貝博薩（注射用奧加伊妥珠單抗） 1.0mg*1瓶

肝臟毒性，包括肝小靜脈閉塞?。╒OD）（也稱為肝竇阻塞綜合征）和造血干細(xì)胞移植（HSCT） 后非復(fù)發(fā)性死亡的風(fēng)險增加。
肝臟毒性，包括 VOD
• 接受本品治療的復(fù)發(fā)性或難治性急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）患者可出現(xiàn)肝臟毒性，包 括致命性或危及生命的 VOD。本品治療后接受 HSCT 的患者發(fā)生 VOD 的風(fēng)險更高；使用 含 2 種烷化劑的 HSCT 預(yù)處理方案以及 HSCT 前末次總膽紅素水平 ≥ 正常值上限 （ULN）與 VOD 風(fēng)險增加顯著相關(guān)。
• 接受本品治療的患者，發(fā)生 VOD 的其他風(fēng)險因素包括持續(xù)性或既往肝病史、既往接受過 HSCT、年齡增加、接受過多線挽救治療或者多個本品治療周期。
• 如果肝功能檢查結(jié)果升高，可能需要中斷給藥、減少劑量或者永久停用本品。如發(fā)生 VOD，應(yīng)永久停止治療。如發(fā)生重度 VOD，則應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)規(guī)范進(jìn)行治療（參見[用法 用量]及[注意事項]）。 HSCT 后非復(fù)發(fā)性死亡風(fēng)險增加
• 接受本品治療的患者人群，HSCT 后非復(fù)發(fā)性死亡率更高，導(dǎo)致 HSCT 后第 100 天死亡率 更高（參見[注意事項]）。

活性成份：奧加伊妥珠單抗。
奧加伊妥珠單抗是一種靶向CD22 的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），由三個部分組成：1) 重組人源化免疫球蛋白G 亞型4（IgG4）kappa 抗體伊珠單抗，可特異性識別人CD22；2) N-乙酰-γ-刺孢霉素，可導(dǎo)致雙鏈DNA 斷裂；以及3) 可酸解的連接子，由4-(4‘4-乙酰苯氧基)-丁酸(AcBut) 和3-甲基-3-巰基丁烷酰肼（被稱為二甲酰肼，將N-乙酰-γ-刺孢霉素與伊珠單抗共價結(jié)合）組成。
奧加伊妥珠單抗的分子量約為160 kDa。與每個伊珠單抗分子結(jié)合的刺孢霉素衍生物的平均數(shù)量大約6 個（分布范圍為2–8 個）。奧加伊妥珠單抗是通過抗體與小分子成分化學(xué)結(jié)合產(chǎn)生的?？贵w由哺乳動物（中國倉鼠卵巢）細(xì)胞產(chǎn)生，而半合成刺孢霉素衍生物則是通過微生物發(fā)酵、然后合成改性產(chǎn)生的。
化學(xué)名稱：人源化IgG4 單克隆抗體與N-乙酰刺孢霉素的偶聯(lián)物（通過連接子），平均負(fù)載量為每摩爾抗體負(fù)載6 摩爾刺孢霉素衍生物。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子量：奧加伊妥珠單抗的聚糖組成及每個伊珠單抗分子結(jié)合的刺孢霉素衍生物的數(shù)量不均一。
因此，無確定的分子量。對于具有G0F / G0F 糖型和6 個刺孢霉素衍生物的奧加伊妥珠單抗分子，理論分子量為159,256 Da。
輔料： 氨丁三醇、蔗糖、聚山梨酯80 和氯化鈉。

推薦劑量
??在每次給藥前預(yù)先處理（參見下文）。
??第一個周期，針對所有患者，本品每個周期的推薦總劑量為1.8 mg/m2，分3 次給藥，分別在第1 天（0.8 mg/m2）、第8 天（0.5 mg/m2）和第15 天（0.5 mg/m2）給藥。第1 周期的持續(xù)時間為3 周，但如果患者達(dá)到完全緩解（CR）或完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)（CRi），以及/或者為從毒性中恢復(fù)，則可以將第1 周期延長至4 周。
??在后續(xù)周期內(nèi)：
