漢達(dá)遠(yuǎn)（阿達(dá)木單抗注射液） 40mg(0.8ml)/瓶

嚴(yán)重感染
請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用
警告：嚴(yán)重感染和惡性腫瘤
使用本品治療有可能增加患者嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致住院或死亡。多數(shù)
發(fā)生了嚴(yán)重感染的患者正在同時(shí)使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤和皮質(zhì)類(lèi)固醇。 如果患者發(fā)生了嚴(yán)重感染或膿毒癥，應(yīng)停用本品。
已報(bào)告的感染包括：
? 活動(dòng)性結(jié)核?。═B），包括潛伏性結(jié)核感染重新激活，這些結(jié)核病患者經(jīng) 常是播散性的或肺外結(jié)核。在使用本品治療前和治療期間，患者需要進(jìn)行潛 伏性結(jié)核感染檢測(cè)。如果結(jié)果為陽(yáng)性，需要在開(kāi)始本品治療之前啟動(dòng)抗結(jié)核 治療。
? 侵襲性真菌感染，包括組織胞漿菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病， 芽生菌病和肺孢子蟲(chóng)病。組織胞漿菌病或其它侵襲性真菌感染患者可表現(xiàn)為 播散性的，而不是局限性的疾病。在某些活動(dòng)性感染患者組織胞漿菌病抗原 和抗體檢測(cè)可能為陰性。對(duì)那些侵襲性真菌感染有發(fā)展成嚴(yán)重的全身性疾病 風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。
? 細(xì)菌、病毒和其它由條件致病菌，包括軍團(tuán)桿菌和李斯特菌導(dǎo)致的感染。 在慢性或復(fù)發(fā)性感染患者中開(kāi)始本品治療前應(yīng)仔細(xì)考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。 在本品治療期間和治療后需密切監(jiān)測(cè)患者感染的癥狀和體征，包括在開(kāi)始治
療前潛伏性結(jié)核感染檢查結(jié)果為陰性的患者可能發(fā)生的結(jié)核病。
生物類(lèi)似藥是指支持此生物制品獲得上市批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)已證明該生物制品與國(guó)家 藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的參照藥高度相似，并且沒(méi)有臨床意義上的差異。漢達(dá)遠(yuǎn)? 在藥品說(shuō)明書(shū)所列的使用條件（如適應(yīng)癥、給藥方法、規(guī)格、劑型和給藥途徑）下的生物相似性均已得到證明。本品的參照藥為修美樂(lè)?（阿達(dá)木單抗注射液）
惡性腫瘤
已報(bào)告在使用 TNF 拮抗劑包括阿達(dá)木單抗治療的兒童和青少年患者中出現(xiàn) 淋巴瘤和其它惡性腫瘤，有些是致命的。已報(bào)告有肝脾 T 細(xì)胞淋巴瘤（HSTCL）， 一種罕見(jiàn)類(lèi)型的 T 細(xì)胞淋巴瘤的上市后病例發(fā)生在使用 TNF 拮抗劑包括阿達(dá)木 單抗治療的患者中。這些病例病程發(fā)展迅猛，且已經(jīng)死亡。這些報(bào)告的病例多數(shù) 發(fā)生在克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的患者，且多數(shù)是青少年或年輕成年男性。幾乎 所有這些患者在診斷時(shí)或診斷前已接受硫唑嘌呤或 6-巰基嘌呤（6-MP）聯(lián)合 TNF 拮抗劑治療。目前尚不確定 HSTCL 的發(fā)生是否與使用 TNF 拮抗劑或 TNF 拮抗 劑聯(lián)用其它免疫抑制劑有關(guān)。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
本品與甲氨蝶呤合用，用于治療：
?對(duì)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs），包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重 度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。 本品與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥，可以減緩患者關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展（X 線(xiàn)顯示），并且可以改善身體機(jī)能。
強(qiáng)直性脊柱炎
用于常規(guī)治療效果不佳的成年重度活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者。
銀屑病
用于需要進(jìn)行系統(tǒng)治療的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者。 本品應(yīng)只給予將會(huì)被密切監(jiān)測(cè)并由醫(yī)師定期隨訪(fǎng)的患者。

本品的治療應(yīng)在具有相關(guān)適應(yīng)癥診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生的指導(dǎo)監(jiān)控下進(jìn)行。 對(duì)于那些治療醫(yī)師認(rèn)為適當(dāng)，并能在必要時(shí)進(jìn)行醫(yī)療隨訪(fǎng)的患者，在接受了正確注射技術(shù)培訓(xùn)后，可以自行注射給藥。 本品裝于西林瓶中，使用時(shí)須令抽取所需體積 0.8ml（40mg）注射液。每個(gè)西林瓶中本品的實(shí)際灌裝量超過(guò) 0.8ml，以確保能抽得 0.8ml（40mg）注射液。 本品使用前不需要稀釋?zhuān)捎诓缓栏瘎仨殭z查無(wú)菌技術(shù)，注意抽取及排氣 過(guò)程中避免浪費(fèi)，以保證注射劑量。
可在抽取藥物前將本品在室溫放置約 15 至 30 分鐘。抽取藥物前仔細(xì)檢查注 射液有無(wú)顆粒物或變色。如發(fā)現(xiàn)有顆粒物或變色，則不要使用。本品不含防腐劑， 因此，需將注射器中剩余的未使用藥物丟棄。
應(yīng)在大腿前部或下腹部注射。在每次注射時(shí)選擇不同的部位，不要在疼痛、 淤青、發(fā)紅、發(fā)硬、有瘢痕或妊娠紋的皮膚區(qū)域注射。如患有銀屑病，不要在任 何凸起、增厚、發(fā)紅或鱗屑斑塊的病變區(qū)域注射。
在使用本品治療期間，需要對(duì)其它聯(lián)合治療（例如，糖皮質(zhì)激素和/或免疫調(diào) 節(jié)劑）進(jìn)行優(yōu)化。
成人
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
對(duì)于患有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成人患者，建議用量為 40mg 阿達(dá)木單抗，每?jī)芍?皮下注射單劑量給藥。本品治療的過(guò)程中，應(yīng)繼續(xù)使用甲氨蝶呤。
在本品的療程中，可以繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素、水楊酸類(lèi)藥物、非甾體類(lèi)抗炎藥或者鎮(zhèn)痛藥。有關(guān)與甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）聯(lián)合使用的情況，請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分。 在單一藥物治療時(shí)，如某些患者出現(xiàn)治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射 40mg 阿達(dá)木單抗以改善療效。
已有數(shù)據(jù)表明通常在治療 12 周內(nèi)可獲得臨床應(yīng)答，對(duì)在該治療期間內(nèi)未出 現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否繼續(xù)治療。
中斷給藥
如果在手術(shù)前或發(fā)生嚴(yán)重的感染，可能需要中斷給藥。
已有數(shù)據(jù)表明間隔 70 天或更長(zhǎng)時(shí)間后再次使用阿達(dá)木單抗，都會(huì)達(dá)到與中 斷給藥之前相同程度的臨床應(yīng)答與類(lèi)似的安全性。
強(qiáng)直性脊柱炎
對(duì)于患有強(qiáng)直性脊柱炎的成人患者，建議用量為 40mg 阿達(dá)木單抗，每?jī)芍?皮下注射單劑量給藥。
已有數(shù)據(jù)表明通常在治療 12 周內(nèi)可獲得臨床應(yīng)答，對(duì)在該治療期間內(nèi)未出 現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否繼續(xù)治療。
銀屑病
對(duì)于患有銀屑病的成人患者，本品的建議用量為首次皮下注射 80mg，然后 自首次給藥后一周開(kāi)始每?jī)芍芷は伦⑸?40mg。
在治療 16 周內(nèi)未出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者，應(yīng)慎重考慮是否繼續(xù)治療。 治療超過(guò) 16 周，應(yīng)答不充分的患者可通過(guò)增加給藥頻率至每周 40mg 來(lái)獲
益。給藥頻率增加后，對(duì)于應(yīng)答仍不充分的患者，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)重新考慮繼續(xù)每周一 次阿達(dá)木單抗治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]部分）。如果因給藥頻率增 加而獲得了充分應(yīng)答，則后續(xù)的劑量可減少至每?jī)芍?40 mg。
尚未在對(duì)照臨床試驗(yàn)中對(duì)阿達(dá)木單抗用于中重度慢性斑塊狀銀屑病患者超 過(guò)一年的安全有效性進(jìn)行過(guò)評(píng)估。
老年患者
無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
肝和/ 或腎功能不良患者
未在此類(lèi)患者人群中進(jìn)行研究，尚無(wú)劑量建議。

參照藥：
臨床研究
以下不良反應(yīng)數(shù)據(jù)主要來(lái)自國(guó)外進(jìn)行的臨床研究的數(shù)據(jù)
對(duì) 9,506 名患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá) 60 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的關(guān)鍵對(duì)照和開(kāi)放研究。這 些患者包括：短期和長(zhǎng)期患有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（多關(guān)節(jié) 型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和附著點(diǎn)相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）以及中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（強(qiáng)直性脊 柱炎和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎）、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸 炎、銀屑病、化膿性汗腺炎和葡萄膜炎患者。關(guān)鍵對(duì)照研究包含了接受阿達(dá)木單 抗治療的 6,089 名患者，以及在對(duì)照階段接受安慰劑或活性對(duì)照藥物治療的 3,801 名患者。
