力清之（匹伐他汀鈣片） 2mg*7片

通常，成人一日 1 次，晚飯后口服匹伐他汀鈣 1-2 mg。
按照年齡和治療反應(yīng)適宜增減劑量，在 LDL 膽固醇降低不充分的情況下可以增量，每日最大給藥量為 4 mg。
注意事項:
1.肝病患者給藥時，初始給藥量為每日 1 mg，最大給藥量為每日 2 mg。（參照[慎重給藥][藥代動力學]項）
2.由于隨著本質(zhì)劑給藥量（血藥濃度的）的增加，會有橫紋肌溶解癥有關(guān)的不良事件的發(fā)生，所以在增量至 4 mg 時，要充分注意 CK（CPK）升高、肌紅蛋白尿、肌肉痛及無力感等橫紋肌溶解癥前期癥狀。[國外臨床試驗中 8 mg 以上的給藥由于橫紋肌溶解癥及相關(guān)不良事件的發(fā)生而終止
3.中度和重度腎功能不全（分別是腎小球濾過慮30~59/min/1.73m2和15~29ml/min/1.73m2不接受血液透析的）以及接受血液透析的終末期腎臟疾病的患者給藥時，初始給藥量為一日一次，每日1ml，最大給藥量為一日一次，每次2mg

本要在日本批準上市前進行的臨床試驗，886人中有197人（22.2％）出現(xiàn)不良反應(yīng)。自覺和他覺癥狀共有50人（5.6％），主要有腹痛、藥疹、倦殆感、麻木、瘙癢等癥狀。與臨床檢查值相關(guān)的異常有167人（18.8％），主要是γ-GTP上升、CK(CPK)上升、血清ALT(GPT)上升、血清AST(GOT)上升等。上市后的安全性監(jiān)測中19.921例安全性解析對象中有1082例（5.4％）出現(xiàn)了不良反應(yīng)
（在審查結(jié)束時）在中國實施的進口臨床試驗中，在服用匹伐他汀的227例患者中，有23例（10.1％）出現(xiàn)了不良反應(yīng)。其中主要表現(xiàn)為胃腸功能障礙，2mg劑量組出現(xiàn)胃腸功能障礙的發(fā)生率為6.3％，0.9％的病人在使用中肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍以上，在4mg組有1例（1/109）出現(xiàn)CK大于10倍的升高。
嚴重的不良反應(yīng)
（1）橫紋肌溶解癥（發(fā)生率不明）：易引起肌肉痛、乏力、檢查發(fā)現(xiàn)CK(CPK)上升，血和尿中的肌紅蛋白上升等為特征的橫紋肌溶解癥，并伴隨有急性腎功能損害，因此，在出現(xiàn)上述這些癥狀時，立即停止了給藥。
（2）肌?。òl(fā)生率不明）：由于會引起肌病，因此，當出現(xiàn)全身的肌肉痛、肌肉壓痛以及顯著的CK(CPK)上升時，停止了給藥。
（3）肝功能障礙，黃疸（不到0.1％）：可能會出現(xiàn)伴隨AST(GOT)、ALT(GPT)顯著上升的肝功能損害、黃疸，因此需進行定期的肝功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常時立即停止給藥。進行妥善處理
（4）血小板減少（發(fā)生率不明）：可能出現(xiàn)血小板減少，所以應(yīng)注意進行血液檢查，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥，進行妥善處理
（5）間質(zhì)性肺炎（發(fā)生率不明）：可能出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，所以即使長期給藥，如發(fā)現(xiàn)有發(fā)熱，咳嗽，呼吸困難和胸部X光異常等情況出現(xiàn)時，也應(yīng)立即停止給藥，并通過給予皮質(zhì)類固醇藥物等進行妥善處理。

1.下列患者禁止給藥：
對本制劑成分有既往過敏史的患者
重癥肝病患者或膽道閉塞的患者[這些患者服用本藥可能導致血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高，并有使肝功能進一步退化的可能]（參照[藥代動力學]項）
正服用環(huán)孢菌素的患者[可能導致血藥濃度升高、不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高?？赡馨l(fā)生橫紋肌溶解癥等嚴重的不良反應(yīng)]（參照[藥物相互作用][藥代動力學]項）
2.以上患者原則上禁止給藥，但如有必要可慎重給藥：
腎功能相關(guān)的臨床檢查值異常的患者，只限于判斷本藥與貝特類藥物在臨床上不得不舍棄用藥的情況。[易引起橫紋肌溶解癥。]（參照[藥物相互作用]）