??對于達(dá)到CR 或CRi 的患者，本品每個周期的推薦總劑量為1.5 mg/m2，分3 次給藥，分別在第1 天（0.5 mg/m2）、第8 天（0.5 mg/m2）和第15 天（0.5 mg/m2）給藥。后續(xù)周期的持續(xù)時間均為4 周。
或
??對于未達(dá)到CR 或CRi 的患者，本品每個周期的推薦總劑量為1.8 mg/m2，分3 次給藥，分別在第1 天（0.8 mg/m2）、第8 天（0.5 mg/m2）和第15 天（0.5 mg/m2）給藥。后續(xù)周期的持續(xù)時間均為4 周。在3 個周期內(nèi)未達(dá)到CR/CRi 的患者應(yīng)停止本品治療。
??對于需要接受造血干細(xì)胞移植（HSCT）的患者，則推薦的本品的治療周期為2 個。對于在2 個周期的治療后仍未達(dá)到CR/CRi 和未獲得微小殘留?。∕RD）反應(yīng)的患者，可以考慮對其進(jìn)行第三個周期的治療（參見[注意事項]）。
??對于不需要接受HSCT 的患者，可接受后續(xù)治療，最大周期數(shù)不超過6 個。
表1 為建議的給藥方案。
建議給藥前預(yù)處理和細(xì)胞減滅
??在用藥前，建議使用皮質(zhì)類固醇、解熱藥和抗組胺藥進(jìn)行預(yù)先處理。在輸液期間和輸液結(jié)束后至少1 小時內(nèi)，應(yīng)觀察患者是否出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)的癥狀（參見[注意事項]）。
??對于外周血循環(huán)中有淋巴原始細(xì)胞的患者，在首次給藥之前，建議與羥基脲、類固醇和/或長春新堿聯(lián)合用藥進(jìn)行細(xì)胞減滅，使外周原始細(xì)胞計數(shù)≤ 10,000/mm3。
劑量調(diào)整
根據(jù)表2-表4 毒性反應(yīng)的情況調(diào)整本品劑量。在第一個治療周期內(nèi)（即第8 天和/或第15 天），發(fā)生中性粒細(xì)胞減少或血小板減少不需要中斷本品給藥，但是對于周期內(nèi)發(fā)生非血液學(xué)毒性則建議暫時中斷給藥。如果由于本品相關(guān)毒性而降低劑量，不可重新增加劑量。
表2. 針對血液系統(tǒng)毒性的本品劑量調(diào)整
a 指導(dǎo)給藥的血小板計數(shù)應(yīng)該排除輸血的影響。
表3. 針對非血液學(xué)毒性的本品劑量調(diào)整
a 根據(jù)美國國立癌癥研究所制定的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE）（第3.0 版）對嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。
表4. 根據(jù)非血液學(xué)毒性導(dǎo)致給藥中斷的持續(xù)時間進(jìn)行本品劑量調(diào)整
復(fù)溶、稀釋和給藥指南
本品復(fù)溶和稀釋后需避光保存。請勿冷凍復(fù)溶后的或稀釋后的溶液。
從復(fù)溶到給藥結(jié)束之間的最長時間應(yīng)≤ 8 小時，從復(fù)溶到稀釋之間的時間應(yīng)≤ 4 小時。
復(fù)溶：
??本品為細(xì)胞毒性藥物。請遵循適用的特殊處理和棄置方法。
??計算所需的本品給藥劑量(mg) 和瓶數(shù)。
??每瓶使用4 mL 無菌注射用水復(fù)溶，復(fù)溶后本品濃度為0.25 mg/mL，吸取藥量為3.6 mL（0.9 mg）。
??輕輕旋轉(zhuǎn)藥瓶加速溶解。請勿搖晃。
??檢查復(fù)溶溶液中是否出現(xiàn)顆粒物和變色。復(fù)溶溶液應(yīng)為澄清至乳狀、無色至微黃色，且不含可見異物。
??復(fù)溶溶液的儲存時間和條件見表5。
稀釋：
??根據(jù)患者體表面積，計算獲得適當(dāng)劑量所需的復(fù)溶溶液的體積。使用注射器從藥瓶中取出所需量。丟棄瓶中剩余的未使用的本品復(fù)溶溶液。
??將復(fù)溶溶液添加至含有0.9％ 氯化鈉注射液的輸液容器中，獲得50 mL 的總?cè)莘e。建議使用由聚氯乙烯（PVC）（二-2-乙基己基苯二甲酸酯，含DEHP 或不含DEHP）、聚烯烴（聚丙烯和/或聚乙烯）或乙烯-醋酸乙烯酯（EVA）制成的輸液容器。
