安博司（吡非尼酮片） 200mg*9片*7板

根據(jù)吡非尼酮國(guó)外資料，在參與安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的265例受試者中，有233例(87.9 ％)確認(rèn)出現(xiàn)不良反應(yīng)。主要為光過(guò)敏癥137例(51.7％)、食欲不振61例(23.0％)、胃部不適37例(14％)、惡心32例(12.1 ％)。有120例受試者出現(xiàn)血液生化指標(biāo)的異常，主要異常為53例受試者的y谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GTP)升高(20.0％)。 1.嚴(yán)重不良反應(yīng) ()肝功能損害、黃疽(0.1％-1％): 隨天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝功能損害，甚至可能會(huì)發(fā)生肝功能衰竭，所以要認(rèn)真進(jìn)行定期的檢查。確認(rèn)異常情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)停止用藥，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?2)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)(超敏反應(yīng))，如面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。 (3)嚴(yán)重的光敏反應(yīng)罕見(jiàn)，日光或紫外燈照射可致嚴(yán)重皮膚光敏反應(yīng)，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥期間需盡量避開(kāi)日光或紫外燈的照射。外出時(shí)需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。 (4)粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少(瀕率不明):有可能引起粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少,因此，應(yīng)定期進(jìn)行血液學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，采取停止給藥等措施。

1.在吡非尼酮的臨床試驗(yàn)中僅發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可以改善輕中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能指標(biāo), 尚未發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化, 故重度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者應(yīng)用吡非尼酮可能無(wú)法受益。 2.慎用(以下患者慎重使用) (1)肝功能受損的患者, 應(yīng)用吡非尼酮可能會(huì)進(jìn)一步損害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用；重度肝病患者禁用；肝病患者在使用吡非尼酮前及使用過(guò)程中均應(yīng)定期檢查肝功能。 (2)尚缺少腎功能受損的患者使用吡非尼酮數(shù)據(jù)，患有嚴(yán)重的腎病或需透析治療者禁用。 (3)高齡者請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)[老年患者的使用]。 3.重要的基本注意事項(xiàng) (1)吡非尼酮可導(dǎo)致嚴(yán)重的光敏反應(yīng)，長(zhǎng)期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚癌的可能。使用時(shí)要事先對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，包括： ①外出時(shí)應(yīng)穿長(zhǎng)袖衣服、戴帽子、使用遮陽(yáng)傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。 ②如出現(xiàn)皮疹、瘙癢等，立刻與醫(yī)生聯(lián)系。 ③盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類(lèi)藥物(多西環(huán)素)等，因其可增加光敏反應(yīng)的機(jī)率。 (2)應(yīng)用吡非尼酮會(huì)發(fā)生嗜睡、頭暈等相關(guān)情況，所以使用本藥的患者不要駕車(chē)或從事危險(xiǎn)的機(jī)器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴(lài)反應(yīng)力、動(dòng)作協(xié)調(diào)能力而完成的運(yùn)動(dòng)，則需特別注意其影響。 (3)由于肝功能損傷可引起 AST、ALT 等的升高和黃疸，所以吡非尼酮在使用中要定期進(jìn)行肝功能檢查，并認(rèn)真觀察患者的癥狀和體征。 4.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明吡非尼酮能透過(guò)血腦屏障，故建議發(fā)作性腦部疾病患者(局灶性興奮或發(fā)作性睡眠)應(yīng)密切觀察腦電圖的病理變化，咨詢(xún)醫(yī)生后慎用。 5.吸煙可降低本藥療效，故服藥前及用藥期間需戒煙。 6.吡非尼酮可致體重降低，用藥期間需密切觀測(cè)體重變化。 7.服藥期間請(qǐng)勿飲用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干擾吡非尼酮的療效。