1. 慎重給藥（以下患者需慎重給藥）
肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者（本藥物主要分布和作用與肝臟, 有使肝功能進一步惡化的可能。另外, 對酒精中毒者, 有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報告。）
腎病患者或有既往史的患者。（橫紋肌溶解癥的報告病例大多是有腎功能障礙的患者，另外發(fā)現(xiàn)伴隨橫紋肌溶解癥可以發(fā)生急劇的腎功能惡化。）
正在服用貝特類藥物（苯扎貝特等）、煙酸的患者[易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥]（參照[藥物相互作用]項）。
甲狀腺機能低下癥患者、遺傳性肌疾?。I養(yǎng)障礙等）或有家族史患者、藥物性肌障礙的既往史患者[有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報告。]
老年患者（參照[老年患者用藥]）
2. 重要的基本注意事項
在使用本藥的情況下以下幾點要充分注意。
使用本藥前，首先采用治療高膽固醇血癥的基本療法-食物療法，以及減少如高血壓、吸煙等引起缺血性心臟病的危險因素和進一步運動療法。
從服藥開始到 12 周之間至少要檢查肝功能 1 次，以后定期（如半年 1 次）檢查。
服藥過程中要定期檢查血中脂質(zhì)值，如發(fā)現(xiàn)對治療無反應(yīng)時應(yīng)停止給藥。
已有報道顯示HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥品）增加糖化血紅蛋白和空腹血糖水平
3. 使用注意事項
交付患者本藥劑時，指導患者講 PTP 包裝的藥劑從 PTP 板中取出后服用。（有由于誤服 PTP 板，硬角刺入食道黏膜，引起穿孔，并發(fā)縱隔炎等嚴重合并癥的報告。）
4. 其他注意事項
狗的經(jīng)口給藥試驗（3 mg/kg/日以上 3 個月、1 mg/kg/日以上 12 個月）發(fā)現(xiàn)有白內(nèi)障的發(fā)生。但其他動物（大鼠、猴子）未見類似情況發(fā)生。

臨床療效
以高膽固醇血癥患者（包括家族性高膽固醇血癥患者）為研究對象進行的臨床試驗（包括雙盲對照試驗）中，每日 1 次給藥匹伐他汀鈣 1-4 mg，給藥 8-104 周各種臨床試驗共進行了 862 例的統(tǒng)計結(jié)果證實了其確切的血清脂質(zhì)改善效果。給藥 8 周時的總膽固醇降低率為 28％，LDL-膽固醇的降低率為 40％、給藥前甘油三酯在 150 mg/dL 以上的患者，其甘油三酯的降低率為 26％。老年患者中總膽固醇的降低率和非老年患者相比未見差異。
以高膽固醇血癥患者為研究對象進行的長期給藥試驗（28~52 周）中，證實了該藥的持續(xù)穩(wěn)定的血清脂質(zhì)改善效果。以家族性高膽固醇血癥患者為研究對象進行的長期給藥試驗（52~104 周）中，也證實了其降低總膽固醇、LDL-膽固醇的效果。
以高膽固醇血癥的中國患者為研究對象，進行了隨機化試驗。通過應(yīng)用匹伐他汀鈣 2 mg 或 4 mg 進行 8 周的治療，LDL-膽固醇的降低率分別為 32％、36％。接受匹伐他汀鈣 2 mg 治療的中國高膽固醇血癥患者中有 70％ 以上、接受匹伐他汀鈣 4 mg 治療的中國高膽固醇血癥患者中有約 85％ 以上 LDL-膽固醇和總膽固醇分別降低了 20％ 以上。
對老年患者血中甾體激素的影響
以年齡在 70 歲以上的高膽固醇血癥患者 34 例為對象，1 日 1 次連續(xù) 8 周口服匹伐他汀鈣 2 mg，未發(fā)現(xiàn)血中甾體激素的異常變動。

