利妥思（鹽酸托莫西汀膠囊） 25mg*7粒*1板

本品主要成分為： 鹽酸托莫西汀
化學(xué)名稱：（-）-N-甲基-3-苯基-3-（O-甲苯氧基）丙胺鹽酸鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H21NO·HCl
分子量：291.82

急性期治療
體重不足 70 公斤的兒童和青少年用量—開始時，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應(yīng)約為 0.5 mg/kg，并且在 3 天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為 1.2 mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。劑量超過 1.2 mg/kg/日未顯示額外的益處。
對兒童和青少年，每日最大劑量不應(yīng)超過 1.4 mg/kg 或 100 mg，選其中較小的一個劑量。
體重超過 70 公斤的兒童、青少年和成人用量—開始時，鹽酸托莫西汀每日總劑量應(yīng)為 40 mg，并且在 3 天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為 80 mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。再繼續(xù)使用 2 至 4 周后，如仍未達(dá)到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到 100 mg，沒有數(shù)據(jù)支持在更高劑量下會增加療效。
對體重超過 70 kg 的兒童和青少年以及成人，每日最大推薦總劑量為 100 mg。
維持/長期治療
通常認(rèn)為 ADHD 患者可能需要長期治療。在一項對照試驗中，兒科患者（6-15 歲）在使 用 1.2-1.8 mg/kg/日劑量范圍獲得應(yīng)答后，服用本品維持治療存在益處。在該試驗中，維 持治療階段的鹽酸托莫西汀劑量一般與患者在開放研究階段獲得應(yīng)答的劑量相同。如果醫(yī)生選擇長期使用鹽酸托莫西汀，應(yīng)定期評估該患者長期治療的臨床獲益。
一般用藥須知
鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開服用。
鹽酸托莫西汀停止治療時，不需逐漸減量。
鹽酸托莫西汀膠囊不能打開服用，應(yīng)該整粒服用。
尚未系統(tǒng)評價單次服藥劑量超過 120 mg 或每日總劑量超過 150 mg 的安全性。
肝功能損傷患者的劑量調(diào)節(jié)—伴肝功能不全（HI）的 ADHD 患者的劑量調(diào)節(jié)建議如下:
中度 HI 患者（Child-Pugh Class B），初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量（對不伴 HI 的患者）的 50％。重度 HI 患者（Child-Pugh Class C），初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量的 25％（見注意事項項下特殊人群）。
與強(qiáng) CYP2D6 抑制劑聯(lián)合使用或已知的 CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizers, PM）患 者用藥的劑量調(diào)節(jié)—服用強(qiáng) CYP2D6 抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知的 CYP2D6 PM 患者，且體重不足 70 公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為 0.5 mg/kg/日；只有當(dāng) 4 周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時，才增加至通常的目標(biāo)劑量 1.2 mg/kg/日。
服用強(qiáng) CYP2D6 抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過 70 公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為 40 mg/日，如果 4 周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標(biāo)劑量 80 mg/日。
注意缺陷/多動障礙的診斷注意事項:
ADHD（DSM-IV）診斷是指在 7 歲以前，表現(xiàn)多動-沖動或注意障礙癥狀，并引起功能損傷。癥狀必須是持續(xù)的、必須比同等發(fā)育水平的個體的常見表現(xiàn)更嚴(yán)重、必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學(xué)習(xí)或工作能力等受損、必須表現(xiàn)在 2 個或以上的場所，如學(xué)校（或單位）和家中。癥狀不能源于其他精神疾病。
關(guān)于 ADHD 的明確的病因?qū)W還不清楚，也沒有單獨的診斷性測試。充分的診斷不僅需要利用醫(yī)學(xué)的，還要運(yùn)用特殊心理學(xué)、教育和社會的資源。學(xué)習(xí)可能受到影響，也可能不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評價基礎(chǔ)上，不能僅依據(jù) DSM-IV 中所要求的臨床表現(xiàn)。