藥理作用 特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子 TNF-α和白介素 1(IL-1β)炎癥細(xì)胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。吡非尼酮的作用機(jī)制尚不完全清楚。研究結(jié)^果顯示，吡非尼酮能減少對(duì)多種刺激引起的炎癥細(xì)胞積聚，減弱成纖維細(xì)胞受到細(xì)胞生長(zhǎng)因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)刺激后引起的細(xì)胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細(xì)胞因子產(chǎn)生以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成和積聚。動(dòng)物肺纖維化模型(博來(lái)霉素和移植導(dǎo)致的纖維化)試驗(yàn)結(jié)果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。 毒理研究 遺傳毒性：吡非尼酮 Ames 試驗(yàn)、CHL 細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞 UDS 試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)`果均為陰性。CHL 細(xì)胞光致突變?cè)囼?yàn)中，紫外光存在下，吡非尼酮結(jié)果陽(yáng)性。生殖毒性：雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予吡非尼酮 50、150、450、1000 mg/kg，未見(jiàn)對(duì)生育力或胎仔發(fā)育的不良影響；大鼠 1000 mg/kg 和家兔 300 mg/kg 中未見(jiàn)致畸作用。大鼠在劑量 ≥ 450 mg/kg 時(shí)可見(jiàn)發(fā)情周期延長(zhǎng)和周期不規(guī)律， ≥ 1000 mg/kg 時(shí)可見(jiàn)孕期延長(zhǎng)和胎仔發(fā)育遲緩。吡非尼酮和/或其代謝物在哺乳期大鼠乳汁中排出，且乳汁中吡非尼酮和/或其代謝物具有潛在的蓄積效應(yīng)。致癌性：B6C3F1 小鼠與 F344 大鼠 104 周致癌性試驗(yàn)中，摻食法分別給予吡非尼酮 800、2000、5000 mg/kg 或 375、750、1500 mg/kg。小鼠中可見(jiàn)肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加。大鼠中可見(jiàn)肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加，子宮癌發(fā)生率升高。作用機(jī)制研究結(jié)果提示，子宮癌的發(fā)生可能是多巴胺長(zhǎng)期介導(dǎo)的性激素失衡所致，為大鼠體內(nèi)特有的一種激素機(jī)制。小鼠和大鼠肝癌發(fā)生率增加可能與肝微粒體酶誘導(dǎo)有關(guān)，在人體中沒(méi)有相關(guān)現(xiàn)象。豚鼠經(jīng)口給予吡非尼酮后暴露于 UVA/UVB 光下，可見(jiàn)光毒性和刺激性。

1.血藥濃度 (1)空腹血藥濃度 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，成年健康男性空腹單次口服吡非尼酮200mg、400mg和600mg(各6例)時(shí)的血漿藥物濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示。Cmax、 AUC與給藥劑量幾乎成比例升高。 (2)重復(fù)給藥 12例健康成年男性以逐漸增量法分別在早、午、晚三餐餐后重復(fù)口服吡非尼酮200.mg、400mg和600mg, 1日3次，每個(gè)劑量均服用6日(給藥第1日和第6日早、午給藥、1日2次)，共計(jì)18日，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示。 各劑量在給藥第1日和第6日的血漿藥物濃度顯示出了幾乎相同的變化，給藥第1日的Cmax、AUC均隨著給藥劑量的增加而成比例增大。 2.進(jìn)食的影響 6例健康成年男性餐后和空腹單次口服吡非尼酮400mg時(shí)的血漿藥物濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示。由于進(jìn)食的影響，Cmx、AUC明顯降低，Tmax明顯延遲。(交叉方差分析) 1.組織分布:大鼠單次口服吡非尼酮(4C)100mg/kg，比血漿中藥物濃度高的臟器組織依次是，肝臟、腎臟、脾臟。大部分的臟器組織中藥物濃度在服用后的5~30分鐘達(dá)到最高，消除半衰期4-7小時(shí)。 吡非尼酮在腦中亦有較高分布，腦組織中也可測(cè)到原形及代謝物，說(shuō)明該藥能透過(guò)血腦屏障。 2.血漿蛋白結(jié)合率:國(guó)外用超濾法對(duì)健康成年人空腹下單劑量口服600mg后的血漿進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明，1小時(shí)和3小時(shí)給藥后，血清蛋白結(jié)合率為54％~62％。而對(duì)中國(guó)健康志愿者的空白血漿所進(jìn)行的該項(xiàng)研究結(jié)果則表明，吡非尼酮的人血漿蛋白結(jié)合率為66％~ 78％。 人體代謝 1.吡非尼酮在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為代謝物，主要代謝物為: 5-羧基-吡非尼酮、5-羥甲基-吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮的葡萄糖醛酸結(jié)合物。藥物吸收入血后，血漿藥物濃度迅速降低，代謝物濃度約經(jīng)10分鐘達(dá)峰值。48 個(gè)小時(shí)消除，原型藥尿排泄率小于1％，主要經(jīng)羧酸代謝物形式排出，且此代謝物5-羧基-吡非尼酮無(wú)活性。 2.對(duì)人肝微粒體進(jìn)行的體外研究結(jié)果表明，吡非尼酮可被多種細(xì)胞色素P450同工酶CYP酶(CYP1A2、2C9、2C19、 2D6、2E1)代謝，其主要經(jīng)CYP1A2(將近48％)代謝，其他CYP酶代謝的比率則相對(duì)較低(每種<13％)。由于代謝與多種CYP酶有關(guān)，所以認(rèn)為其較易受其他藥物所致CYP活性抑制或誘導(dǎo)的影響。 3.與非吸煙人群比較，吸煙患者有較高CYP1A2酶活性，吡非尼酮在吸煙人群的清除率明顯增加。故吸煙可使吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮的AUCo-x降低約43％和30％。 藥物排泄 健康成年男性，每組6例。分別空腹單次口服200mg、400mg 和600mg本品時(shí)，各組48小時(shí)內(nèi)的尿液中原型藥物的尿排泄率小于1％。吡非尼酮-5-羧酸(主要代謝物)約90％左右。