在關(guān)鍵研究的雙盲對(duì)照階段，阿達(dá)木單抗治療組和對(duì)照組中由于不良事件而 中斷治療患者的比例為 5.9％和 5.4％。
安全性總結(jié) 最常報(bào)告的不良反應(yīng)是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應(yīng)（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌肉疼痛。 已有阿達(dá)木單抗嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。包括阿達(dá)木單抗在內(nèi)的 TNF-拮抗劑會(huì)影響人體免疫系統(tǒng)，使用此類(lèi)藥物可能影響人體對(duì)于感染和癌癥的防御功能。 也有一些病例報(bào)告了使用阿達(dá)木單抗引起的致死感染和威脅生命的感染（包括膿 毒癥、機(jī)會(huì)感染和結(jié)核）、乙型肝炎復(fù)發(fā)以及多種惡性腫瘤（包括白血病、淋巴 瘤和肝脾 T 細(xì)胞淋巴瘤）。
也有嚴(yán)重血液系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和自身免疫性反應(yīng)的報(bào)告，這些反應(yīng) 包括全血細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、中樞和外周神經(jīng)脫髓鞘不良事件，還包 括狼瘡、狼瘡相關(guān)癥狀和史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome）等 報(bào)告。
不良反應(yīng)表
在表 1 中，按照人體器官分類(lèi)和頻率（十分常見(jiàn)≥1/10；常見(jiàn)≥1/100 至<1/10； 偶見(jiàn)≥1/1000 至<1/100；罕見(jiàn)≥1/10000 至＜1/1000；不詳：無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估 計(jì)）列出了在臨床研究和上市后的不良反應(yīng)。
在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重度呈降序排列。本表中已 包括在各個(gè)適應(yīng)癥中觀察到的最高頻率的不良反應(yīng)。人體器官分類(lèi)欄中星號(hào)（*）表 1 不良反應(yīng)
不良反應(yīng)的描述
注射部位反應(yīng)
在成人關(guān)鍵性對(duì)照臨床試驗(yàn)研究中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者中有 12.9％ 出現(xiàn)了注射部位反應(yīng)（紅腫和/或瘙癢，出血，疼痛或腫脹），而接受安慰劑或活 性對(duì)照藥物的患者，上述反應(yīng)占 7.2％。一般而言，無(wú)需因?yàn)樽⑸洳课环磻?yīng)中止 用藥。
感染
在成人關(guān)鍵性對(duì)照臨床研究中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者感染率為 1.51/ 患者年，而接受安慰劑和活性對(duì)照藥物治療的患者為 1.46/患者年。感染主要是 鼻咽部炎癥、上呼吸道感染，以及尿路感染。絕大多數(shù)患者在痊愈后繼續(xù)接受阿 達(dá)木單抗治療。
在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率為 0.04/患者年，在使 用安慰劑和活性對(duì)照藥物的患者中，該比率為 0.03/患者年。
在對(duì)照和開(kāi)放的研究中，報(bào)告了嚴(yán)重感染的病例（包括致命性感染，但極少 發(fā)生），這些報(bào)告包括結(jié)核（包括粟粒狀和肺外結(jié)核）以及侵襲性機(jī)會(huì)感染（例 如播散性或肺外組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子蟲(chóng)病、念珠菌病、 曲霉病和李斯特菌病）。絕大多數(shù)的結(jié)核發(fā)生在治療后的前八個(gè)月中，可以反映 出潛伏疾病的復(fù)發(fā)特征。
惡性疾病和異常淋巴細(xì)胞增生
阿達(dá)木單抗的關(guān)鍵性對(duì)照試驗(yàn)階段，對(duì)患有中重度活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng) 直性脊柱炎、放射學(xué)陰性的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、化膿性汗腺炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和葡萄膜炎的成人患者進(jìn)行至少為期 12 周的研究，接受阿達(dá)木單抗的 5,291 名患者的惡性腫瘤（淋巴瘤和非黑色素皮膚癌除 外）發(fā)病率為 6.8（4.4, 10.5）/1000 患者年（95％置信區(qū)間），3,444 名對(duì)照組患 者的相應(yīng)數(shù)據(jù)為 6.3（3.4, 11.8）/1000 患者年（95％置信區(qū)間）（阿達(dá)木單抗中位 治療時(shí)間為 4.0 個(gè)月，對(duì)照中位治療時(shí)間為 3.8 個(gè)月）。阿達(dá)木單抗治療的患者 中，非黑色素皮膚癌的發(fā)病率為 8.8（6.0, 13.0）/1000 患者年（95％置信區(qū)間）， 對(duì)照患者為 3.2（1.3, 7.6）/1000 患者年（95％置信區(qū)間）。上述皮膚癌中，阿達(dá) 木單抗治療患者鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率為 2.7（1.4, 5.4）/1000 患者年（95％置信區(qū) 間），而對(duì)照組的相應(yīng)數(shù)據(jù)為 0.6（0.1, 4.5）/1000 患者年。阿達(dá)木單抗治療患者 淋巴瘤的發(fā)病率為 0.7（0.2, 2.7）/1000 患者年（95％置信區(qū)間），對(duì)照組的相應(yīng) 數(shù)據(jù)為 0.6（0.1, 4.5）/1000 患者年。
將研究的對(duì)照部分與正在進(jìn)行和已完成的開(kāi)放性擴(kuò)展研究相結(jié)合，后者的中 位觀察時(shí)間約為 3.3 年，包括 6,427 名患者共超過(guò) 26,439 患者年的治療，所觀察 到的除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌以外的惡性病變發(fā)病率為 8.5/1000 患者年。而非 黑色素皮膚癌的發(fā)病率大約為 9.6/1000 患者年，淋巴瘤大約為 1.3/1000 患者年。
自 2003 年 1 月至 2010 年 12 月上市后的經(jīng)驗(yàn)表明（主要為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患 者），報(bào)告的惡性腫瘤發(fā)病率約為 2.7/1000 患者年。而所報(bào)告的非黑色素皮膚癌 和淋巴瘤的發(fā)病率大約分別為 0.2/1000 患者年和 0.3/1000 患者年（參見(jiàn)[注意事 項(xiàng)]部分）。
上市后，罕有關(guān)于肝脾 T 細(xì)胞淋巴瘤的不良反應(yīng)的報(bào)告（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)] 部分）。
免疫原性
抗阿達(dá)木單抗抗體的形成與藥物清除的增加以及阿達(dá)木單抗效力下降有關(guān)。 抗阿達(dá)木單抗抗體與不良反應(yīng)之間未見(jiàn)明顯相關(guān)性。
在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究 I、II 和 III 6~12 個(gè)月內(nèi)對(duì)抗阿達(dá)木單抗抗體進(jìn)行了多 時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)。在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)研究中，接受阿達(dá)木單抗治療的 1,053 名患者中 有 58 名（5.5％）檢測(cè)到阿達(dá)木單抗抗體，而相比之下安慰劑組為 2/370（0.5％）。 在沒(méi)有聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者組別中，該比例為 12.4％；阿達(dá)木單抗與甲氨蝶 呤合用時(shí)，該比例為 0.6％。
在強(qiáng)直性脊柱炎患者中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者中抗阿達(dá)木單抗抗體的檢出率為 8.3％（17/204）。在沒(méi)有聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者中，檢測(cè)率為 8.6％（16/185），而甲氨蝶呤加用阿達(dá)木單抗時(shí)則為 5.3％（1/19）。 在銀屑病患者中，接受阿達(dá)木單抗單藥治療的患者中抗阿達(dá)木單抗抗體的檢出率為 8.4％（77/920）。 在加入停藥和再用藥研究從而長(zhǎng)期應(yīng)用阿達(dá)木單抗單藥治療的斑塊狀銀屑病患者中，阿達(dá)木單抗再治療后抗阿達(dá)木單抗抗體的檢出率為 2.3％（11/482）， 與停藥前 1.9％（11/590）相似。
由于免疫原性分析具有產(chǎn)品特異性，因此不宜將抗體出現(xiàn)比例與其它產(chǎn)品相比較。
自身抗體
在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 I~V 研究中，對(duì)患者進(jìn)行多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清采樣，檢測(cè)自身 抗體。在這些研究中，基線(xiàn)期抗核抗體陰性的患者，在 24 周后表現(xiàn)為滴定陽(yáng)性， 在接受阿達(dá)木單抗治療和接受安慰劑與活性對(duì)照治療患者的比例分別為 11.9％ 和 8.1％。在所有接受阿達(dá)木單抗治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的 3,441 名 患者中，有 2 名患者出現(xiàn)了支持狼瘡樣綜合征診斷的臨床表現(xiàn)。在停止治療后， 患者癥狀得到改善。無(wú)患者發(fā)展為狼瘡性腎炎或出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。 肝膽不良事件