對于注意障礙型，至少有下列中 6 個癥狀，并且必須持續(xù)至少 6 個月: 缺少對細(xì)節(jié)的注意/粗心所致的錯誤、缺乏持續(xù)注意力、難以認(rèn)真聽講、不能堅持完成任務(wù)、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動的任務(wù)、丟東西、容易注意分散、健忘。對于多動-沖動型，至少有下列中 6 個癥狀，并且必須持續(xù)至少 6 個月：坐立不安/輾轉(zhuǎn)不安、離開座位、在不適當(dāng)?shù)膱龊媳寂芑蚺郎吓老隆㈦y于進(jìn)行安靜活動、“忙碌或不?；顒印?、講話太多、經(jīng)常插話、很 難排隊等候、干擾他人。對于混合型，應(yīng)符合注意障礙和多動-沖動的標(biāo)準(zhǔn)。
綜合治療計劃的需要：
對于這種病癥的患者，鹽酸托莫西汀是 ADHD 整體治療計劃的一部分，還應(yīng)包括其他方法（心理的、教育的、社會的）。對于本病癥，藥物治療可能不適合于所有患本病癥的患者。
藥物治療不適用于 ADHD 癥狀繼發(fā)于環(huán)境因素和/或其他原發(fā)性精神疾?。òň癫。┑幕颊?。對于被診斷為該病的兒童和青少年，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕逃潜匾?，心理社會干預(yù)常有幫助。當(dāng)單獨的治療方法不充分時，醫(yī)生要根據(jù)患者癥狀持續(xù)的時間和程度對其進(jìn)行藥物治療。

過敏
鹽酸托莫西汀禁用于已知對托莫西汀或?qū)υ摦a(chǎn)品的其它成份過敏的患者（見警告）。
單胺氧化酶抑制劑(MAOI)
鹽酸托莫西汀不應(yīng)與 MAOI 合用，或在停用 MAOI 兩周內(nèi)使用。同樣，MAOI 治療不應(yīng)在停用鹽酸托莫西汀兩周內(nèi)開始。已有報道稱，其它影響腦內(nèi)單胺濃度的物與 MAOI 和用可引起嚴(yán)重的、有時會致命的反應(yīng)（包括高熱、強(qiáng)直、肌陣攣、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，可能出現(xiàn)生命體征的快速波動，以及精神狀態(tài)改變，包括可發(fā)展為譫妄和昏迷的極度激越）。有些病例表現(xiàn)出類似神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征的特點。這類反應(yīng)可能在這些藥物同時使用或清洗期過短時發(fā)生。
狹角型青光眼
在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加瞳孔擴(kuò)大的危險有關(guān)，因此，本品不推薦在患有狹角型青光眼的患者中使用。
嗜鉻細(xì)胞瘤
已有嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者服用本品后報告嚴(yán)重反應(yīng)，包括血壓升高和心動過速。因此，鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者。
嚴(yán)重的心血管疾病
鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于患有嚴(yán)重心血管疾病的患者，如果這些患者出現(xiàn)臨床意義的血壓升高或心率增加（如，血壓增加 15-20 mmHg 或心率增加 20 次/分鐘），可能會使其病情惡 化。

自殺觀念
在患有注意缺陷/多動障礙（ADHD）的兒童或青少年中進(jìn)行的短期研究發(fā)現(xiàn), 鹽酸托莫西汀膠囊的使用增加了產(chǎn)生自殺觀念的風(fēng)險。在兒童和青少年中進(jìn)行的關(guān)于鹽酸托莫西汀膠囊的短期（6 到 18 周）, 安慰劑對照的臨床試驗聯(lián)合分析顯示：那些接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者在治療的早期具有更高的產(chǎn)生自殺觀念的風(fēng)險。12 項試驗（關(guān)于 ADHD 的 11 項試驗和遺尿癥的 1 項試驗）共計超過 2200 名患者（包括 1357 名接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者, 和 851 名接受安慰劑治療的患者）。在接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者中，其產(chǎn)生自殺觀念的平均風(fēng)險為 0.4％（5/1357 患者），而使用安慰劑治療的患者沒有這一風(fēng)險。在這些約 2200 名患者中，有 1 名使用鹽酸托莫西汀膠囊的患者出現(xiàn)自殺企圖。但在所有的試驗中沒有自殺事件發(fā)生。所有的事件均發(fā)生在 12 歲及以下的兒童、治療的第一個月 內(nèi)。在兒科患者中產(chǎn)生自殺觀念風(fēng)險的結(jié)論是否可以外推到長期使用中還不清楚。一個相似的分析在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療 ADHD 或抑郁癥（MDD）患者中進(jìn)行，并沒有發(fā)現(xiàn)與鹽酸托莫西汀膠囊使用相關(guān)的產(chǎn)生自殺觀念或行為風(fēng)險的增加。
