計學意義。
符合方案集（pps集）統(tǒng)計分析結果：
丁苯酞氯化鈉注射液組334例，奧扎格雷鈉注射液對照組165例，在治療后15天，丁苯酞氯化鈉注射液試驗組治療前后NIHSS變化率為49.14±39.90％，奧扎格雷鈉注射液對照組為44.88±33.54％，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.024）。其他各項指標的統(tǒng)計結論與FAS集結論一致。在治療后15天，丁苯酞氯化鈉注射液試驗組治療前后BI差值（治療第15天總評分-治療前總評分）為20.42±20.84，奧扎格雷鈉注射液對照組為17.52±18.33，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P-0.024）其他各項指標的統(tǒng)計結論與FAS集結論一致。
本品III期臨床試驗結果提示，以“治療后第15天NIHSS總評分與基線值比較的下降值”作為主要療效指標進行評價，在急性腦梗死發(fā)病后48小時內(nèi)給藥，丁苯酞氯化鈉注射液可促進缺血性神經(jīng)功能的改善，療效不劣于奧扎格雷鈉注射液。

藥理作用
丁苯酞為人工合成的消旋正丁基苯酞，與天然的左旋芹菜甲素的結構相同。臨床研究結果顯示，丁苯酞對急性缺血性腦卒中患者中樞神經(jīng)功能的損傷有改善作用，可促進患者神經(jīng)功能缺損的改善。動物藥效學研究顯示，丁苯酞可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，具有較強的抗腦缺血作用，可明顯縮小大鼠局部腦缺血的梗塞面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細胞凋亡，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用。丁苯酞可能通過降低花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等機制發(fā)揮上述藥效作用。
毒理研究
重復給藥毒性：大鼠腹腔注射給予丁苯酞20、40、80mg/kg，連續(xù)2個月。病理檢查可見各組肺泡上皮細胞明顯損傷，表現(xiàn)為肺泡上皮增生、腫脹、脫落等。高劑量組動物肝臟可見被膜增厚，纖維素膜增生包繞，慢性炎癥細胞增生。各給藥組及賦型劑組可見腎小管出現(xiàn)明顯損傷，表現(xiàn)為腎小管腫脹、體積增大、胞漿淡染等，停藥后逐漸恢復。Beagle犬靜脈注射給予丁苯酞2、6、18mg/kg，連續(xù)2個月。病理檢查可見高、中劑量組動物肺部出現(xiàn)局灶性片狀肺泡上皮增生、腫脹、脫落，支氣管炎性改變。高中劑量組動物可見腎小管上皮細胞出現(xiàn)輕度濁腫，胞體腫脹、胞漿淡染、核固縮，間質(zhì)輕度擴張充血，停藥后恢復。
遺傳毒性：
丁苯酞Ames試驗、中國倉鼠肺細胞(CHL)染色體畸變試驗及小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育試驗中，雌、雄動物經(jīng)口給藥（雌性動物為交配前給藥二周，受孕后繼續(xù)給藥15天，雄性動物連續(xù)給藥8周）80、200和500mg/kg，結果對親代動物生育力未見明顯影響，未表現(xiàn)出明顯的胚胎毒性和致畸作用，僅高劑量組動物攝水量明顯增加，給藥后前幾天出現(xiàn)流涎、爬伏癥狀。圍產(chǎn)期生殖毒性試驗中，經(jīng)口給予80、200和500mg/kg，高劑量組動物出現(xiàn)妊娠期延長趨勢，其中一只孕鼠難產(chǎn)（剖檢為死胎），少數(shù)動物無乳汁分泌，并出現(xiàn)幼仔（４日齡）存活率下降，幼仔（４日至3周齡）體重明顯下降；高劑量組F1代大鼠斜板試驗和懸垂試驗分數(shù)降低（反映協(xié)調(diào)平衡能力），F(xiàn)2代幼仔骨骼發(fā)育有一定延遲；中、低劑量組未見明顯影響。

單次給藥藥代動力學研究：中國健康受試者靜脈輸注含丁苯酞20mg、40mg和80mg的丁苯酞氯化鈉注射液100ml,Tmax的中位數(shù)分別為0.84、0.84和1.00小時；T1/2的平均值分別為6.10±3.13、8.84±2.98、和9.63±2.59小時；Cmax的平均值分別為199.5±76.7、378.7±134.1和847.4±356.6ng/ml;AUC0-t的平均值分別為246.5±65.5、591.2±126.0和1261.8±259.0ng.hr/ml.統(tǒng)計分析結果顯示，Cmax、AUC0-t和AUC0-∞隨劑量增加而成比例增加。
多次給藥藥代動力學研究：中國健康受試者連續(xù)靜脈輸注丁苯酞氯化鈉注射液，在第一天和第八天靜脈輸注55mg/次，1次/日，第3-7天靜脈輸注50mg/次，2次/日。在第一天和第八天單次給藥后取血，丁苯酞的血漿平均達峰時間中位數(shù)均為1.00小時；平均消除半衰期分別為9.16±3.76和16.70±7.20小時；平均峰濃度分別為1319.5±703.0和635.8±226.2ng/ml;平均AUC0-t分別為907.4±192.2和1363.5±326.6ng.hr/ml;平均AUC0-∞分別為942.5±186.6和1700.3±689.9ng.hr/ml.腎累計排泄量為18.81±8.95ug,腎清除率為21.2±10.4ml/hr,s腎排泄劑量百分比為0.04±0.02％，說明尿中原形藥物排泄比例小，大多數(shù)藥物在體內(nèi)被轉化成代謝產(chǎn)物，穩(wěn)態(tài)時的平均藥物濃度為78.50±12.50ng/ml,波動度（％F）為779.98±286.30％，在給予含丁苯酞50mg的氯化鈉注射液100ml，每12小時1次的情況下，第五次連續(xù)給藥起丁苯酞谷濃度不再增加，以達到穩(wěn)態(tài)，觀察蓄積比（RO）為1.19±0.32，穩(wěn)態(tài)蓄積比RS為1.02±0.18，基本沒有蓄積現(xiàn)象。