在阿達(dá)木單抗對(duì)照性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎 III 期臨床研究中，用藥 周期為 4~104 周，接受阿達(dá)木單抗治療的患者 ALT 升高≥3 × ULN 的發(fā)生率為
3.7％，對(duì)照組發(fā)生率為 1.6％。在阿達(dá)木單抗對(duì)照性斑塊狀銀屑病 III 期臨床研究 中，用藥周期為 12~24 周，接受阿達(dá)木單抗治療的患者 ALT 升高≥3 × ULN 的發(fā) 生率為 1.8％，對(duì)照組發(fā)生率為 1.8％。
在所有適應(yīng)癥的臨床研究中，ALT 升高的患者沒(méi)有癥狀，絕大多數(shù)病例的升 高為一過(guò)性，可以在隨后治療中緩解。然而上市后有在接受阿達(dá)木單抗治療的患 者中發(fā)生肝功能衰竭以及少數(shù)可導(dǎo)致肝功能衰竭的嚴(yán)重肝病，例如肝炎包括自身 免疫性肝炎的報(bào)道。
與咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用
在成人克羅恩病研究中，阿達(dá)木單抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用時(shí)，觀察到 惡性和嚴(yán)重感染相關(guān)的不良事件發(fā)生率高于單獨(dú)使用阿達(dá)木單抗。
本品：
在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的中重度斑塊狀銀屑病臨床研究中，131 例患者接受本品治療，發(fā)生的不良反應(yīng)情況見(jiàn)表 2。

感染
使用 TNF 拮抗劑的患者更易發(fā)生嚴(yán)重感染。肺功能受損可能增加感染發(fā)生 的風(fēng)險(xiǎn)。
在使用阿達(dá)木單抗之前、期間及使用后，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)感染， 包括結(jié)核。由于阿達(dá)木單抗的清除可能長(zhǎng)達(dá) 4 個(gè)月，因此在此期間應(yīng)持續(xù)進(jìn)行監(jiān) 測(cè)。
無(wú)論是慢性活動(dòng)性或局灶活動(dòng)性感染，在感染未得到控制之前均不能開(kāi)始阿 達(dá)木單抗治療。在有結(jié)核暴露史的患者和在結(jié)核或地方性真菌?。ㄈ缃M織胞漿菌 病、球孢子菌病或芽生菌病）高風(fēng)險(xiǎn)的地區(qū)旅行的患者中開(kāi)始接受阿達(dá)木單抗治 療之前，應(yīng)對(duì)治療的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行評(píng)估（參見(jiàn)機(jī)會(huì)感染）。
治療過(guò)程中出現(xiàn)感染的患者應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并對(duì)其進(jìn)行全面的診斷評(píng)估。當(dāng) 患者出現(xiàn)新的嚴(yán)重感染或膿毒癥時(shí)，應(yīng)中斷阿達(dá)木單抗治療，采用適當(dāng)?shù)目咕?或抗真菌藥治療，直到感染得到控制。對(duì)具有感染復(fù)發(fā)病史、或者具有易于感染 的情況，包括使用免疫抑制劑的患者，醫(yī)生在考慮對(duì)這些患者使用阿達(dá)木單抗治 療時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重。
嚴(yán)重感染
使用阿達(dá)木單抗治療有可能增加患者發(fā)生涉及各器官系統(tǒng)和部位嚴(yán)重感染 的風(fēng)險(xiǎn)，此類(lèi)情況可能導(dǎo)致住院或死亡（參見(jiàn)[黑框警告]部分）。使用 TNF 拮 抗劑的患者已報(bào)告發(fā)生由細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒、寄生蟲(chóng)或其它條 件致病菌所致的機(jī)會(huì)性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、 組織胞漿菌病、軍團(tuán)菌病、李斯特菌病、肺孢子蟲(chóng)病和結(jié)核病。這些患者經(jīng)常出 現(xiàn)播散性而非局限性疾病。在臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了其他嚴(yán)重感染，包括肺炎、腎 盂腎炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎和敗血癥。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者使用 TNF 拮抗劑聯(lián)合阿巴西普或阿那白滯素與更 高的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；因此，不推薦聯(lián)合使用阿達(dá)木單抗和這些生物制劑治療 RA。
阿達(dá)木單抗不應(yīng)在活動(dòng)性感染，包括局部感染的患者中使用?；颊吣挲g大于65 歲、伴有合并癥和/或同時(shí)使用免疫抑制劑（如皮質(zhì)類(lèi)固醇或甲氨蝶呤），發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)可能更大。在以下患者開(kāi)始治療之前需考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益：
患有慢性或復(fù)發(fā)性感染
曾經(jīng)暴露于結(jié)核；
有機(jī)會(huì)性感染史；
曾到存在地方性結(jié)核或地方性真菌病，如組織胞漿菌病、球孢子菌病， 或芽生菌病的地區(qū)居住或旅行；
或者存在易患感染的潛在因素。
結(jié)核
在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中已有結(jié)核病再激活和新發(fā)結(jié)核病例的報(bào)道， 其中包括曾接受治療的潛伏或活動(dòng)性結(jié)核患者，所出現(xiàn)的結(jié)核包括肺結(jié)核和肺外 結(jié)核（即播散性結(jié)核）。在阿達(dá)木單抗治療前和治療期間應(yīng)對(duì)患者結(jié)核病危險(xiǎn)因 素進(jìn)行評(píng)估和定期檢測(cè)潛伏性結(jié)核感染。在評(píng)估中，應(yīng)該包括患者本人的詳細(xì)結(jié) 核病史，以往與活動(dòng)性結(jié)核人群的接觸史，以及既往和/或當(dāng)前所采用的免疫抑 制劑治療。應(yīng)對(duì)所有患者進(jìn)行篩查，包括胸部影像學(xué)（推薦胸部 CT）和結(jié)核菌 素試驗(yàn)，有條件者建議行 γ-干擾素釋放試驗(yàn)，根據(jù)可及性可選結(jié)核分枝桿菌抗原 特異性 T 細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)（T cell enzyme-linked immune-spot assay，T- SPOT.TB）或 T 細(xì)胞酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)（quanti FERON-TB Gold，QFT-G）。并且 建議在患者病史中記錄檢驗(yàn)結(jié)果。處方醫(yī)生應(yīng)該考慮到結(jié)核菌素皮試假陰性的可 能性，尤其是那些患有嚴(yán)重疾病或正在使用免疫抑制劑的患者。
如果確診患者具有活動(dòng)性結(jié)核，禁止使用阿達(dá)木單抗治療。
在使用 TNF 拮抗劑治療前對(duì)潛伏性結(jié)核感染進(jìn)行治療，已顯示可以減少治 療期間結(jié)核病再激活的風(fēng)險(xiǎn)。在開(kāi)始阿達(dá)木單抗治療之前，評(píng)估潛伏性結(jié)核是否 需要治療；并考慮硬結(jié)≥5 亳米的結(jié)核菌素皮試陽(yáng)性結(jié)果，甚至對(duì)以前曾用卡介 苗（BCG）接種的患者是否需要治療。
在抗 TNF 治療期間，應(yīng)定期評(píng)估結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)，警惕肺外結(jié)核和播散性結(jié)核。 治療期間一旦診斷活動(dòng)性結(jié)核，應(yīng)立即停用抗 TNF 藥物，并予以規(guī)范抗結(jié)核治 療。
在下述情況下，醫(yī)生必須仔細(xì)權(quán)衡治療的利弊。 如果懷疑為潛伏性結(jié)核感染，必須向具有結(jié)核治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行咨詢(xún)。如果確診為潛伏性結(jié)核，在使用阿達(dá)木單抗進(jìn)行治療前，必須根據(jù)當(dāng)?shù)刂委熃ㄗh進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗結(jié)核治療。 對(duì)于那些具有多個(gè)或顯著結(jié)核感染危險(xiǎn)因素，但結(jié)核篩查為陰性的患者和具有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核感染病史，卻又不能確定進(jìn)行過(guò)足夠療程治療的患者，在 進(jìn)行阿達(dá)木單抗治療前，應(yīng)該考慮給予適當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗結(jié)核治療。即使采取預(yù)防 性抗結(jié)核治療，使用阿達(dá)木單抗仍出現(xiàn)了結(jié)核再激活的病例。一些活動(dòng)性結(jié)核已 被成功治愈的患者在進(jìn)行阿達(dá)木單抗治療期間出現(xiàn)了結(jié)核復(fù)發(fā)。建議請(qǐng)結(jié)核治療 專(zhuān)家會(huì)診以幫助決定對(duì)個(gè)體患者是否適合開(kāi)始抗結(jié)核治療。
如果在阿達(dá)木單抗治療過(guò)程中或治療后，患者出現(xiàn)了結(jié)核感染的體征/癥狀（例如，持續(xù)性咳嗽、消瘦/體重減輕、低熱、精神萎靡）應(yīng)該建議患者立即就診。 強(qiáng)烈建議對(duì)在阿達(dá)木單抗治療期間新發(fā)感染的患者在鑒別診斷中考慮結(jié)核 病，尤其是在患者曾經(jīng)或最近去過(guò)結(jié)核病高發(fā)國(guó)家，或曾與活動(dòng)性結(jié)核病患者密切接觸的情況下。
監(jiān)測(cè)
在阿達(dá)木單抗治療期間和治療后需密切監(jiān)測(cè)患者感染癥狀和體征的發(fā)展，包 括在開(kāi)始治療前潛伏性結(jié)核感染檢查結(jié)果為陰性的患者可能發(fā)生的結(jié)核病。當(dāng)使 用阿達(dá)木單抗治療時(shí)，潛伏性結(jié)核感染檢測(cè)也可能出現(xiàn)假陰性。
如果患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重感染或膿毒癥應(yīng)停用阿達(dá)木單抗。對(duì)于一名 在使用阿達(dá)木單抗治療期間出現(xiàn)了新發(fā)感染的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，對(duì)免疫功能低 下的患者進(jìn)行合適的及時(shí)和全面的診斷性檢查，并采取適當(dāng)?shù)目咕委煛?