所有使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者應(yīng)該對其自殺傾向，臨床癥狀的惡化以及異常的行為改變進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控和密切的觀察，特別是在藥物治療的最初幾個月，或在劑量改變時（減少或增加）。
使用鹽酸托莫西汀膠囊治療后，有報告下列癥狀：焦慮，激越，驚恐發(fā)作，失眠，易激惹，敵意，攻擊行為，沖動，靜坐不能（精神運(yùn)動性不安），輕躁狂和躁狂。盡管這些癥狀的出現(xiàn)與自殺沖動出現(xiàn)之間沒有因果關(guān)聯(lián)，但這些癥狀可能預(yù)示自殺觀念的出現(xiàn)。因此，應(yīng)該對使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者出現(xiàn)這些癥狀進(jìn)行觀察。關(guān)注治療過程中出現(xiàn)的變化，包括患者出現(xiàn)的可能自殺觀念或出現(xiàn)自殺觀念的先兆，特別是如果癥狀加重或突然發(fā)作，或患者出現(xiàn)現(xiàn)有癥狀外的癥狀時，可能需要停止藥物的 使用。 接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者的家庭成員和護(hù)理人員應(yīng)該警惕患者出現(xiàn)激越，易激惹，異常的行為改變，以及其他如上描述的癥狀和自殺觀念的出現(xiàn)時對患者實施監(jiān)控，并立即向醫(yī)療服務(wù)提供者報告這些癥狀?；颊叩募彝コ蓡T和護(hù)理人員應(yīng)在日常生活中進(jìn)行觀測。
嚴(yán)重肝臟損傷
上市后報告顯示鹽酸托莫西汀能導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能受損。盡管在有大約 6000 名患者參加的臨床試驗中并沒有觀察到發(fā)生肝功能受損的病例，但在上市后經(jīng)驗中報告了極罕見的被認(rèn)為很可能或可能與使用本品有關(guān)的且有臨床意義的肝損傷病例。已經(jīng)報告罕見的肝功能衰竭病例，包括 1 例導(dǎo)致肝移植的病例。由于可能存在“報道不足”的問題，對于此類事件的發(fā)生率很難有精確的估計。已報告的肝功能受損病例多數(shù)發(fā)生在開始服用本品 120 天內(nèi)，一些患者出現(xiàn)顯著的肝酶升高 [>20 X 正常上限(ULN)]及黃疸伴膽紅素水平顯著升高(>2 X ULN)，并在停藥后恢復(fù)。其中一名患者出現(xiàn)以肝酶升高達(dá)到 40 倍正常值上限 和黃疸伴膽紅素升高達(dá) 12 倍正常值上限為顯著特征的肝損傷，再次給藥后發(fā)生相似情況，停藥后的隨訪期內(nèi)恢復(fù)正常，從而表明鹽酸托莫西汀可能會導(dǎo)致肝損傷。這樣的反應(yīng)可能在開始治療后幾個月出現(xiàn)，但實驗室指標(biāo)可能在停藥后數(shù)周內(nèi)顯示持續(xù)惡化。上述患者的肝功能均已恢復(fù)，沒有進(jìn)行肝移植。 在患者出現(xiàn)黃疸或其實驗室檢查結(jié)果顯示肝功能受損時應(yīng)停止使用鹽酸托莫西汀，并不能重新用藥。當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能障礙的最初癥狀和體征（如：瘙癢，尿色深，黃疸，右上腹壓痛或難以解釋的“流感樣”癥狀）時應(yīng)對其進(jìn)行實驗室檢查以確定肝酶值。
嚴(yán)重的心血管事件
突然死亡和既往存在的心臟結(jié)構(gòu)異?；蚱渌麌?yán)重的心臟問題
兒童和青少年—具有心臟結(jié)構(gòu)異?；蚱渌麌?yán)重心臟問題的兒童和青少年患者中已經(jīng)報告服用鹽酸托莫西汀常用劑量治療相關(guān)的突然死亡。盡管一些嚴(yán)重的心臟問題增加突然死亡的風(fēng)險，但是已知具有心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌癥、嚴(yán)重的心率異?；蚱渌麌?yán)重心臟問題的兒童和青少年患者一般不應(yīng)該使用本品，這些情況可能更易增加托莫西汀對去甲腎上腺素的作用。
成人—服用常規(guī)劑量托莫西汀的成人 ADHD 患者已有報告出現(xiàn)突然死亡、卒中和心肌梗死。盡管托莫西汀在這些成人事件中所起的作用尚不可知，但是相對于兒童，成人更可能具有嚴(yán)重的心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌癥、嚴(yán)重的心率異常、冠狀動脈疾病或其他嚴(yán)重心臟問題。具有臨床顯著的心臟異常的成年患者應(yīng)該考慮不使用本品。
正在服用托莫西汀的患者應(yīng)該評估心血管狀況
考慮服用托莫西汀治療的兒童、青少年或成人患者應(yīng)該具有詳細(xì)病史記錄（包括猝死或心室性心律失常的家族病史檢查）和進(jìn)行體檢以評價是否存在心臟疾病，如果發(fā)現(xiàn)（如心電圖和超聲心動圖）這些疾病跡象，則需要進(jìn)一步進(jìn)行心臟評價。服用托莫西汀期間，出現(xiàn)壓力性胸痛、不能解釋的昏厥或其他可能表明心臟疾病的癥狀的患者應(yīng)該及時進(jìn)行心臟評價。
對血壓和心率的影響