??輕輕倒置輸液容器以混合稀釋溶液。請勿搖晃。
??稀釋溶液的儲存時間和條件見表5 。
給藥：
??稀釋溶液給藥之前及給藥期間的儲存時間和條件見表5 。
??不需要過濾稀釋的溶液。然而，如果要過濾稀釋溶液，建議使用由聚醚砜（PES）、聚偏氟乙烯（PVDF）或親水性聚砜（HPS）制成的濾膜。切勿使用尼龍或混合纖維素酯（MCE）制成的濾膜。
??以50 mL/h 的速率在室溫下（20–25℃）將稀釋溶液進(jìn)行1 小時的輸液。建議使用由PVC（含DEHP 或不含DEHP）、聚烯烴（聚丙烯和/或聚乙烯）或聚丁二烯制成的輸液管。
請勿將本品與其他藥品混合使用或與其他藥品混合輸注。
表5 為本品復(fù)溶、稀釋及給藥的儲存時間和條件。
表5. 本品復(fù)溶、稀釋及給藥的儲存時間和條件
肝功能不全
總膽紅素≤ 1.5 × ULN 且AST/ALT ≤ 2.5 × ULN 的患者使用本品時，不需要調(diào)整起始劑量。
關(guān)于在給藥前總膽紅素> 1.5 × ULN 和/或AST 或ALT > 2.5 × ULN 的患者中的安全性信息有限。除非是由于吉爾伯特綜合征（Gilbert’s syndrome）或者紅細(xì)胞溶解所致，否則應(yīng)中斷給藥，直至在每次給藥之前總膽紅素恢復(fù)至≤ 1.5 × ULN 且AST 或ALT 恢復(fù)至≤ 2.5 × ULN。如果總膽紅素未恢復(fù)至≤ 1.5 × ULN 或AST 或ALT 未恢復(fù)至≤ 2.5 × ULN，則應(yīng)永久停止治療（參見[注意事項]及[藥代動力學(xué)]）。
腎功能不全
輕度、中度或重度腎功能損害（肌酐清除率[CLcr]分別為60-89 mL/min、30-59 mL/min 或15-29mL/min）的患者無需調(diào)整起始劑量（參見[藥代動力學(xué)]）。本品在終末期腎病患者中的安全性和有效性尚未研究。
老年人
老年患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整（參見[老年用藥]和[藥代動力學(xué)]）。
兒童
尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。

以下不良反應(yīng)在本說明書的其他部分另有詳細(xì)描述：
??肝臟毒性，包括肝VOD（也稱為SOS）（參見[注意事項]）
??移植后非復(fù)發(fā)性死亡風(fēng)險增加（參見[注意事項]）
??骨髓抑制（參見[注意事項]）
??輸液相關(guān)反應(yīng)（參見[注意事項]）
??QT 間期延長（參見[注意事項]）
臨床試驗經(jīng)驗
由于不同的臨床試驗在不同條件下完成，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率不能直
接和另一種藥物的臨床試驗中的不良反應(yīng)率相比較，且未必能反映實際使用中觀察到的不良反應(yīng)率。
本節(jié)描述的不良反應(yīng)反映了在一項隨機(jī)分組的臨床研究（INO-VATE ALL 試驗
[NCT01564784]）中，164 名接受奧加伊妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)性或難治性ALL 患者的情況。該研究
比較了奧加伊妥珠單抗與研究者所選化療方案（氟達(dá)拉濱 阿糖胞苷 粒細(xì)胞集落刺激因子[FLAG]、米托蒽醌 阿糖胞苷[MXN/Ara-C] 或高劑量阿糖胞苷[HIDAC]）（參見[臨床試驗]）。
接受奧加伊妥珠單抗治療的164 名患者，中位年齡為47 歲（范圍：18–78 歲），56％ 為男性，68％ 既往接受過1 種ALL 治療方案，31％ 既往接受過2 種ALL 治療方案，68％ 為白人，19％ 為亞裔，2％ 為黑人。
接受奧加伊妥珠單抗治療的患者，中位治療持續(xù)時間為8.9 周（范圍：0.1 – 26.4 周），每位患者開始接受治療的中位周期數(shù)為3 個周期。接受研究者所選化療方案的患者，中位治療持續(xù)時間為0.9 周（范圍：0.1–15.6 周），每位患者開始接受治療的中位周期數(shù)為1 個周期。