匹/伐他汀鈣是通過拮抗性抑制合成膽固醇途徑所必須的限速`酶-HMG-CoA 還原酶，從而阻止肝臟內(nèi)膽固醇的合成。其結(jié)果促進了肝臟內(nèi)的 LDL 受體表達，使從血中到肝臟的 LDL 攝取增加，因此血漿總膽固醇下降。另外，由于肝臟內(nèi)持續(xù)的膽固醇合成障礙，也導致了向血液中分泌的 VLDL 減少，從而血漿中的甘油三酯下降。
1.HMG-CoA 還原酶的抑^制作用
匹伐他汀在利用大鼠的肝微粒體的試驗中，對 HMG-CoA 還原酶具有拮抗性的阻斷作用，阻斷作用的 IC50值為 6.8nM （體外試驗）。
2.膽固醇的合成抑制作用
匹伐他汀鈣在利用人肝癌由來細胞（HepG2）的試驗中，對于膽固醇合成抑制作用呈濃度相關(guān)性（體外試驗）。
另外，經(jīng)口給藥的肝臟抑制膽固醇的合成作用是有選擇性的（大鼠）。
3.降血脂作用
口服匹伐他汀鈣可顯著降低血漿中的總膽固醇和甘油三酯（狗、豚鼠）。
4.抑制脂質(zhì)蓄積和內(nèi)膜肥厚的作用
匹伐他汀鈣可以抑制載有氧化的 LDL 的巨噬細胞（小鼠單球由來株細胞）內(nèi)膽甾醇酯的蓄積（體外試驗）。另外，經(jīng)口服給藥對于頸動脈磨損的模型也有明顯的抑制內(nèi)膜肥厚的作用（兔子）。
5.作用機制
LDL 受體表達的促進作用
匹伐他汀鈣對于 HepG2 細胞的 LDL 受體 mRNA 的表達起促進作用，增加 LDL 的結(jié)合量，攝取量，ApoB 的分解量（體外試驗）。另外，口服時，與用量正相關(guān)地促進 LDL 受體的表達（豚鼠）。
VLDL 分泌降低作用
口服匹伐他汀鈣，可明顯的降低 VLDL-甘油三酯的分泌（豚鼠）。