因為鹽酸托莫西汀可使血壓和心率增高，因此，患高血壓、心動過速、心血管或腦血管疾病的患者使用時應(yīng)注意。鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于患有嚴(yán)重心臟或血管疾病的患者，如果這些患者出現(xiàn)臨床意義的血壓升高或心率增加，可能會使其病情惡化。在治療前、鹽酸托莫西汀劑量增加時和治療中應(yīng)定期測量脈搏和血壓以監(jiān)測可能出現(xiàn)的具有臨床意義的增加。
下表提供了出現(xiàn)下述情況的患者（兒童和成人）比例（短期、安慰劑對照臨床試驗）：
舒張期血壓增加 ≥ 15 mmHg、收縮期血壓增加 ≥ 20 mmHg、心率增加 ≥ 20bpma。
a 縮寫：bpm = 次/分鐘；DBP = 舒張期血壓；HR = 心率；mmHg = 毫米汞柱；SBP = 收縮期血壓
b 臨床試驗期間，所有時間點滿足閾值要求的患者比例。
在兒科安慰劑對照注冊研究中，相對于安慰劑組的 0％（0/934），在鹽酸托莫西汀組心動過速不良事件的發(fā)生率為 0.3％（5/1597）。平均的心率增快在強(qiáng)代謝（EM）患者中為 5.0 次/分種，在弱代謝（PM）患者中為 9.4 次/分鐘在一項明確了 EM/PM 狀態(tài)的成人臨床試驗中，PM 患者的平均心率增加顯著高于 EM 患者（11 次/分與 7.5 次/分）。在一些 PM 患者中心率影響具有臨床意義。
在成人的安慰劑對照注冊研究中，心動過速不良事件在安慰劑組為 0.5％（2/402），在鹽酸托莫西汀治療組為 1.5％（8/540）。
在一項明確了 EM/PM 狀態(tài)的成人臨床試驗中，PM 患者中舒張期血壓相對于基線的平均變化高于 EM 患者（4.21 與 2.13 mmHg），收縮期血壓相對于基線的平均變化也高于 EM 患者（PM:2.75 與 EM:2.40 mmHg）。在一些 PM 患者中血壓影響具有臨床意義。
在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現(xiàn)體位性低血壓和暈厥的報道。在兒童和青少年臨床研究中，接受鹽酸托莫西汀的患者中有 0.2％（12/5596）出現(xiàn)體位性低血壓，0.8％（46/5596）的患者出現(xiàn)暈厥。在短期兒童和青少年注冊研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有 1.8％（6/340）出現(xiàn)體位性低血壓癥狀，安慰劑組為 0.5％（1/207）。短期兒童和青少年安慰劑對照注冊研究中未報道出現(xiàn)暈厥。使用鹽酸托莫西汀應(yīng)注意可能使患者出現(xiàn)低血壓，或突然的心率或血壓變化的相關(guān)情況。
出現(xiàn)新的精神病性或躁狂癥狀
之前沒有精神疾病史或躁狂的兒童和青少年患者出現(xiàn)的給藥相關(guān)精神疾病癥狀或躁狂癥狀（如幻覺、錯覺或躁狂），可能由常規(guī)劑量的托莫西汀引起。如果發(fā)生這些癥狀，需考慮相關(guān)的原因并停藥。在多項短期、安慰劑對照試驗的匯總分析中，托莫西汀組患者中 0.2％（1939 名患者暴露于托莫西汀常規(guī)劑量幾周后，4 名患者出現(xiàn)反應(yīng)）出現(xiàn)這些癥狀，1056 名安慰劑組患者中沒有出現(xiàn)這些癥狀。
篩選雙相情感障礙患者
通常，應(yīng)該給予治療 ADHD 并伴有雙相情感障礙的患者特別的關(guān)注，這是因為對于具有雙相情感障礙風(fēng)險的患者在治療時可能會誘發(fā)混合型發(fā)作或躁狂發(fā)作。對于以上描述的任何一種癥狀是否代表這種轉(zhuǎn)變還不得而知。然而，在開始接受鹽酸托莫西汀膠囊治療前，應(yīng)該對伴隨有抑郁癥狀的患者進(jìn)行充分的篩查以確定患者是否具有發(fā)生雙相情感障礙的風(fēng)險。篩查包括：詳細(xì)的精神病史，包括自殺，雙相情感障礙和抑郁的家族史。
攻擊行為或敵意
應(yīng)注意監(jiān)察 ADHD 患者接受治療后其攻擊行為或敵意的出現(xiàn)或惡化。在兒童和青少年 ADHD 患者中容易觀察到攻擊行為或敵意。在兒科短期對照試驗中，21/1308 名(1.6％)接受托莫西汀治療的患者與 9/806 名(1.1％)接受安慰劑治療的患者自發(fā)報告治療后出現(xiàn)的敵意相關(guān)不良事件（總風(fēng)險比例為 1.33[95％ 置信區(qū)間，0.67-2.64—沒有統(tǒng)計學(xué)顯著意義]）。在成人安慰劑對照臨床試驗中，6/1697 名(0.35％)接受托莫西汀治療的患者與 4/1560 名(0.26％)接受安慰劑治療的患者自發(fā)報告治療后出現(xiàn)的敵意相關(guān)不良事件（總風(fēng)險比例為 1.38[95％ 置信區(qū)間，0.39-4.88—沒有統(tǒng)計學(xué)顯著意義]）。盡管這一事件的報告并不是表明本品能夠引起攻擊行為或敵意的結(jié)論性證據(jù)，但在兒童、青少年和成人患者中進(jìn)行的臨床試驗中，與安慰劑相比，托莫西汀組出現(xiàn)該事件的頻率更高。
過敏事件
在服用鹽酸托莫西汀的患者中，偶有報告過敏反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹和皮疹。
對排尿的影響
在成人 ADHD 對照研究中，接受托莫西汀治療的患者中分別有 1.7％（9/540）出現(xiàn)尿潴 5.6％（30/540）出現(xiàn)排尿不暢，安慰劑組中分別為 0％（0/402）和 0.5％（2/402）。托莫西汀組中有 2 名出現(xiàn)尿潴留的成人患者退出研究，而安慰劑組沒有。出現(xiàn)尿潴留和排尿不暢認(rèn)為與托莫西汀有潛在的關(guān)聯(lián)。