侵襲性真菌感染等機(jī)會(huì)性感染
在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內(nèi)的機(jī)會(huì)性 感染。由于此類(lèi)感染在以往使用 TNF 拮抗劑的患者中未被認(rèn)知而延誤了適當(dāng)治 療，可能會(huì)導(dǎo)致致命的后果。
如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性疾病或在真菌病流行的地區(qū)居住或旅行，需在鑒 別診斷中考慮侵襲性真菌感染。對(duì)于出現(xiàn)發(fā)燒、不適、體重下降、發(fā)汗、咳嗽、 呼吸困難和/或肺浸潤(rùn)或其他嚴(yán)重的全身性疾?。ㄓ谢驘o(wú)伴隨休克）等征兆或癥 狀的患者，應(yīng)被疑似為侵襲性真菌感染，并立即停止使用阿達(dá)木單抗。在某些活 動(dòng)性感染的患者中組織胞漿菌病抗原和抗體檢測(cè)可能為陰性。在進(jìn)行診斷性檢查 時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，并同時(shí)考慮嚴(yán)重真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)和抗真菌治療的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)與具有侵襲性真菌感染診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師協(xié)商，對(duì)這些患者進(jìn)行診斷并實(shí)施抗真菌治療。
惡性腫瘤
目前，還沒(méi)有對(duì)惡性腫瘤患者采用阿達(dá)木單抗治療、或?qū)σ呀?jīng)出現(xiàn)惡性腫瘤 的患者繼續(xù)進(jìn)行阿達(dá)木單抗治療的研究。因此，在已知患有惡性腫瘤的患者中（除 已成功治愈的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）患者），開(kāi)始采用 TNF 拮抗劑包括阿 達(dá)木單抗進(jìn)行治療時(shí)，或在發(fā)生惡性腫瘤的患者中考慮繼續(xù)進(jìn)行 TNF 拮抗劑治 療時(shí)，應(yīng)充分考慮其風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
成人惡性腫瘤
在某些 TNF 拮抗劑，包括阿達(dá)木單抗的臨床試驗(yàn)的對(duì)照階段，相較于對(duì)照 治療的成年患者，在 TNF 拮抗劑治療組的成年患者中可以觀察到更多的惡性腫 瘤病例。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、 克羅恩?。–D）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、斑塊狀銀屑?。≒s）、化膿性汗腺炎（HS） 和葡萄膜炎（UV）成人患者中進(jìn)行的 39 項(xiàng)阿達(dá)木單抗全球臨床試驗(yàn)的對(duì)照階段， 除非黑色素瘤（基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞）皮膚癌外，惡性腫瘤的發(fā)生率在 7973 例 阿達(dá)木單抗治療的患者中為 0.7/100 患者年[0.48, 1.03（95％置信區(qū)間）]，在 4848 例對(duì)照治療的患者中為 0.7/100 患者年[0.41, 1.17（95％置信區(qū)間）]（阿達(dá)木單抗 治療的患者和對(duì)照治療的患者中位治療時(shí)間均為 4 個(gè)月）。在 RA、PsA、AS、 CD、UC、Ps、HS 和 UV 成人患者中進(jìn)行的 52 項(xiàng)阿達(dá)木單抗全球?qū)φ蘸头菍?duì)照 臨床試驗(yàn)中，除淋巴瘤和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）外，最常觀察到的惡性腫 瘤為乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌以及黑色素瘤。在這些研究的對(duì)照和非對(duì) 照階段中使用阿達(dá)木單抗治療的患者發(fā)生的惡性腫瘤，在類(lèi)型和數(shù)量上與根據(jù) SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)的在全美國(guó)人口中預(yù)期的情況是相似的（經(jīng)年齡、性別和種族 校正）。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）和銀屑?。≒s）中國(guó)成人 患者中進(jìn)行的 3 項(xiàng)阿達(dá)木單抗對(duì)照臨床試驗(yàn)的對(duì)照階段，在 809 例阿達(dá)木單抗治 療的患者或 262 例對(duì)照治療的患者中沒(méi)有觀察到惡性腫瘤（阿達(dá)木單抗治療的患 者和對(duì)照治療的患者的中位治療時(shí)間均為 3 個(gè)月）。在 RA、AS 和 Ps 中國(guó)成人 患者中進(jìn)行的阿達(dá)木單抗 3 項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展階段和 1 項(xiàng)非對(duì)照 臨床試驗(yàn)中，在 1,090 例阿達(dá)木單抗治療的患者（中位治療時(shí)間 6 個(gè)月）中共觀 察到 3 例惡性腫瘤，分別為子宮內(nèi)膜癌、胃癌和肺部腫瘤。惡性腫瘤的發(fā)生率為0.43/100 患者-年[0.10, 1.30（95％置信區(qū)間）]。
在具有更高惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的成年患者（即具有明顯吸煙史的慢性阻塞性肺疾 ?。–OPD）患者及經(jīng)環(huán)磷酰胺治療的韋格納肉芽腫患者）中進(jìn)行的其它 TNF 拮 抗劑的對(duì)照試驗(yàn)中，相比于對(duì)照組，TNF 拮抗劑組的惡性腫瘤發(fā)生率更高。
根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不清楚阿達(dá)木單抗是否對(duì)不典型增生或結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 有影響。所有潰瘍性結(jié)腸炎伴不典型增生或結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增高的患者（比如，長(zhǎng)期 潰瘍性結(jié)腸炎或原發(fā)性硬化性膽管炎患者），或已有不典型增生或結(jié)腸癌病史的 患者，均應(yīng)該在給藥前以及整個(gè)病程期間，定期進(jìn)行不典型增生的篩查，評(píng)估內(nèi) 容可根據(jù)當(dāng)?shù)刂委熤改希辽賾?yīng)包括結(jié)腸鏡檢查和組織活檢。
非黑色素瘤皮膚癌
39 項(xiàng)在 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 成年患者中進(jìn)行的阿達(dá)木 單抗全球臨床試驗(yàn)的對(duì)照階段，在阿達(dá)木單抗治療的患者中非黑色素瘤皮膚癌
（NMSC）的發(fā)生率為 0.8/100 患者-年[0.52, 1.09（95％置信區(qū)間）]，在對(duì)照治療 的患者中為 0.2/100 患者-年[0.10, 0.59（95％置信區(qū)間）]。在使用阿達(dá)木單抗治 療前及治療期間，應(yīng)檢查所有患者是否存在 NMSC，特別是有長(zhǎng)期免疫抑制劑治 療史的患者或有 PUVA 治療史的銀屑病患者。
淋巴瘤和白血病
在所有 TNF 拮抗劑的成人臨床試驗(yàn)的對(duì)照階段，相比于對(duì)照治療組，在 TNF 拮抗劑治療組的患者中可以觀察到更多的淋巴瘤病例。39 項(xiàng)在 RA、PsA、AS、 CD、UC、Ps、HS 和 UV 成人患者中進(jìn)行的阿達(dá)木單抗全球臨床試驗(yàn)的對(duì)照階 段，在 7973 例阿達(dá)木單抗治療的患者中發(fā)生 2 例淋巴瘤，在 4,848 例對(duì)照治療 的患者中發(fā)生 1 例淋巴瘤。52 項(xiàng)在 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 成 人患者中進(jìn)行的阿達(dá)木單抗全球?qū)φ蘸头菍?duì)照臨床試驗(yàn)（中位治療時(shí)間約 0.7 年） 中，阿達(dá)木單抗治療的患者有 24,605 例，超過(guò) 40,215 患者年，觀察到的淋巴瘤 的發(fā)生率約為 0.11/100 患者年。這比根據(jù) SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)的在全美國(guó)人口中預(yù) 期的發(fā)生率（經(jīng)年齡，性別和種族校正）大約高 3 倍。在阿達(dá)木單抗臨床試驗(yàn)中 的淋巴瘤發(fā)生率和其它 TNF 拮抗劑臨床試驗(yàn)中的淋巴瘤發(fā)生率無(wú)法比較，且無(wú) 法預(yù)測(cè)在更廣的患者人群中的發(fā)生率。即使在未經(jīng) TNF 拮抗劑治療的情況下， RA 和其它慢性炎癥性疾病患者，特別是那些具有高活動(dòng)性疾病和/或長(zhǎng)期暴露于 免疫抑制劑治療的患者，可能比一般人群淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高（可高達(dá)幾倍）。
對(duì)于 RA 和其他適應(yīng)癥，有關(guān)于急性和慢性白血病的上市后病例被報(bào)告與使用TNF 拮抗劑有關(guān)。即使未經(jīng) TNF 拮抗劑治療，RA 患者也可能比一般人群有更 高的風(fēng)險(xiǎn)（約 2 倍）發(fā)生白血病。
兒童和青年患者中的惡性腫瘤
在接受 TNF 拮抗劑，包括阿達(dá)木單抗治療的兒童、青少年和年輕成人患者（起始治療年齡≤18 歲）中已有發(fā)生惡性腫瘤的報(bào)告，其中一些是致命的。約一 半的病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其余的病例為各種不同的惡 性腫瘤，包括在兒童和青少年中不常見(jiàn)的通常與免疫抑制和惡性疾病相關(guān)的罕見(jiàn) 惡性腫瘤。惡性腫瘤在中位治療時(shí)間 30 個(gè)月（1-84 個(gè)月）后發(fā)生。多數(shù)患者正 在同時(shí)接受免疫抑制劑治療。這些上市后報(bào)告的病例來(lái)源于多種資料，包括登記 數(shù)據(jù)庫(kù)和自發(fā)上市后報(bào)告。
已報(bào)告有肝脾 T 細(xì)胞淋巴瘤（HSTCL），一種罕見(jiàn)類(lèi)型的 T 細(xì)胞淋巴瘤的上 市后病例發(fā)生在使用 TNF 拮抗劑包括阿達(dá)木單抗治療的患者中。這些病例病程 發(fā)展迅猛，且已經(jīng)死亡。這些報(bào)告的病例多數(shù)發(fā)生在克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的 患者，且多數(shù)是青少年或年輕成年男性。幾乎所有這些患者在診斷時(shí)或診斷前已 接受免疫抑制劑硫唑嘌呤或 6-巰基嘌呤（6-MP）聯(lián)合 TNF 拮抗劑治療。目前尚 不確定 HSTCL 的發(fā)生是否與使用 TNF 拮抗劑或 TNF 拮抗劑聯(lián)用其它免疫抑制 劑有關(guān)。應(yīng)謹(jǐn)慎考慮阿達(dá)木單抗聯(lián)合硫唑嘌呤或 6-巰基嘌呤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
過(guò)敏反應(yīng)
已有阿達(dá)木單抗治療后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和血管神經(jīng)性水腫的報(bào)告。如果發(fā)生過(guò) 敏性反應(yīng)或其它嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止阿達(dá)木單抗給藥，并給予適當(dāng)?shù)闹委煛?在阿達(dá)木單抗成人臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)觀察到過(guò)敏性反應(yīng)（例如，過(guò)敏性皮疹、類(lèi) 過(guò)敏反應(yīng)、固定性藥物反應(yīng)、非特異性藥物反應(yīng)、蕁麻疹）。