1.健康成人的/體內(nèi)動態(tài)
單次口服給藥的血藥濃度
日本健康成年男性各 6 名`空腹單次口服匹伐他汀鈣 2 mg、4 mg 時，血漿中主要存在原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體。2 mg 給藥后的原形藥物的藥代動力參數(shù)如下表所示。食物對于原形藥物藥代動力學的影響為，餐后單次給藥和空腹單次給藥相比，出現(xiàn) Tmax延遲和 Cmax的下降，但餐前和餐后^給藥對 AUC 無明顯差異。
在對健康成年中國男性進行的 1~8 mg 用量范圍的匹伐他汀鈣口服給藥Ⅰ期臨床試驗中，和日本人比較，雖血藥濃度稍低，但匹伐他汀的任一用量均在給藥后迅速進入血漿，達到最高血藥濃度后，呈 2 相或 3 相性衰減。本試驗中，未發(fā)現(xiàn)中國人和日本人藥代動力學參數(shù)的明顯差異，也未發(fā)現(xiàn)飲食對藥代動力學參數(shù)的影響。
重復口服給藥時的血藥濃度
日本 6 名健康成年男性早餐后每日一次口服匹伐他汀鈣 4 mg，連續(xù) 7 日重復給藥，藥代動力學參數(shù)如下表所示，重復給藥引起的變動很小，T1/2約為 11 小時。
另外，高齡者 6 名與非高齡者 5 名每日一次連續(xù) 5 天口服匹伐他汀鈣 2 mg 時，兩組的藥代參數(shù)無明顯差異。
在外健康成年中國男性進行的 1~4 mg 用量范圍的匹伐他汀鈣連續(xù) 7 日口服重復給藥Ⅰ期臨床試驗中，匹伐他汀在給藥的第 2~3 天達到穩(wěn)態(tài)，幾乎沒有蓄積性。
本試驗中，未發(fā)現(xiàn)中國人和日本人藥代動力學參數(shù)的明顯差異。
與環(huán)孢素合并用藥時的血藥濃度
日本 6 名健康成年男性 1 日 1 次連續(xù) 6 天口服匹伐他汀鈣 2 mg，第 6 天匹伐他汀鈣給藥前 1 小時，單次口服給藥環(huán)孢素 2 mg/kg，血漿中濃度 AUC 增加到 4.6 倍，Cmax增加到 6.6 倍。
與貝特類藥物合并用藥時的血藥濃度（非日本人數(shù)據(jù)）
24 名健康成人 1 日 1 次連續(xù) 6 天口服匹伐他汀鈣 4 mg，從第 8 天開始與非諾貝特和吉非羅齊合用用藥 7 天，血漿中濃度（AUC）非諾貝特增加到 1.2 倍，吉非羅齊增加到 1.4 倍。
2.肝功能障礙者的體內(nèi)動態(tài)
（1）肝硬化患者（非日本人數(shù)據(jù)）
肝硬化患者 12 名和健康成人 6 名單次口服匹伐他汀鈣 2 mg 時，血漿中濃度與健康成人系相比 Child-Pugh grade A 的患者其 Cman 為 1.3 倍、AUC 為 1.6 倍、Child-Pugh grade B 的患者其 Cman 為 2.7 倍、AUC 為 3.9 倍。
脂肪肝
日本肝功能障礙者（脂肪肝）6 名與肝功能正常者 6 名 1 日 1 次連續(xù) 7 天口服匹伐他汀鈣 2 mg，對于藥物動態(tài)的影響很小。
（2）脂肪肝
日本肝功能障礙者（脂肪肝）6名與肝功能正常者6名1日一次連續(xù)7天口服匹伐他汀鈣2mg，對于藥物動態(tài)的影響很小
3.腎功能障礙者的體內(nèi)動態(tài)
日本有腎功能障礙（血肌酐為正常值上限的1.5~3倍）的高膽固醇血癥患者6名與腎功能正常高膽固醇血癥者6名，1日1次連續(xù)7天口服匹伐他汀鈣2mg，給藥第7天的血漿濃度中，腎功能障礙患者于正常腎功能患者相比Cmax為其1.7倍，AUC為其1.9倍
臨床試驗
（1）環(huán)孢（菌）素
對日本健康成年男性6例。1日1次，口服給藥匹伐他汀鈣2mg，反復給藥6天，在前6天匹伐他汀鈣給藥前一個小時單次口服給藥環(huán)孢（菌）素2ng/kg，匹伐他汀的血漿濃度Cmax增加到3.6倍，AUC增加到4.6倍
3.尿中排泄
日本健康成年男性各 6 名分別單次口服匹伐他汀鈣 2 mg、4 mg，其尿中的排泄率很低，原形藥物不到 0.6％，內(nèi)酯體不到 1.3％，合計也不到 2％。
日本健康成年男性 6 名連續(xù) 7 天每日一次口服匹伐他汀鈣 4 mg，其尿中原形藥物和內(nèi)酯體的排泄率從第 1 次給藥到第 7 天給藥沒有增加，隨著停止給藥而迅速減少。
4.代謝
匹伐他汀鈣在體內(nèi)通過環(huán)化為酯體、側(cè)鏈的 β 氧化、喹啉環(huán)的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內(nèi)聚化等方法進行代謝，主要通過糞便排泄（大鼠、狗）。
在人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)血中有原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體，其他代謝產(chǎn)物如丙酸的衍生物，8-羥基化體只發(fā)現(xiàn)極少量的存在。同樣尿中也只發(fā)現(xiàn)極少量的原形藥物、內(nèi)酯體、脫氫內(nèi)酯體、8-羥基化體和它們的內(nèi)聚體。
5.藥物代謝酶
匹伐他汀鈣在采用人肝微粒體的代謝試驗中，只有很少被代謝，主要由 CYP2C9 產(chǎn)生 8 位羥基體（體外試驗）。
在對于 CYP 分子種類的模型基質(zhì)的抑制試驗中，對 CYP2C9 的基質(zhì)的甲苯磺丁脲、CYP3A4 的基質(zhì)的睪酮的代謝沒有影響（體外試驗）。
6.血漿蛋白結(jié)合率
匹伐他汀鈣血漿蛋白結(jié)合率很高，人血漿及 4％ 人血清白蛋白中為 99.5~99.6％、0.06％ 人的α1酸性糖蛋白結(jié)合率為 94.3％~94.9％ （體外試驗）。