陰莖持續(xù)勃起癥
服用本品的兒科和成人患者的上市后報告中，已經(jīng)報告出現(xiàn)罕有的陰莖持續(xù)勃起癥，定義為疼痛或非疼痛陰莖勃起持續(xù)超過 4 小時。在一些事件的跟進(jìn)中，勃起癥狀在停用藥物后解決。疑似的陰莖持續(xù)勃起癥需要及時治療。
對生長發(fā)育的影響
在幾個開放試驗中將受試者體重和身高的變化與標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較從而總結(jié)出鹽酸托莫西汀膠囊對生長發(fā)育的長期影響。一般來說，在經(jīng)過最初的 9－12 個月的鹽酸托莫西汀治療之后，兒科患者的體重和身高的增長落后于根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)人群預(yù)計的值。當(dāng)治療達(dá) 3 年時，體重的增長開始回彈，平均增長 17.9 公斤，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)的預(yù)計值高 0.5 公斤。身高方面，在經(jīng)過 12 個月的治療之后，身高的增長趨于穩(wěn)定，治療達(dá) 3 年時，患者身高平均增長 19.4 厘米，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)預(yù)計值低 0.4 厘米。（見下圖 1）
圖 1：患者接受鹽酸托莫西汀膠囊治療 3 年期間平均體重和身高的百分比的經(jīng)時曲線
這種生長模式大致相同，與患者接受治療時的發(fā)育程度無關(guān)。尚未進(jìn)入青春期的兒童患者（女孩 ≤ 8 歲，男孩 ≤ 9 歲）接受治療三年后體重平均增長 2.1 公斤，身高平均增長 1.2 厘米，低于預(yù)計值；已經(jīng)處于青春期（女孩 > 8 歲至 ≤ 13 歲，男孩 > 9 歲至 ≤ 14 歲）或青春期后期（女孩 > 13 歲，男孩 > 14 歲）的兒科患者接受治療三年后體重和身高的平均增長值接近或超過預(yù)計值。
對于強(qiáng)代謝和弱代謝的患者（EMs，PMs），生長發(fā)育的模式相似。接受治療 2 年后，弱代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計值少 2.4 公斤和 1.1 厘米，強(qiáng)代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計值少 0.2 公斤和 0.4 厘米。在短期對照試驗中（9 周以內(nèi)），接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少 0.4 公斤，身高平均增長 0.9 厘米，而接受安慰劑的患者體重平均增長 1.5 公斤，身高平均增長 1.1 厘米。在一項固定劑量對照試驗中，對于對照組，0.5 mg/kg/日劑量組，1.2 mg/kg/日劑量組和 1.8 mg/kg/日劑量組，分別各有 1.3％，7.1％，19.3％ 和 29.1％ 的患者體重至少減少 3.5％。
在鹽酸托莫西汀膠囊的治療過程中應(yīng)對患者的生長發(fā)育進(jìn)行監(jiān)測。
實驗室檢查
不需要常規(guī)實驗室檢查。
CYP2D6 代謝—服用鹽酸托莫西汀后，相對于 CYP2D6 強(qiáng)代謝（EM）者，弱代謝（PM）者的 AUC 會高 10 倍，最大血漿濃度會高 5 倍。大約 7％ 的高加索人為 PM。實驗室檢查能夠鑒定 CYP2D6 PM。在 PM 的血漿水平與給予 CYP2D6 強(qiáng)抑制劑后相近。在 PM 中高的血漿水平會導(dǎo)致服用鹽酸托莫西汀后的不良反應(yīng)率較高（見不良反應(yīng)）。聯(lián)合使用強(qiáng) CYP2D6 抑制劑或已知的 CYP2D6 PM 患者用藥 托莫西汀主要通過 CYP2D6 途徑被代謝為 4-羥托莫西汀。當(dāng)聯(lián)合使用強(qiáng) CYP2D6 抑制劑（如帕羅西汀，氟西汀和奎尼丁）或已知的 CYP2D6 PM 患者用藥時，有必要調(diào)節(jié)鹽酸托莫西汀的劑量(見用法用量和藥物相互作用)。
特殊人群
肝功能不全者—與正常人群相比，伴中度（Child-Pugh Class B）（2 倍增高）和重度（Child-Pugh Class C）（4 倍增高）肝功能不全的 EM 患者,托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建議對中度或重度肝功能不全的患者調(diào)整劑量。腎功能不全者—與正常人群相比，患終末期腎臟疾病的 EM 患者，具有較高的托莫西汀暴露量（約增高 65％），但根據(jù)體重對劑量校正后，與前者沒有差異。因此，對終末期腎臟疾病的患者或嚴(yán)重程度稍低的腎功能不全的 ADHD 患者，可給予常規(guī)劑量的鹽酸托莫西汀。 性別—性別不影響托莫西汀的分布。種族—種族不影響托莫西汀的分布（除 PM 在高加索人中較普遍這一因素）。
伴有共病的患者