乙型肝炎病毒再激活
使用包括阿達(dá)木單抗在內(nèi)的 TNF 拮抗劑，在慢性乙型肝炎病毒（HBV）攜 帶者（即表面抗原陽(yáng)性）中可能會(huì)增加病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)。一些病例已出現(xiàn)導(dǎo)致 患者死亡的結(jié)果。這些報(bào)告多數(shù)都發(fā)生在同時(shí)接受其它抑制免疫系統(tǒng)的藥物的患 者中，這也可能促成了 HBV 再激活。
在開(kāi)始 TNF 拮抗劑治療前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行 HBV 感染檢測(cè)。應(yīng)評(píng)估具有 HBV
感染風(fēng)險(xiǎn)的患者先前 HBV 感染的證據(jù)。對(duì)于乙肝病毒檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的患者，建議咨詢(xún)有治療乙肝經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)專(zhuān)業(yè)醫(yī)生。對(duì)確定為乙肝病毒攜帶者的患者處方TNF 拮抗劑務(wù)必謹(jǐn)慎。目前，對(duì)乙肝病毒攜帶者在接受 TNF 拮抗劑治療的同時(shí) 給予抗病毒治療，以防止 HBV 再激活的安全性和有效性尚未獲得充分證據(jù)。對(duì) 于那些需要進(jìn)行 TNF 拮抗劑治療的乙肝病毒攜帶者，應(yīng)在整個(gè)治療期間以及終 止治療后的幾個(gè)月中，嚴(yán)密監(jiān)控活動(dòng)性 HBV 感染的臨床和實(shí)驗(yàn)室征象。如果患 者出現(xiàn) HBV 再激活，應(yīng)停止阿達(dá)木單抗的治療，并在適當(dāng)?shù)闹С种委熛虏扇∮?效的抗病毒治療。HBV 再激活被控制后重啟 TNF 拮抗劑治療的安全性尚未明確。 因此，在這種情況下考慮恢復(fù)阿達(dá)木單抗治療時(shí)要特別謹(jǐn)慎，并需密切監(jiān)測(cè)患者。 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
使用包括阿達(dá)木單抗在內(nèi)的 TNF 拮抗劑與一些罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘 疾病病例的新發(fā)或臨床癥狀和/或影像學(xué)表現(xiàn)惡化有關(guān)，這些疾病包括多發(fā)性硬 化（MS）和視神經(jīng)炎，以及外周脫髓鞘疾病，包括格林-巴利綜合征。對(duì)以往存 在或近期新發(fā)中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的患者，醫(yī)生在給予阿達(dá)木單抗治 療時(shí)應(yīng)格外小心。若發(fā)生任何這些疾病，應(yīng)考慮終止阿達(dá)木單抗給藥。
免疫抑制
在進(jìn)行阿達(dá)木單抗研究的 64 名類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，沒(méi)有跡象表明阿達(dá)木 單抗對(duì)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、免疫球蛋白的水平產(chǎn)生抑制作用，也不會(huì)改變 T 細(xì)胞、 B 細(xì)胞、NK（自然殺傷）細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量。 血液學(xué)反應(yīng)
在使用 TNF 拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內(nèi)的全血細(xì)胞減 少的報(bào)告。少數(shù)報(bào)告了使用阿達(dá)木單抗時(shí)出現(xiàn)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中包括具 有臨床意義的血細(xì)胞減少（例如血小板減少、白細(xì)胞減少）。這些病例與使用阿 達(dá)木單抗的因果關(guān)系尚不清楚。如果患者出現(xiàn)了惡液質(zhì)的體征和癥狀（例如，持 續(xù)發(fā)熱、挫傷、出血、皮膚蒼白）應(yīng)該立即診治。對(duì)于那些已經(jīng)確診血液系統(tǒng)異 常的患者，應(yīng)該立即停止阿達(dá)木單抗的使用。
免疫接種
在一項(xiàng) RA 患者參加的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，當(dāng)阿達(dá)木單抗與肺炎球菌多 糖疫苗和流感疫苗同時(shí)使用時(shí)，患者的抗肺炎球菌抗體應(yīng)答在阿達(dá)木單抗治療組 和安慰劑治療組中未檢測(cè)到差異。阿達(dá)木單抗治療組和安慰劑治療組有相似比例 的患者產(chǎn)生保護(hù)水平的抗流感抗體；但在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中，流感抗原總滴度略微更低，其臨床意義未明。使用阿達(dá)木單抗治療的患者可以同時(shí)接受除活疫苗之外的疫苗接種。尚無(wú)在阿達(dá)木單抗治療的患者中活疫苗造成繼發(fā)感染 傳播的報(bào)告。
對(duì)于在子宮內(nèi)曾暴露于阿達(dá)木單抗的嬰兒，給予活疫苗或減毒活疫苗的安全 性尚未知。在對(duì)這些嬰兒免疫接種前應(yīng)慎重考慮其風(fēng)險(xiǎn)和獲益。不推薦在嬰兒母 親妊娠期間最后一次注射阿達(dá)木單抗后 5 個(gè)月內(nèi)對(duì)嬰兒接種活疫苗（例如卡介苗 疫苗）。
充血性心力衰竭
已報(bào)告使用 TNF 拮抗劑治療后有充血性心力衰竭（CHF）加重和新發(fā) CHF 的病例。在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中，也報(bào)告了充血性心力衰竭惡化的病例。 阿達(dá)木單抗尚未在 CHF 患者中進(jìn)行正式的研究；然而，在另外一種 TNF 拮抗劑 的臨床試驗(yàn)中，觀察到 CHF 相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率更高。在一項(xiàng)使用另 外一種 TNF 拮抗劑的臨床研究中，觀察到由于充血性心力衰竭所造成的死亡率 上升。對(duì)于那些患有輕度心力衰竭（NYHA 分類(lèi) I/II 級(jí)）的患者，在使用阿達(dá)木 單抗時(shí)應(yīng)當(dāng)特別謹(jǐn)慎，并密切監(jiān)測(cè)。中重度心力衰竭（參見(jiàn)[禁忌]部分）是阿 達(dá)木單抗的禁忌癥。如果患者出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀，或者以往的癥狀出現(xiàn) 惡化應(yīng)該停止使用阿達(dá)木單抗。
自身免疫過(guò)程
阿達(dá)木單抗藥物治療會(huì)導(dǎo)致自身抗體的形成。長(zhǎng)期使用阿達(dá)木單抗進(jìn)行治療 對(duì)自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用阿達(dá)木單抗治療后，患者出現(xiàn)狼 瘡樣綜合征的癥狀，并且雙鏈 DNA 抗體陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)該立即停止阿達(dá)木單抗治療（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分）。
同時(shí)使用生物類(lèi)抗風(fēng)濕藥物和 T N F 拮抗劑
在同時(shí)使用阿那白滯素和另外一種 TNF 拮抗劑-依那西普（etanercept）的臨 床研究中，觀察到嚴(yán)重的感染，并且與單獨(dú)使用依那西普比較，不能提高臨床療 效。根據(jù)依那西普與阿那白滯素聯(lián)合使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)特性，在阿那白滯素 與其它 TNF 拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)也可能產(chǎn)生相似毒性。因此，不推薦阿達(dá)木單抗 和阿那白滯素聯(lián)合使用（參見(jiàn)[藥物相互作用]部分）。
不推薦同時(shí)使用阿達(dá)木單抗和其他生物類(lèi)抗風(fēng)濕藥物（例如阿那白滯素和阿 巴西普）或其他 TNF 拮抗劑，因?yàn)檫@樣增加了感染包括嚴(yán)重感染和其他潛在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)[藥物相互作用]部分）。
手術(shù)
關(guān)于接受阿達(dá)木單抗治療患者手術(shù)安全性的經(jīng)驗(yàn)很有限。在對(duì)患者計(jì)劃實(shí)行 手術(shù)時(shí)，應(yīng)考慮到阿達(dá)木單抗具有較長(zhǎng)的半衰期。接受阿達(dá)木單抗治療的患者需 要手術(shù)時(shí)，應(yīng)該密切關(guān)注患者的感染情況，并且采取適當(dāng)措施。接受阿達(dá)木單抗 治療患者的關(guān)節(jié)成形術(shù)安全性經(jīng)驗(yàn)也很有限。
小腸梗阻
對(duì)克羅恩病治療無(wú)效，則表示腸腔內(nèi)可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術(shù) 治療?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，阿達(dá)木單抗不會(huì)造成腸腔狹窄或?qū)е缕浼又亍?老年人群
接受阿達(dá)木單抗治療的 65 歲以上的患者發(fā)生嚴(yán)重感染和惡性腫瘤的頻率高 于 65 歲以下的患者。其中一些還會(huì)出現(xiàn)致命的后果。因此，老年患者治療時(shí)應(yīng) 特別注意有關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
阿達(dá)木單抗對(duì)駕駛和操作機(jī)器有輕微的影響。接受阿達(dá)木單抗治療可能會(huì)引 起頭暈（包括眩暈、視覺(jué)障礙和疲勞）（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分）。

具有生育能力的女性
建議具有生育可能的女性患者使用適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ǎ苊馊焉?，并且在結(jié)束 本品治療后至少繼續(xù)使用該方式 5 個(gè)月持續(xù)避孕。
妊娠
大量（大約 2,100 例）前瞻性收集的暴露于阿達(dá)木單抗的病例，生產(chǎn)了已知 結(jié)局的活胎，包括 1,500 多例孕早期暴露病例，未表明新生兒畸形率增加。
在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列登記研究中，招募了 257 例至少在孕早期接受阿達(dá)木單抗 治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）或克羅恩?。–D）女性患者和 120 例未接受阿達(dá)木 單抗治療的 RA 或 CD 女性患者。主要終點(diǎn)是重大出生缺陷的患病率，至少出現(xiàn) 一個(gè)重大出生缺陷的活胎發(fā)生率分別是：接受阿達(dá)木單抗治療的 RA 女性中是
6/69（8.7％）。未接受治療的 RA 女性中是 5/74（6.8％）（未校正的 OR 為 1.31，
95％ CI 0.38-4.52），接受阿達(dá)木單抗治療的 CD 女性中是 16/152（10.5％），未接 受治療的 CD 女性中是 3/32（9.4％）（未校正的 OR 為 1.14，95％ CI 0.31-4.16）。
