尼松（酮咯酸氨丁三醇膠囊） 10mg*8粒

1、本品臨床治療過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生的并發(fā)癥有：胃腸道潰瘍，出血，穿孔，手術(shù)后出血，腎功能立竭。過(guò)敏及過(guò)過(guò)敏樣反應(yīng)和肝功能衰竭。
2、腦床報(bào)道的可能與酮咯酸氨丁三醇有關(guān)的不良反應(yīng)如下：
（1）發(fā)生率1％以上的：個(gè)身性的水腫（4％），心血管高血壓，皮膚病瘙癢、疹，胃腸道惡心（12％），消化不良（12％），胃腸的疼痛（13％）便秘，胃氣脹，胃腸脹痛，嘔吐，口腔炎。血液和淋巴系統(tǒng)：紫癜，神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛（17％），嗜睡（6％），頭暈（7％），出汗。注射部位疼痛：在多次給藥研究中，約有2％的病人出現(xiàn)此發(fā)不良反應(yīng)。
（2）發(fā)生率1％或1％以下的：全身性的，體重增加，發(fā)熱，感染，無(wú)力。心血管，悸動(dòng)，蒼白，直腸出血，噯氣，食欲缺乏，食欲增強(qiáng)。皮膚病，風(fēng)疹。血液和淋巴系統(tǒng)，鼻出血，貧血，嗜酸性粒細(xì)胞增多。神經(jīng)系統(tǒng)，震顫，惡夢(mèng)，幻覺(jué)，興快感，錐體外系統(tǒng)癥狀，眩暈，感覺(jué)異常。呼吸系統(tǒng)，呼吸困難，視力模糊，耳鳴，喪失聽(tīng)覺(jué)。泌尿生殖系統(tǒng)，血尿，蛋白尿，少尿，尿潴留。
3、用藥不當(dāng)或增加劑量會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。
4、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：全身性的，過(guò)敏性反應(yīng)，喉水腫，舌水腫，血管性水腫，肌痛。心血管系統(tǒng)，低血壓，潮紅。皮膚病，萊爾統(tǒng)合征（Lyell‘ssyndrome），史一約綜臺(tái)證（Stevers-Johnsonsyndrome），脫落性皮膚炎，風(fēng)疹。胃腸道，消化性潰瘍，胃腸道出血，胃腸道穿孔，血小板數(shù)減少。神經(jīng)系統(tǒng)，驚厥，神經(jīng)病，無(wú)菌性腦膜炎。癥綜合征。
5、根據(jù)對(duì)約10000名使用酮咯酸氨丁三醇的病人進(jìn)行上市店非隨機(jī)跟蹤研究結(jié)集表明共存在W腸道嚴(yán)爾出血的危險(xiǎn)性，程度與劑量有關(guān)(見(jiàn)下表)，這種現(xiàn)象在口平均劑量超過(guò)60mg/目的老年級(jí)人中更為常見(jiàn)。

1.已知對(duì)本品過(guò)敏的患者。
2.服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過(guò)敏反應(yīng)的患者。
3.禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)圍手術(shù)期疼痛的治療。
4.有應(yīng)用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者。
5.有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復(fù)發(fā)潰瘍/出血的患者。
6.重度心力衰竭者。

1.避免與其它非甾體抗炎藥, 包括選擇性 COX-2 抑制劑合并藥。
2.根據(jù)控制癥狀的需要, 在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量, 可以使不良反應(yīng)降到最低。
3.在使用非甾體抗炎藥治療過(guò)程中的任何時(shí)候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng)，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀，也無(wú)論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴(yán)重的胃腸事件病史。既往有胃腸道病史(潰瘍性大腸炎，克隆氏病)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用非甾體抗炎藥，以免使病情惡化。當(dāng)患者服用該藥發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時(shí)，應(yīng)停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。
4.針對(duì)多種 COX-2 選擇性或非選擇性 NSAIDs 藥物持續(xù)時(shí)間達(dá) 3 年的臨床試驗(yàn)顯示，本品可能引起嚴(yán)重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。所有的 NSAIDs，包括 COX-2 選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風(fēng)險(xiǎn)。有心血管疾病或心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)更大。即使既往沒(méi)有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對(duì)此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟。
患者也應(yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無(wú)力、言語(yǔ)含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。
5.和所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓癥狀加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時(shí)，可能會(huì)影響這些治療的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括本品。在開(kāi)始本品治療和整個(gè)治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓。
6.有高血壓和/或心力衰竭(如液體潴留和水腫)病史的患者應(yīng)慎用。
7.NSAIDs，包括本品可引起可能致命的、嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，例如剝脫性皮炎、Stevens Johnson 綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)。這些嚴(yán)重事件可在沒(méi)有征兆的情況下出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過(guò)敏反應(yīng)的任何其它征象時(shí)，應(yīng)停用本品。