伴抽動障礙和 Tourette 綜合征的 ADHD 患者—在一項 18 周雙盲、安慰劑對照試驗中隨機(jī)入組年齡為 7-17 歲的 148 名兒科患者，這些患者 DSM-IV 診斷為 ADHD 伴抽動障礙，其中大多數(shù)（80％）診斷為 Tourette 綜合征（Tourette 綜合征：116 名患者；慢性運(yùn)動抽動障礙：29 名患者），可變劑量范圍為 0.5-1.5 mg/kg/日（平均劑量 1.3 mg/kg/日）的托莫西汀與安慰劑相當(dāng)。非劣效分析揭示托莫西汀沒有加重這些患者的抽動，通過耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表總分（YGTSS）確證這些患者的抽動情況。進(jìn)入短期治療階段的 148 名患者中 103 名患者（69.6％）停止研究。托莫西汀組（76 名患者中的 38 名，50.0％）和安慰劑組（72 名患者中的 45 名，62.5％）停藥的主要原因為缺乏療效，多數(shù)患者于第 12 周停藥。CGI-S ≥ 4 的患者第一次訪視時符合“臨床未應(yīng)答”標(biāo)準(zhǔn)（CGI-S 與基線相同或增加）并進(jìn)入托莫西汀開放階段。已有上市后的抽動報告。伴焦慮癥狀和焦慮障礙的 ADHD 患者—在兩項上市后、雙盲、安慰劑對照試驗中，已經(jīng)證實 ADHD 并存焦慮障礙的患者服用本品沒有加重焦慮。
在一項 12 周雙盲、安慰劑對照試驗中隨機(jī)入組年齡為 8-17 歲的 176 名患者，這些患者符合 ADHD 的 DSM-IV 診斷標(biāo)準(zhǔn)以及具有單獨焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙或社交恐懼癥中至少一種焦慮障礙。2 周雙盲安慰劑導(dǎo)入期后，本品起始劑量為 0.8 mg/kg/日，增加至目標(biāo)劑量 1.2 mg/kg/日（中位劑量為 1.30 mg/kg/日±0.29 mg/kg/日）。托莫西汀沒有加重這些患者的焦慮癥狀，通過兒童焦慮量表（PARS）確證這些患者的焦慮情況。在完成雙盲安慰劑導(dǎo)入期的 158 名患者中，26 名（16％）患者停止研究。 在另外一項 16 周、雙盲、安慰劑對照試驗中隨機(jī)入組年齡為 18-65 歲的 442 名患者，這些患者符合成人 ADHD 的 DSM-IV 診斷標(biāo)準(zhǔn)以及社交恐懼癥（23％ 患者具有廣泛性焦慮障礙）。2 周雙盲安慰劑導(dǎo)入期后，本品起始劑量為 40 mg/日，增加至目標(biāo)劑量 100 mg/日（中位劑量為 83 mg/日±19.5 mg/日）。托莫西汀沒有加重這些患者的焦慮癥狀，通過社交焦慮量表（LSAS）確證這些患者的焦慮情況。在完成雙盲安慰劑導(dǎo)入期的 413 名患者中，149 名 （36.1％）患者停止研究。已有上市后焦慮報告。
患者須知
患者首次接受鹽酸托莫西汀進(jìn)行治療及隨后每次開具處方時應(yīng)該在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下閱讀藥物指南。
醫(yī)生或其他醫(yī)療保健專業(yè)人員應(yīng)該把有關(guān)使用鹽酸托莫西汀治療的利益和風(fēng)險告知患者以及他們的家屬和護(hù)理人員，同時應(yīng)該對藥物的適當(dāng)使用提供咨詢?；颊哂袡?quán)討論藥物指南上的內(nèi)容并獲得任何問題的答案。
如果在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療過程中發(fā)生以下問題，醫(yī)生應(yīng)該對患者給予建議并引起警惕。
自殺的風(fēng)險—應(yīng)該鼓勵患者，患者家屬和護(hù)理人員警惕以下癥狀的出現(xiàn)：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊行為、沖動、靜坐不能（精神運(yùn)動性不安）、輕躁狂、躁狂、其他異常的行為改變、抑郁以及自殺觀念，特別是在鹽酸托莫西汀膠囊治療的初期以及劑量調(diào)整的階段。建議患者家屬和護(hù)理人員每天都對這些癥狀的出現(xiàn)進(jìn)行觀察，這是由于癥狀的改變可能是突然發(fā)作的。這些癥狀應(yīng)該向患者的醫(yī)生或醫(yī)療保健專業(yè)人員進(jìn)行報告，特別是當(dāng)這些癥狀很嚴(yán)重，突然發(fā)作，或不屬于患者目前癥狀的一部分時。這些癥 狀可能與自殺觀念和行為有關(guān)，并表明需要對患者進(jìn)行非常密切的監(jiān)控以及藥物治療的改變。
嚴(yán)重肝損傷—患者在開始接受鹽酸托莫西汀進(jìn)行治療時應(yīng)該被告知在極少數(shù)情況下可能發(fā)生肝損傷。應(yīng)建議患者在出現(xiàn)瘙癢，尿色深，黃疸，右上腹壓痛或無法解釋的“流感樣”癥狀時立即聯(lián)系醫(yī)生。 攻擊性和敵意—患者應(yīng)被告知在注意到攻擊或敵意增加時應(yīng)立即通知醫(yī)生。
陰莖持續(xù)勃起癥—服用本品的兒科和成人患者已經(jīng)報告出現(xiàn)罕有的陰莖持續(xù)勃起癥，定義為疼痛或非疼痛陰莖勃起持續(xù)超過 4 小時。應(yīng)該通知兒童患者的父母或監(jiān)護(hù)人以及成人患者陰莖持續(xù)勃起癥需要及時治療。眼睛刺激—鹽酸托莫西汀是一種眼睛刺激物。鹽酸托莫西汀膠囊不應(yīng)被打開。如果膠 囊的內(nèi)容物與眼睛接觸，立即用水沖洗并咨詢相關(guān)醫(yī)學(xué)專業(yè)人士，手或受污染的體表應(yīng)該盡快清洗。 藥物相互作用—如果患者正在服用或計劃服用任何處方或非處方藥物、膳食補(bǔ)充劑或草藥，應(yīng)向醫(yī)生咨詢。
食物—鹽酸托莫西汀可與食物同服或單獨服用。
漏服—如果患者漏服一次，應(yīng)盡快補(bǔ)服；但在 24 小時內(nèi)，用量不應(yīng)超過鹽酸托莫西汀全天（24 小時）的處方量。