RA 和 CD 聯(lián)合校正的 OR（考慮了基線(xiàn)差異）是 1.10（95％ CI 0.45-2.73）。接受阿達(dá)木單抗治療和未接受阿達(dá)木單抗治療的女性的次要終點(diǎn)無(wú)明顯差異，如自然 流產(chǎn)，輕微出生缺陷、早產(chǎn)、出生體重指標(biāo)和嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染；未報(bào)告死胎或 惡性腫瘤。數(shù)據(jù)的解讀可能受到研究方法學(xué)的限制，包括樣本量小和非隨機(jī)設(shè)計(jì)。
在猴中進(jìn)行的一項(xiàng)毒理學(xué)研究表明，本品不具有母體毒性、胚胎毒性和致畸 性。尚無(wú)阿達(dá)木單抗對(duì)幼崽產(chǎn)生出生后毒性的臨床前數(shù)據(jù)。
因?yàn)楸酒肥?TNFα 抑制劑，因此在妊娠過(guò)程中使用會(huì)對(duì)新生兒的正常免疫反 應(yīng)產(chǎn)生影響。在妊娠期間，僅在明確需要時(shí)使用阿達(dá)木單抗。
妊娠期間接受本品的女性，其體內(nèi)的阿達(dá)木單抗可能透過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血清 中，從而增加這些嬰兒感染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于在子宮內(nèi)暴露于阿達(dá)木單抗的嬰兒，不 推薦在其母親妊娠期間最后一次注射阿達(dá)木單抗后的 5 個(gè)月內(nèi)對(duì)嬰兒接種活疫 苗（例如卡介苗疫苗）。
在使用阿達(dá)木單抗治療的 10 例患有炎癥性腸病的孕婦中進(jìn)行的一項(xiàng)獨(dú)立的 臨床研究中，測(cè)定了母親血清和臍帶血（N=10）中以及出生日的嬰兒血清（N=8） 中的阿達(dá)木單抗的濃度。最后一劑的阿達(dá)木單抗于分娩前第 1 和第 56 天之間給 予。阿達(dá)木單抗的濃度在臍帶血、嬰兒血清和母親血清中分別為 0.16-19.7μg/mL、
4.28-17.7μg/mL 和 0-16.1μg/mL。在除一個(gè)病例外的所有病例中，阿達(dá)木單抗在 臍帶血的水平高于在母親血清的水平，表明阿達(dá)木單抗可穿過(guò)胎盤(pán)。另外，有一 名嬰兒的血清阿達(dá)木單抗水平在以下時(shí)間點(diǎn)分別為：第 6 周（1.94μg/mL）、第 7 周（1.31μg/mL）、第 8 周（0.93μg/mL）和第 11 周（0.53μg/mL），這表明在子宮 內(nèi)暴露的嬰兒在出生后至少 3 個(gè)月內(nèi)仍可在血清中檢測(cè)到阿達(dá)木單抗。
哺乳
來(lái)自已發(fā)表文獻(xiàn)的有限信息表明，阿達(dá)木單抗以極低的濃度通過(guò)乳汁排泄， 人乳汁中存在的阿達(dá)木單抗?jié)舛仁悄阁w血清水平的 0.1％至 1％。在口服給藥時(shí)， 免疫球蛋白 G 蛋白在腸道發(fā)生水解，生物利用度較差。預(yù)期不會(huì)影響接受哺乳 的新生兒/嬰兒。因此，哺乳期間可以使用阿達(dá)木單抗。
生育力
尚無(wú)阿達(dá)木單抗對(duì)生育力影響的臨床前數(shù)據(jù)。

甲氨蝶呤
在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中，將阿達(dá)木單抗 作為單一藥物治療以及與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥進(jìn)行研究。與作為單藥治療相比，阿 達(dá)木單抗與甲氨蝶呤同時(shí)使用時(shí)產(chǎn)生的抗體較低。不使用甲氨蝶呤會(huì)造成抗體形 成增加，加快清除，減少阿達(dá)木單抗療效。雖然甲氨蝶呤會(huì)降低阿達(dá)木單抗的表 觀清除率，但根據(jù)目前證據(jù)，并不建議調(diào)整阿達(dá)木單抗或甲氨蝶呤的劑量。 生物制劑
不推薦阿達(dá)木單抗和阿那白滯素聯(lián)合用藥（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。 不推薦阿達(dá)木單抗和阿巴西普聯(lián)合用藥（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。 在接受利妥昔單抗治療并隨后接受一種 TNF 拮抗劑治療的 RA 患者中已觀察到更高的嚴(yán)重感染發(fā)生率。沒(méi)有關(guān)于同時(shí)使用阿達(dá)木單抗和其它生物制劑治療RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 患者的充足信息。 不推薦阿達(dá)木單抗和其它生物類(lèi)抗風(fēng)濕藥物或其它 TNF 拮抗劑聯(lián)合用藥，因?yàn)檫@樣可能會(huì)增加感染和其它潛在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。
活疫苗
避免阿達(dá)木單抗與活疫苗同時(shí)使用（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。
細(xì)胞色素 P450 底物
在慢性炎癥過(guò)程中升高的細(xì)胞因子（如 TNFα、IL-6）水平可能會(huì)抑制 CYP450 酶的生成。拮抗細(xì)胞因子活性的分子，如阿達(dá)木單抗，可能會(huì)影響 CYP450 酶的 生成。正在使用治療指數(shù)窄的 CYP450 底物治療的患者，自開(kāi)始或停止阿達(dá)木單 抗治療，建議監(jiān)測(cè)治療效果（如華法林）或藥物濃度（如環(huán)孢菌素或茶堿），并 且藥物的個(gè)體劑量可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。
藥物配伍
由于沒(méi)有進(jìn)行藥物配伍研究，阿達(dá)木單抗不能與其他藥物混合使用。

參照藥： 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA ）
國(guó)外臨床試驗(yàn)
在所有的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，共有超過(guò) 3,000 名患者對(duì)阿達(dá)木單抗 參加了評(píng)估。在五項(xiàng)隨機(jī)、雙盲和嚴(yán)格對(duì)照的研究中，對(duì)阿達(dá)木單抗治療類(lèi)風(fēng)濕 關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估。其中某些患者的治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 120 個(gè)月。
在 RA 研究 I 中，對(duì) 271 名患者進(jìn)行了評(píng)估，這些患者患有中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎，年齡不小于 18 周歲，至少對(duì)一種改善病情抗風(fēng)濕藥治療無(wú)效，每周使用
12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，則使用 10mg）但治療效果 不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在 10 至 25mg。以上患者每?jī)芍芷は伦⑸浣o以
20，40 或 80mg 的阿達(dá)木單抗或安慰劑，共治療 24 周。
在 RA 研究 II 中，對(duì) 544 名患有中重度活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行評(píng) 估，患者年齡不小于 18 周歲，至少對(duì)一種改善病情抗風(fēng)濕藥治療無(wú)效，皮下注 射每?jī)芍芙o以 20 或 40mg 阿達(dá)木單抗或者安慰劑，共治療 26 周；或每周皮下注 射阿達(dá)木單抗或安慰劑治療，共治療 26 周。不能使用其它改善病情抗風(fēng)濕藥。 在 RA 研究 III 中，對(duì) 619 名患有中重度活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行評(píng) 估，患者年齡不小于 18 周歲，每周使用 12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶 呤不能耐受，則使用 10mg）治療效果不佳。以上患者被分為 3 組，第一組每周 使用安慰劑注射治療 52 周，第 2 組每周使用阿達(dá)木單抗 20mg 治療 52 周，第 3 組每?jī)芍芷は伦⑸浒⑦_(dá)木單抗 40mg 治療，間隔的一周給予安慰劑治療。在 52 周 治療結(jié)束后，457 名患者加入到每?jī)芍苁褂?40mg 阿達(dá)木單抗和甲氨蝶呤的開(kāi)放研究之中，共使用 10 年。
在 RA 研究 IV 中，對(duì) 636 名患有中重度活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行初 步的安全性評(píng)估，患者年齡不小于 18 周歲。參加研究的患者可以從未接受過(guò)抗 風(fēng)濕藥物的治療，也可以繼續(xù)當(dāng)前的類(lèi)風(fēng)濕治療，但必須至少維持原有治療 28 天。這些治療藥物可以包括甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或 氯金酸鈉?；颊弑浑S機(jī)分配入每?jī)芍苁褂?40mg 阿達(dá)木單抗或安慰劑組的研究中， 共治療 24 周。
在 RA 研究 V 中，對(duì)從未接受過(guò)甲氨蝶呤治療的 799 名中重度早期活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（平均罹患時(shí)間小于 9 個(gè)月）成年患者進(jìn)行了評(píng)估。本研究旨在比 較阿達(dá)木單抗單藥治療、甲氨蝶呤單藥治療或者阿達(dá)木單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥， 在減輕癥狀和體征，及減慢關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展的有效性。在這項(xiàng)研究中，阿達(dá)木單抗 使用方法為每?jī)芍?40mg，使用 104 周。
RA 研究 I、II 和 III 的主要終點(diǎn)，以及研究 IV 的次要終點(diǎn)是在 24 或 26 周 時(shí)，達(dá)到 ACR20 治療反應(yīng)的患者百分比。研究 V 的主要終點(diǎn)為 52 周時(shí)達(dá)到 ACR50 治療反應(yīng)患者的百分比。研究 III 和 V 還具有一個(gè)主要終點(diǎn)，為 52 周時(shí) 病變進(jìn)展的延緩（通過(guò) X 線(xiàn)結(jié)果判斷）。研究 III 還有一個(gè)主要終點(diǎn)為生活質(zhì)量 改變。
ACR 治療反應(yīng)
在研究 I、II 和 III 中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者達(dá)到 ACR20、50 和 70 治 療反應(yīng)的百分比保持一致。表 3 總結(jié)了每?jī)芍苁褂?40mg 阿達(dá)木單抗的治療結(jié)果。
在 RA 研究 I-IV 中，與安慰劑相比較，所有的 ACR 反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、患者和醫(yī)生對(duì)疾病和疼痛的評(píng)分、健康評(píng)估量表（HAQ）評(píng)分以及 CRP（mg/dl）數(shù)值）均在 24 或 26 周出現(xiàn)了改善。在研究 III 中，這些改變 持續(xù)了 52 周。在 RA 研究 III 的拓展開(kāi)放研究中，絕大多數(shù)取得了 ACR 反應(yīng)的 患者在 10 年中療效得以保持。在 207 名患者中，114 名患者在 5 年中連續(xù)每?jī)?周使用 40mg 阿達(dá)木單抗。在這些患者中，86 名患者（75.4％）達(dá)到 ACR20；72 名患者（63.2％）達(dá)到 ACR50；41 名患者（36％）達(dá)到 ACR70。在 207 名患者 中，81 名在 10 年中連續(xù)每?jī)芍苁褂?40mg 阿達(dá)木單抗。在這些患者中，64 名患 者（79.0％）達(dá)到 ACR20；56 名患者（69.1％）達(dá)到 ACR50；43 名患者（53.1％） 達(dá)到 ACR70。