藥理作用
酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類`抗炎藥，能抑制前列腺素生物合成，生物活性與其 S-型有關(guān)。動(dòng)物研究顯示酮咯酸氨丁三醇有鎮(zhèn)痛作用，無(wú)鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用。
毒理研究
遺傳毒性 酮咯酸氨丁三醇 Ames 試驗(yàn)、程序外 DNA 合成與修復(fù)試驗(yàn)、正向突變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陰性，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性。
生殖毒性 雄性和雌性大鼠分別經(jīng)口給予酮咯酸氨丁三醇 9 mg/kg(人 AUC 的 0.9 倍)和 16 mg/kg(人 AUC 的 1.6 倍)對(duì)^生育力未見(jiàn)損害。家兔和大鼠在致畸敏感期經(jīng)口給予酮咯酸氨丁三醇 3.6 mg/kg(人 AUC 的 0.37 倍)和 10 mg/kg(人 AUC 的 1.0 倍)，未見(jiàn)胎仔致畸作用。大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予酮咯酸氨丁三醇 1.5 mg/kg(人 AUC 的 0.14 倍)引起難產(chǎn)，幼仔死亡率較高。
致癌性 小鼠經(jīng)口給予酮咯酸氨丁三醇 2 mg/kg/天連續(xù) 18 個(gè)月，大鼠經(jīng)口給予 5 mg/kg/天連續(xù) 24 個(gè)月，未見(jiàn)致癌性。

本品/主要組分酮咯酸氨丁三醇是由左旋、右`旋異構(gòu)體組成的消旋體，其右旋 S( )異構(gòu)體具有止痛作用。
對(duì)酮咯酸氨丁三醇藥代動(dòng)力學(xué)特性的比較研究結(jié)果表明，對(duì)成人而言，其口服、肌注的生物利用度等同于靜注。成人以推薦劑量按不同給藥途徑單劑量給藥時(shí)，口服、肌注和靜注的體內(nèi)清除率不變。這表明成人單次和多次口服、肌注和靜注給藥，其藥代動(dòng)力學(xué)呈線形。加大給藥劑量，體內(nèi)血藥濃度隨之^呈線性遞增。
吸收：本品口服吸收率可達(dá) 100％。但高脂食物能影響本品的口服吸收，使其血漿峰濃度降低，并使達(dá)峰時(shí)間推遲約 1 小時(shí)；制酸劑不影響本品的吸收。
分布：本品吸收后與血清蛋白結(jié)合率較高，在治療濃度時(shí)可達(dá) 99％。本品單劑量給藥后，最大分布容積(Vβ)為 13 升。
代謝：本品主要經(jīng)肝臟代謝。
排泄：本品主要經(jīng)腎臟排泄；大約給藥劑量 92％ 的藥物經(jīng)腎隨尿液排出，其中 40％ 為代謝物，60％ 為酮咯酸原形物。還有大約給藥劑量 6％ 的藥物自糞便中排泄。研究表明，正常成人(n = 37)靜注 30 mg 酮咯酸氨丁三醇的總清除率為 0.030(0.017～0.051)L/h/kg。酮咯酸氨丁三醇左旋異構(gòu)體的清除率比右旋異構(gòu)體快 2 倍，且清除率與給藥途徑無(wú)關(guān)。這意味著左右旋異構(gòu)體血漿濃度比值將隨時(shí)間的推移而下降。在體內(nèi)左右旋異構(gòu)體之間，其構(gòu)型幾乎不能相互轉(zhuǎn)換。
酮咯酸氨丁三醇左旋異構(gòu)體的半衰期約為 2.5 小時(shí)(SD±0.4)，右旋異構(gòu)體的半衰期約為 5 小時(shí)(SD±1.7)，消旋體的半衰期在 5～6 小時(shí)范圍內(nèi)。
積蓄：本品對(duì)健康人群(n = 13)的實(shí)驗(yàn)表明，本品按臨床推薦劑量每隔 6 小時(shí)靜注給藥一次，連續(xù) 5 天，其在第 4 次給藥后即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，Cmax在第 1 天和第 5 天的無(wú)明顯差異。
尚無(wú)特殊人群(老年患者、小兒、腎功能衰竭或肝病患者)藥物積蓄研究報(bào)道。
特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)
老年患者：僅根據(jù)單劑量給藥研究數(shù)據(jù)，老年人(65～78 歲)酮咯酸氨丁三醇消旋體的半衰期比年輕健康志愿者(24～35 歲)長(zhǎng) 5～7 小時(shí)。兩組人群的 Cmax幾乎無(wú)差異。
兒童：給予 10 名 4～8 歲兒童單劑量靜注酮咯酸氨丁三醇(0.5 mg/kg)，平均半衰期為 6 小時(shí)(3.5～10 小時(shí))。兒科病人酮咯酸的分布容積和清除率相當(dāng)于成年人的 2 倍。尚無(wú)兒科病人肌內(nèi)注射酮咯酸氨丁三醇的藥動(dòng)學(xué)研究數(shù)據(jù)。
腎功能不全患者：僅根據(jù)單劑量給藥研究數(shù)據(jù)，腎損傷病人酮咯酸氨丁三醇半衰期為 6～19 小時(shí)，其腎損傷程度決定本品的半衰期長(zhǎng)短。
肝功能不全：7 名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC 和 Cmax值與健康志愿者相比較沒(méi)有明顯不同。
臨床用藥研究
成年病人：對(duì)普通外科手術(shù)(矯形外科、婦產(chǎn)科和開(kāi)腹手術(shù))和口腔外科手術(shù)(智牙拔除術(shù))具中度至重度疼痛的患者，采用雙盲、單一重復(fù)給藥、平行設(shè)計(jì)，研究肌內(nèi)注射、靜脈注射和口服酮咯酸氨丁三醇的術(shù)后止痛效果。對(duì)照組選用哌替啶或嗎啡肌注，或直接通過(guò) PCA 泵靜注。結(jié)果如下：
接受短期治療的患者，肌內(nèi)注射酮咯酸氨丁三醇或嗎啡 3 天(少數(shù)病人 5 天)，酮咯酸氨丁三醇 30 mg 的止痛療效介于嗎啡 6 mg 和 12 mg 之間，在肌內(nèi)注射酮咯酸氨丁三醇的第一個(gè)小時(shí)開(kāi)始產(chǎn)生止痛作用。根據(jù)需要靜注酮咯酸氨丁三醇時(shí)，其 30 mg 的止痛效果等同于一次或兩次靜注嗎啡 4 mg。且酮咯酸氨丁三醇比對(duì)照藥哌替啶或嗎啡的作用時(shí)間更長(zhǎng)。
很少有臨床對(duì)照試驗(yàn)連續(xù) 5 天靜注酮咯酸氨丁三醇，因大部分患者只給藥 3 天或更少。靜注酮咯酸氨丁三醇的不良反應(yīng)與肌注相似??因?yàn)閮煞N給藥途徑的藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性(AUC、清除率、血漿半衰期)相似。
兒科病人：兒科病人單劑量肌注或靜注酮咯酸氨丁三醇與安慰組相比較，可減少阿片類止痛藥的用量。這證實(shí)了酮咯酸對(duì)兒科病人具有止痛療效。
聯(lián)合阿片類藥物的臨床研究
臨床研究表明，酮咯酸氨丁三醇與阿片類藥物聯(lián)合用藥，用于手術(shù)后疼痛的治療時(shí)，可大大減少阿片類藥物的用量，且聯(lián)合用藥止痛效果更明顯。這種聯(lián)合用藥對(duì)可能有阿片類藥物并發(fā)癥的病人是有效的。但酮咯酸氨丁三醇不得與阿片類藥物于同一注射器中混合給藥。