對精神運(yùn)動的影響—患者需小心駕駛汽車或操作危險的機(jī)器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影響

孕婦
已發(fā)表的妊娠女性使用托莫西汀的研究不足以確認(rèn)藥物相關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)、產(chǎn)婦或胎兒的不良結(jié)局風(fēng)險。
該特殊人群發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的可能背景風(fēng)險尚不清楚。所有妊娠女性均有發(fā)生出生缺陷、流產(chǎn)和其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險。美國總?cè)丝谥校R床確診孕婦發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的可能背景風(fēng)險分別為 2-4％ 和 15-20％。
哺乳
尚無托莫西汀或其代謝產(chǎn)物在人乳汁中分泌、對母乳喂養(yǎng)兒童的影響、或?qū)θ橹置诘挠绊懙臄?shù)據(jù)。托莫西汀在動物乳汁中分泌，而當(dāng)一種藥物在動物乳汁中分泌，這種藥物也很有可能在人乳汁中分泌。
應(yīng)綜合考慮母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的益處，母親對鹽酸托莫西汀的臨床需求，以及鹽酸托莫西汀或母親身體狀況對母乳喂養(yǎng)兒童的潛在不良影響。

藥理作用
托莫西/汀治療注意缺陷/多動障礙（ADHD）的確切機(jī)制尚不`清楚。根據(jù)體外神經(jīng)遞質(zhì)攝 取和耗竭試驗結(jié)果，推測可能與其選擇性抑制突觸前膜去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)。
毒理研究
遺傳毒/性：
鹽酸托莫西汀 Ames 試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞體外`試驗、CHO 細(xì)胞染色體畸變試驗，犬鼠肝細(xì)胞程序外 DNA 合成（UDS）試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性，但 CHO 細(xì)胞二倍染色體百分率輕度升高；提示有核內(nèi)復(fù)制（數(shù)目畸變）。代謝產(chǎn)物鹽酸 N-去甲基托莫西汀 Ames 試驗、小鼠淋巴瘤試驗和 UDS 試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠摻食法給予鹽酸托莫西^汀，劑量達(dá) 57 mg/kg/天（按 mg/m2推算，相當(dāng)于人最高用量的 6 倍），未見對生育力的影響。
妊娠大鼠器官形成期經(jīng)口給予托莫西汀達(dá) 150 mg/kg 厭（以 mg/m2推算，約相當(dāng)于人最高劑量的 17 倍）未見對胎仔的不良影響。妊娠家兔器官形成期經(jīng)口給予托莫西汀達(dá) 100 mg/kg/天，在該劑量的 3 個試驗中有 l 個試驗可見存活胎仔減少和早期吸收增加。在出現(xiàn)輕微母體毒性的劑量下，可見胎仔非典型性頸動脈起端及鎖骨下動脈缺乏發(fā)生率輕度增加，這些發(fā)現(xiàn)是。無上述影響的劑量為 30 mg/kg/天。按 mg/m2推算，家兔 100 mg/kg 劑量相當(dāng)人最高用量的 23 倍，家兔血漿中托莫西汀水平(AUC)估測為人最高劑量下 AUC 的 3.3 倍（強(qiáng)代謝）或 0.4 倍（弱代謝）。
大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀 50 mg/kg/天(接 mg/m2，約相當(dāng)于人最高用量的 6 倍)，從交配前 2 周（雌性）或 10 周（雄性）至器官形成期、哺乳期連續(xù)給藥，進(jìn)行了 2 次試驗，1 個試驗中可見幼仔體重和存活率減少。在 25 mg/kg 劑量下也可見幼仔存活率減少，13 mg/kg 劑量組未見減少。
大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀 40 mg/kg/天（按 mg/m2推算，約相當(dāng)于人最高用量的 5 倍），從交配前 2 周（雌性）或 10 周（雄性）至器官形成期給藥，可見雌性胎仔體重降低和椎弓骨化不完全發(fā)生率增多，在 20 mg/kg/天劑量下未見上述異常。
致癌性
大鼠和小鼠連續(xù) 2 年摻食法給予鹽酸托莫西汀，劑量分別達(dá) 47 和 458 mg/kg/天，未見致癌性。大鼠試驗中的最高劑量分別約為在兒童和成人中最大劑量的 8 和 5 倍(按 mg/m2 折 算)，該劑量下大鼠 AUC 估計為人最大劑量下 AUC 的 1.8 倍（強(qiáng)代謝者）或 0.2 倍（弱代謝者）。小鼠試驗中的最高劑量分別約為兒童和成人中最大劑量的 39 和 26 倍(按 mg/m2 折算)。
幼齡動物毒性