在 RA 研究 IV 中，使用阿達(dá)木單抗加常規(guī)藥物治療患者 ACR20 的治療反應(yīng) 顯著優(yōu)于安慰劑加常規(guī)治療的患者（p<0.001）。
在 RA 研究 I-IV 中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ACR20 和 50 治療反應(yīng)所需的時(shí)間比安慰劑治療的患者早 1~2 周。
RA 研究 V 中從未接受過(guò)甲氨蝶呤治療的早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，與甲氨蝶 呤單獨(dú)用藥和阿達(dá)木單抗單獨(dú)用藥相比，使用阿達(dá)木單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合治療可 以獲得較快的治療反應(yīng)，在 52 周時(shí)具有顯著的 ACR 治療反應(yīng)，并且在 104 周時(shí) 這些治療反應(yīng)保持穩(wěn)定（見(jiàn)表 4）。
在第 52 周時(shí)，接受阿達(dá)木單抗/甲氨蝶呤聯(lián)合治療的患者中有 42.9％達(dá)到了臨床緩解[患者 28 個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)得分（DAS28）小于 2.6]的效果，而相比之下， 接受甲氨蝶呤單獨(dú)給藥治療的患者這一比例為 20.6％。接受阿達(dá)木單抗單獨(dú)給藥 治療的患者這一比例為 23.4％。對(duì)于近期診斷患有中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者， 阿達(dá)木單抗 / 甲氨蝶 呤 聯(lián)合用藥治 療在臨 床 和統(tǒng)計(jì)學(xué)方 面顯著 優(yōu) 于甲氨蝶呤
（p<0.001）和阿達(dá)木單抗單獨(dú)用藥（p<0.001），可以使中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者 恢復(fù)到較輕的疾病狀態(tài)。而兩種單獨(dú)給藥治療的療效則相似（p=0.447）。
影像學(xué)結(jié)果
在 RA 研究 III 中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者平均類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病時(shí)間 約為 11 年。采用放射學(xué)檢查的方式對(duì)關(guān)節(jié)損傷進(jìn)行評(píng)估，得出改良總 Sharp 評(píng) 分（TSS）——評(píng)估骨破壞和關(guān)節(jié)間隙狹窄的改變情況。在第 6 個(gè)月和 12 個(gè)月 時(shí)，接受阿達(dá)木單抗/甲氨蝶呤聯(lián)合治療的患者與僅使用甲氨蝶呤單獨(dú)治療的患 者相比較，在放射學(xué)檢查方面表現(xiàn)出明顯減緩的病變進(jìn)展（見(jiàn)表 5）。
在 RA 研究 III 的拓展開(kāi)放研究中，一部分患者的關(guān)節(jié)機(jī)構(gòu)損壞進(jìn)程的減慢 可以持續(xù) 8~10 年。在第 8 年時(shí)，對(duì) 207 名每?jī)芍芙邮?40mg 阿達(dá)木單抗治療患 者中的 81 名進(jìn)行了放射學(xué)檢查評(píng)估。在這些患者中，有 48 名未出現(xiàn)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損 壞的進(jìn)展，表現(xiàn)為 mTSS 從基線(xiàn)變化為 0.5 或者更低。在第 10 年時(shí)，對(duì) 207 名 每?jī)芍芙邮?40mg 阿達(dá)木單抗治療患者中的 79 名進(jìn)行了放射學(xué)檢查評(píng)估。在這 些患者中，有 40 名未出現(xiàn)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損壞的進(jìn)展，表現(xiàn)為 mTSS 從基線(xiàn)變化為 0.5 或者更低。
在治療 52 周和 104 周后，與甲氨蝶呤單獨(dú)給藥（分別為 37.4％和 33.5％， p<0.001）和阿達(dá)木單抗單獨(dú)給藥（分別為 50.7％，p<0.002 和 44.5％，p<0.001） 相比較，采用阿達(dá)木單抗/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥治療患者病變無(wú)進(jìn)展的百分比（分 別為 63.8％和 61.2％）升高（與基線(xiàn)比較骨質(zhì)破壞的改良 SHARP 不超過(guò) 0.5）。
生活質(zhì)量和身體機(jī)能
在四個(gè)嚴(yán)格對(duì)照的研究中，使用健康評(píng)估量表（HAQ）對(duì)患者健康相關(guān)的生 活質(zhì)量和身體機(jī)能進(jìn)行評(píng)估，這是研究 III 中預(yù)先確定的 52 周時(shí)評(píng)估的主要終 點(diǎn)。與安慰劑組相比，四個(gè)研究中使用阿達(dá)木單抗的各組均表現(xiàn)顯著的 HAQ 評(píng) 分改善；而在第 52 周，研究 III 中觀察到了同樣的結(jié)果；簡(jiǎn)明健康調(diào)查表（SF36） 的結(jié)果、具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生理健康評(píng)分（PCS）以及顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的疼 痛及活動(dòng)性評(píng)分也支持同樣的結(jié)果。在研究 I，III 和 IV 中，通過(guò)慢性疾病治療 評(píng)分（FACIT）評(píng)估，患者的疲勞度下降。
在 RA 研究 III 中，絕大多數(shù)患者身體機(jī)能的改善一直持續(xù)到開(kāi)放研究的第520 周（120 個(gè)月）。對(duì)生活質(zhì)量改善的監(jiān)測(cè)長(zhǎng)達(dá) 156 周（36 個(gè)月），這段時(shí)間內(nèi)改善持續(xù)存在。
在 RA 研究 V 第 52 周時(shí)，阿達(dá)木單抗/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥與甲氨蝶呤和阿達(dá)木單抗單獨(dú)用藥相比，HAQ 與身體機(jī)能 SF36 的評(píng)分較高（p<0.001），這種情況一直持續(xù)至 104 周。
中國(guó)臨床試驗(yàn)
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，對(duì) 302 名患有中重 度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并同時(shí)伴隨甲氨蝶呤治療的中國(guó)受試者進(jìn)行了研究。在接受40mg 阿達(dá)木單抗治療的受試者中，57.0％的患者在 12 周獲得了 ACR20 反應(yīng)（相 對(duì)于安慰劑，P=0.004），這是本研究有效性評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)。在接受 80mg 阿達(dá) 木單抗治療的受試者中，51.2％的患者在 12 周獲得了 ACR20 反應(yīng)（相對(duì)于安慰 劑，P=0.026）。有效性的次要指標(biāo) ACR50 和 ACR70 以及 ACR 各項(xiàng)應(yīng)答（例如 晨僵，腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)，健康評(píng)估量表以及 CRP 數(shù)值）都表明，中國(guó)患者和西方 患者對(duì)阿達(dá)木單抗的應(yīng)答水平相同。接受 40mg 阿達(dá)木單抗治療的受試者在揭盲 之后，每隔一周仍然持續(xù)使用阿達(dá)木單抗直至 24 周。其中在雙盲研究中，接受 過(guò)阿達(dá)木單抗治療的患者在揭盲后至 24 周仍然保持同樣的應(yīng)答率，對(duì)照組患者 的應(yīng)答也提高到與最初接受阿達(dá)木單抗治療的患者一樣。
強(qiáng)直性脊柱炎（AS） 國(guó)外臨床試驗(yàn)
在兩組隨機(jī)、為期 24 周的雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，對(duì) 393 名常規(guī)治療效 果不佳的活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎（所有組別中疾病活動(dòng)性[Bath 強(qiáng)直性脊柱炎疾病 活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）]的平均值為 6.3）的患者每?jī)芍芙o予阿達(dá)木單抗 40mg 進(jìn) 行治療評(píng)價(jià)。其中 79 名患者（20.1％）合并使用改善疾病抗風(fēng)濕藥物治療，37
（9.4％）名患者合并使用糖皮質(zhì)激素治療。在雙盲試驗(yàn)之后進(jìn)行了開(kāi)放試驗(yàn)期， 患者每?jī)芍芙邮?40mg 阿達(dá)木單抗皮下注射，持續(xù) 28 周。在 12，16 或 20 周， 沒(méi)有達(dá)到 ASAS20 的受試者（n=215，54.7％）退出開(kāi)放的每?jī)芍?40mg 阿達(dá)木單 抗皮下注射試驗(yàn)，隨后作為雙盲統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究中的無(wú)反應(yīng)者接受治療。
在 315 名患者的大樣本 AS 研究中（研究 l），與安慰劑治療相比，接受阿達(dá) 木單抗治療的患者顯示強(qiáng)直性脊柱炎的癥狀和體征明顯改善。第 2 周即可觀察到 顯著的治療反應(yīng)，并持續(xù)至第 24 周（表 7）。
在 SF36 和強(qiáng)直性脊柱炎生活質(zhì)量問(wèn)卷（ASQoL）方面，接受阿達(dá)木單抗治 療的患者的癥狀在第 12 周出現(xiàn)了顯著的改善，并維持至第 24 周。
在 82 名成年活動(dòng)期強(qiáng)直性脊柱炎患者的小范圍、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照 AS 研究中（研究 II）也表現(xiàn)出相似的趨勢(shì)（不全部具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）。
中國(guó)臨床試驗(yàn)
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，對(duì) 344 名患有活動(dòng) 性強(qiáng)直性脊柱炎且對(duì)至少 1 種非甾體類(lèi)抗炎藥物治療（NSAID）療效不佳或無(wú)法 耐受的中國(guó)成年受試者進(jìn)行了研究。在接受 40mg 阿達(dá)木單抗治療的受試者中，
67.2％的患者在第 12 周獲得了有效性的主要指標(biāo) ASAS20 應(yīng)答（相對(duì)于安慰劑，