1、尚無(wú)研究資料明確證實(shí)本品和華法林、地高辛、水楊酸鹽及肝素之間的相互作用。但對(duì)使用抗凝劑的病人給予本品時(shí)需極其慎重，并需對(duì)病人進(jìn)行密切觀察。
2、本品口服制劑和丙璜舒聯(lián)合用藥能降低酮咯酸的清除率。并明顯增加了酮咯酸的血漿濃度水平（總AUC從5.4μg/h/ml增至17.8μg/h/ml，約增高三倍），半衰期約延長(zhǎng)2倍，從6.6小時(shí)延長(zhǎng)至15.1小時(shí)，因此，本品禁與丙璜舒聯(lián)合應(yīng)用。
3.對(duì)血量正常的健康受試者靜注/肌注本品時(shí)，速尿的利尿效果降低約20％。
4、有報(bào)道表明，同時(shí)給予氨甲喋呤和一些非甾體抗炎藥將降低氨甲喋呤的清除率，使其毒性加大。但本品對(duì)氨甲喋呤清除率的影響尚未進(jìn)行研究。
5、有報(bào)道表明，前列腺素合成抑制藥抑制腎臟中鋰的清除，導(dǎo)致血漿中鋰濃度的升高。目前，尚無(wú)本品對(duì)血漿鋰的作用的研究資料，但使用酮咯酸氨丁三醇時(shí)出現(xiàn)血漿中鋰濃度升高的事件已有報(bào)道。
6、本品與非去極化肌肉松弛藥可能發(fā)生相互作用，而導(dǎo)致呼吸暫停，但尚缺乏這方面的正式研究資料。
7、本品和ACE抑制劑聯(lián)合用藥有增加腎功能損傷的可能性，尤其是對(duì)血容衰竭的病人這種危險(xiǎn)性更大。
8、本品和抗癲癇藥物（苯妥英，卡馬西平）聯(lián)合用藥時(shí)可能發(fā)生癲癇，但這種可能性極小。
9、本品與神經(jīng)系統(tǒng)藥物（氟西汀、替沃噻噸、阿普唑侖）聯(lián)合用藥時(shí)，有使患者產(chǎn)生幻覺(jué)的可能性。
10、本品與嗎啡聯(lián)合用藥治療術(shù)后疼痛未見(jiàn)不良相互作用；但勿將本品和嗎啡混合在同一個(gè)注射器中注射。
11、無(wú)動(dòng)物或人體試驗(yàn)證明本品是否誘導(dǎo)或抑制肝酶，肝酶影響酮咯酸氨丁三醇或其他藥物的代謝。