在幼齡大鼠中進(jìn)行了一項評價托莫西汀對生長、神經(jīng)行為和性發(fā)育影響的試驗。大鼠從出生后早期（10 日齡）至成年灌胃給予托莫西汀 1、10、50 mg/kg/天（按 mg/m2 折算，分別約為人最大劑量的 0.2、2、8 倍），觀察到陰道張開（所有劑量）和包皮分離（10、50 mg/kg）輕度延遲，附睪重量和精子數(shù)量輕度減少（10、50 mg/kg），黃體輕度減少（50 mg/kg），但不影響生育力和生殖行為；在 50 mg/kg 組劑量下門齒萌出輕度延遲；在 15 日齡（雄性 10 和 50 mg/kg，雌性 50 mg/kg）和 30 日齡（雌性 50 mg/kg）時出現(xiàn)活動輕度增加，但 60 日齡時未見影響；學(xué)習(xí)和記憶檢測未見影響。這些發(fā)現(xiàn)對人類的意義尚不清楚。

口服托/莫西汀后吸收良好，受食物的影響很小。它主`要通過氯化代謝清除，包括細(xì)胞色素 P450 2D6 （CYP2D6）酶途徑和隨后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期約為 5 小時。小部分為 CYP2D6 代謝的藥物的弱代謝（PM）人群（大約 7％ 高加索人和 2％ 的非洲籍美國人，中國人群 CYP2D6 代謝為 PM 的發(fā)生率約為 1％）。與正常代謝人群[強(qiáng)代謝（EM）相比，這群人的代謝行為減慢，表現(xiàn)為高 10 倍^的 AUC、高 5 倍的最大血漿濃度和較慢的清除率（血漿半衰期大約為 24 小時）。抑制 CYP2D6 的藥物，如氟西汀、帕羅西汀和奎尼丁會引起同樣的增高。
對參加某些臨床試驗的 400 多名兒童和青少年進(jìn)行了托莫西汀藥代動力學(xué)的評價。主要選用了人群代動力學(xué)研究，也獲得了兒童、青少年和成人的單劑量和穩(wěn)態(tài)的個體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。在以 mg/kg 標(biāo)準(zhǔn)計的劑量下，在給兒童、青少年和成人觀察到相似的半衰期、Cmax 和 AUC。經(jīng)體重校正后的清除率和分布容積也相似。
吸收和分布：
口服托莫西汀后迅速吸收，在 EM 和 PM 的絕對生物利用度分別約為 63％ 和 94％。服用后，大約在 1.2 小時達(dá)到最大血漿濃度（Cmax）。
鹽酸托莫西汀可與食物同時或分開服用。對于成人，鹽酸托莫西汀與標(biāo)準(zhǔn)的高脂肪飲食一起服用不影響托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但確實減少吸收速率，使 Cmax 下降 37％，Tmax 延遲 3 小時。在臨床研究中，兒童和青少年同時服用鹽酸托莫西汀和食物，會使 Cmax 降低 9％。
靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積為 0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身體液中。校正體重后，同一體重范圍內(nèi)的患者分布容積相似。
在治療濃度血漿中，98％ 的托莫西汀與蛋白結(jié)合，主要與白蛋白結(jié)合。
代謝和清除：
托米西汀主要通過 CYP2D6 酶途徑代謝。與正常代謝行為人群（EM）相比，在此途徑的慢代謝人群（PM）中，會有較高的托莫西汀血漿濃度。與 EM 人群相比，在 PM 人群，托莫西汀的 AUC 大約高 10 倍、Css、Cmax 約高 5 倍。實驗室檢查可以鑒別 CYP2D6 PM。鹽酸托莫西汀與潛在的 CYP2D6 抑制劑聯(lián)合使用，如氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁會引起托莫西汀血漿濃度的實質(zhì)性升高，有必要調(diào)節(jié)給藥劑量（見藥物相互作用）。托莫西汀對 CYP2D6 途徑不抑制或削弱。
無論 CYP2D6 狀態(tài)如何，形成的主要氧化代謝產(chǎn)物都是 4-羥托莫西汀，該產(chǎn)物會被葡萄糖醛酸化。作為去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，4-羥托莫西汀與托莫西汀具有同等效能，但在血漿中濃度很低（在 EM 中為托莫西汀濃度的 1％，在 PM 中為托莫西汀濃度的 0.1％）。4-羥托莫西汀主要由 CYP2D6 催化形成，但在 PM 中，有較低比率的 4-羥托莫西汀由其他細(xì)胞色素 P450 酶代謝而成。N-去甲基托莫西汀由 CYP2C19 和其他細(xì)胞色素 P450 酶代謝而成，但是，與托莫西汀相比藥理活性非常低，在血漿中的濃度也較低（在 EM 中為托莫西汀濃度的 5％、在 PM 中為托莫西汀濃度的 45％）。
成人口服-后，在 EM 人群中托莫西汀的平均表觀血漿清除率為 0.35L/hr/kg，平均半衰期為 5.2 小時?？诜心魍。?PM 人群中平均表觀血漿清除率為 0.03L/hr/kg，平均半衰期為 21.6 小時。與 EM 人群相比，在 PM 人群中托莫西汀的 AUC 約高 10 倍，Css、Cmax 約 高 5 倍。在 EM 人群中 4-羥托莫西汀的清除半衰期與 N-去甲基托莫西汀相近（6 到 8 小時），而在 PM 人群中 N-去甲基托莫西汀的半衰期較長（34 到 40 小時）。
托莫西汀主要以 4-羥托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出體外，主要經(jīng)尿排泄（劑量的 80％ 以上），而經(jīng)糞便排出較少（不到劑量的 17％）。只有很小一部分鹽酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄（不到劑量的 3％）。提示該藥的生物轉(zhuǎn)化較多。