P 值<0.001），高于西方受試者（58.2％和 47.4％）。而有效性的次要指標(biāo)如 ASAS40、 ASAS50 和 ASAS70 應(yīng)答率、BASDAI50（Bath 強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)） 應(yīng)答率、ASAS5/6 標(biāo)準(zhǔn)、部分緩解反應(yīng)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、BASMI2（兩步法 Bath 強(qiáng)直性脊柱炎測(cè)量指數(shù)）和 MASES（Maastricht 強(qiáng)直性脊柱炎附著點(diǎn)炎評(píng) 分）均表明，中國(guó)患者和西方患者對(duì)阿達(dá)木單抗的應(yīng)答水平相同。揭盲后又進(jìn)行了開(kāi)放性試驗(yàn)期，患者接受 40mg 阿達(dá)木單抗每?jī)芍芤淮沃委煶掷m(xù) 12 周。雙盲階段接受過(guò)阿達(dá)木單抗的受試者在揭盲后，其 ASAS40/50/70 應(yīng)答率、ASAS5/6 應(yīng)答率、ASAS 部分緩解率和 BASDAI50 應(yīng)答率至第 24 周均有增加，且對(duì) C 反 應(yīng)蛋白、BASMI2 和 MASES 的應(yīng)答率均保持原有水平。原安慰劑組受試者對(duì)阿 達(dá)木單抗的應(yīng)答率也提高到與最初接受阿達(dá)木單抗治療的受試者一樣。
接受阿達(dá)木單抗治療的受試者組，在第 12 周的強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)分?jǐn)?shù)（ASDAS）總分、患者總體評(píng)分（PTGA）-疼痛分?jǐn)?shù)、ASDAS 病情非活動(dòng)狀態(tài) 分類(lèi)、BASMI1in（線(xiàn)性法 BASMI 指數(shù)）、HAQ-S（針對(duì)脊椎關(guān)節(jié)病修改的健康狀 況調(diào)查問(wèn)卷）總分以及 WPAI-SHP（工作能力及活動(dòng)障礙指數(shù)-特別健康問(wèn)題）
（出勤率、對(duì)工作能力的整體影響、活動(dòng)障礙）評(píng)分等的結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均顯著 優(yōu)于安慰劑組，這再次表明阿達(dá)木單抗能有效地緩解強(qiáng)直性脊柱炎患者的癥狀和 體征。
銀屑病（Ps） 國(guó)外臨床試驗(yàn)
在對(duì)適合系統(tǒng)治療或光療的成人慢性斑塊狀銀屑?。ɡ奂啊?0％體表面積， 以及銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)（PASI）≥12 或≥10）患者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲研究中， 對(duì)阿達(dá)木單抗的安全性和療效進(jìn)行了評(píng)估。有 73％的加入了銀屑病研究 I 和 II 的 患者之前接受了系統(tǒng)治療和光療。在隨機(jī)雙盲的銀屑病研究 III 中，還針對(duì)適于 系統(tǒng)治療的慢性中重度斑塊狀銀屑病伴手和/或足部銀屑病的成年患者進(jìn)行了阿 達(dá)木單抗的安全性與療效評(píng)價(jià)。
銀屑病研究 I（REVEAL）共在三個(gè)治療階段中對(duì) 1,212 名患者進(jìn)行了評(píng)估。 在階段 A 中，患者首劑接受 80mg 劑量的安慰劑或阿達(dá)木單抗治療，自初次給藥 后 1 周開(kāi)始每?jī)芍芙o予 40mg。治療 16 周后，治療應(yīng)答達(dá)到 PASI 75 的患者（PASI 評(píng)分相對(duì)于基線(xiàn)值至少改善 75％）進(jìn)入研究階段 B，并接受開(kāi)放性的每?jī)芍芤淮?br />40mg 阿達(dá)木單抗治療。在第 33 周時(shí)，仍保持至少 PASI 75 應(yīng)答且在階段 A 中被 隨機(jī)分配至活性藥物治療組的患者，在階段 C 中被重新隨機(jī)分配，每?jī)芍芙邮?0mg 阿達(dá)木單抗治療或安慰劑治療，持續(xù) 19 周。所有組別中，PAS1 的平均基 線(xiàn)值為 18.9，醫(yī)師整體評(píng)估指標(biāo)（PGA）的基線(xiàn)值范圍從“中度”（53％的受試 者），“嚴(yán)重”（41％）至“非常嚴(yán)重”（6％）。
銀屑病研究 II（CHAMPION）對(duì)比了阿達(dá)木單抗和甲氨蝶呤以及安慰劑治療的安全性和療效，共納入了 271 名患者?；颊叻謩e接受了安慰劑治療，或者M(jìn)TX 治療，初始劑量為 7.5mg，隨后劑量逐步增加直至第 12 周達(dá)到最大劑量25mg，或者阿達(dá)木單抗治療，初始劑量為 80mg，隨后每?jī)芍芙o以 40mg（自首 次給藥后一周開(kāi)始），持續(xù) 16 周。目前還沒(méi)有比較阿達(dá)木單抗和 MTX 治療超過(guò)16 周的數(shù)據(jù)。接受 MTX 治療的患者如果在第 8 周和/或 12 周達(dá)到至少 PASI 50 應(yīng)答，則不進(jìn)一步增加用藥劑量。所有治療組別中，PASI 的平均基線(xiàn)值為 19.7， 醫(yī)師整體評(píng)估指標(biāo)（PGA）的基線(xiàn)值范圍從“輕度”（<1％），“中度”（48％），“嚴(yán) 重”（46％）至“非常嚴(yán)重”（6％）。
參與所有 2 期和 3 期銀屑病研究的患者可進(jìn)入一項(xiàng)開(kāi)放性延伸試驗(yàn)，在這項(xiàng) 試驗(yàn)中患者至少額外接受 108 周的阿達(dá)木單抗治療。
在銀屑病研究 I 和 II 中，主要終點(diǎn)為第 16 周時(shí)達(dá)到 PASI 75 應(yīng)答的患者的 比例（表 8 和 9）。
在銀屑病研究 I 中，在第 33 周時(shí)達(dá)到 PASI 75 應(yīng)答且被重新隨機(jī)分配為使用安慰劑的患者中，（有 28％的患者“喪失充分應(yīng)答”（以第 33 周至第 52 周的PASI 評(píng)分判斷，與基線(xiàn)相比 PASI 改善低于 50％，且與第 33 周相比，PASI 評(píng)分 至少增加 6 分），而在繼續(xù)使用阿達(dá)木單抗治療的患者中，只有 5％的患者“喪失 充分應(yīng)答”，兩者比較 p<0.001。在那些被重新隨機(jī)分配為使用安慰劑治療而喪失 充分應(yīng)答，但隨后加入了開(kāi)放延伸試驗(yàn)的患者中，在重新接受阿達(dá)木單抗治療的 第 12 和 24 周后，重新獲得 PASI 75 應(yīng)答的比例分別為 38％（25/66）和 55％（36/66）。
在銀屑病研究 I 中，共有 233 名在第 16 周和第 33 周達(dá)到 PASI 75 應(yīng)答的患 者完成了 52 周的阿達(dá)木單抗持續(xù)治療，并且在開(kāi)放延伸試驗(yàn)中繼續(xù)接受阿達(dá)木 單抗治療。在接受額外的 108 周（總共 160 周）開(kāi)放性治療后，這些患者中達(dá)到 PASI 75 和 PGA 清除/極輕度應(yīng)答的比例分別為 74.7％和 59.0％。而如果將那些 因不良事件、缺乏療效或藥物劑量增加而退出研究的患者視為無(wú)應(yīng)答者，則那些 接受額外的 108 周（共 160 周）開(kāi)放性治療的患者的 PASI 75 和 PGA 清除/極輕 度應(yīng)答的比例分別為 69.6％和 55.7％。
在一項(xiàng)開(kāi)放延伸研究中，共有 347 名穩(wěn)定應(yīng)答者加入了停藥和再用藥評(píng)估。 在停藥期間，患者的銀屑病癥狀隨時(shí)間推移而復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)（PGA 轉(zhuǎn)為“中 度”或更嚴(yán)重）時(shí)間約為 5 個(gè)月。但沒(méi)有患者在停藥期間出現(xiàn)反彈。無(wú)論在停藥 期間是否復(fù)發(fā)，在進(jìn)入再用藥期的 285 名患者中，76.5％的患者（218/285）在重 新接受阿達(dá)木單抗治療 16 周后達(dá)到 PGA 清除/極輕度應(yīng)答（在停藥期間復(fù)發(fā)和 未復(fù)發(fā)的患者獲得應(yīng)答的比例分別為 69.1％[123/178]和 88.8％[95/107]）。再用藥 期的安全性特征和停藥前相似。
與安慰劑（研究 I 和 II）或甲氨蝶呤（研究 II）相比，應(yīng)用阿達(dá)木單抗的患 者在第 16 周時(shí)的 DLQI（皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）較基線(xiàn)出現(xiàn)了顯著改善。在研究 I 中，與安慰劑相比，阿達(dá)木單抗治療患者的 SF-36 的生理和心理健康分值也出 現(xiàn)了顯著的改善。
在一項(xiàng)開(kāi)放延伸研究中，對(duì)那些由于 PASI 應(yīng)答低于 50％而將阿達(dá)木單抗用 藥劑量從每?jī)芍?40mg 增加至每周 40mg 的患者進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別有
26.4％（92/349）和 37.8％（132/349）的患者，在劑量增加 12 周和 24 周后達(dá)到 了 PASI 75 應(yīng)答。
銀屑病研究 III（REACH）在 72 名中重度慢性斑塊狀銀屑病合并手/足部銀屑病的患者中比較了阿達(dá)木單抗與安慰劑的療效和安全性?；颊呓邮苓B續(xù) 16 周的阿達(dá)木單抗治療（首劑 80mg，自首次給藥后一周開(kāi)始每?jī)芍?40mg），或安慰 劑治療。在第 16 周時(shí)，與接受安慰劑治療的患者相比，接受阿達(dá)木單抗治療的 患者手和/或足的 PGA 達(dá)到清除/極輕度的比例較高，兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（30.6％ vs 4.3％[P=0.014]）。
銀屑病研究 IV 對(duì)比了阿達(dá)木單抗和安慰劑治療 217 名中重度成年銀屑病甲 患者的有效性和安全性?；颊呓邮艹跏紕┝繛?80mg 阿達(dá)木單抗，然后每?jī)芍芙o 予 40mg 阿達(dá)木單抗（首次給藥后第一周開(kāi)始），或安慰劑治療，持續(xù) 26 周，隨 后是接受阿達(dá)木單抗 26 周的開(kāi)放性治療。銀屑甲評(píng)估包括改良的銀屑甲嚴(yán)重程度指數(shù)（mNAPSI）、銀屑甲醫(yī)師整體評(píng)估（PAG-F）和銀屑甲嚴(yán)重程度指數(shù)（NAPSI）（參見(jiàn)表 10）。在皮損程度不同的銀屑甲患者（BSA≥10％ [60％的患者]和 BSA<10％和≥5％ [40％的患者]）中，阿達(dá)木單抗均顯示了治療獲益。
與接受安慰劑的患者相比，接受阿達(dá)木單抗治療的患者第 26 周的 DLOI 顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。
中國(guó)臨床試驗(yàn)
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，對(duì) 425 名對(duì)至少一 種系統(tǒng)治療（包括環(huán)孢素、甲氨蝶呤或光化學(xué)療法 PUVA）療效不佳，或有禁忌， 或不耐受的中國(guó)成人中重度慢性斑塊狀銀屑病患者進(jìn)行了研究。研究包括初始
12 周的雙盲、安慰劑對(duì)照治療期，入組患者按照 4:1 的比例隨機(jī)分配接受每隔一 周 40mg 阿達(dá)木單抗或相匹配的安慰劑治療。所有治療組別中，PASI 的平均基線(xiàn) 值為 27.7，DLQI（皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）的平均基線(xiàn)值為 14.5，醫(yī)師整體評(píng)估 指標(biāo)（PGA）的基線(xiàn)值范圍從“中度”（63.8％的受試者）、“顯著”（32.5％）至“重 度”（3.8％）。
阿達(dá)木單抗每隔一周 40mg 給藥組第 12 周時(shí)達(dá)到主要終點(diǎn)（即 PASI 75）的 患者比例（77.8％）顯著高于安慰劑組（11.5％）（P<0.001）。此外，對(duì)于阿達(dá)木