接受奧加伊妥珠單抗治療的患者中，最常見的（≥ 20％）不良反應(yīng)為血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、感染、貧血、白細(xì)胞減少、疲乏、出血、發(fā)熱、惡心、頭痛、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高和高膽紅素血癥。
接受奧加伊妥珠單抗治療的患者中，最常見的（≥ 2％）嚴(yán)重不良反應(yīng)為感染、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、出血、腹痛、發(fā)熱、VOD 和疲乏。
接受奧加伊妥珠單抗治療的患者中，報告為永久停藥原因的最常見（≥ 2％）不良反應(yīng)為感染（6％）、血小板減少（2％）、高膽紅素血癥（2％）、轉(zhuǎn)氨酶升高（2％）和出血（2％）；報告為中斷給藥原因的最常見（≥ 5％）不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（17％）、感染（10％）、血小板減少（10％）、轉(zhuǎn)氨酶升高（6％）和中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（5％）；報告為劑量減少原因的最常見（≥1％）不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（1％）、血小板減少（1％）和轉(zhuǎn)氨酶升高（1％）。
在奧加伊妥珠單抗治療期間或之后，或在完成治療后接受了一次HSCT 之后，23/164（14％）名患者報告了VOD （參見[注意事項]）。
表6 為復(fù)發(fā)性或難治性ALL 患者接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案后報告的發(fā)生率≥ 10％ 的不良反應(yīng)。
表6. 復(fù)發(fā)性或難治性前體B 細(xì)胞ALL 患者接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案
（FLAG、MXN/Ara-C 或HIDAC）后報告的發(fā)生率≥ 10％a 的不良反應(yīng)
不良反應(yīng)包括經(jīng)治療出現(xiàn)的全因事件，開始于奧加伊妥珠單抗給藥第1 周期第1 天至末次給藥后42 天內(nèi)、但是在新的抗癌治療（包括HSCT）之前發(fā)生。
首選術(shù)語采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）18.1 版檢索。
根據(jù)NCI CTCAE 3.0 版對不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。
縮略語：ALL=急性淋巴細(xì)胞性白血??；FLAG=氟達(dá)拉濱 阿糖胞苷 粒細(xì)胞集落刺激因子；
HIDAC=高劑量阿糖胞苷；HSCT=造血干細(xì)胞移植；MXN/Ara-C=米托蒽醌 阿糖胞苷；
N=患者人數(shù)；NCI CTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)。
a 僅包含奧加伊妥珠單抗組中發(fā)生率≥ 10％ 的不良反應(yīng)。
b 隨機(jī)分組至FLAG、MXN/Ara-C 或HIDAC 組的19 名患者未接受治療。
c 感染包括采用器官分類感染和侵染系統(tǒng)檢索到的任何有關(guān)奧加伊妥珠單抗的首選術(shù)語。
d 血小板減少包括以下報告的首選術(shù)語：血小板計數(shù)降低和血小板減少。
e 中性粒細(xì)胞減少包括以下報告的首選術(shù)語：中性粒細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞計數(shù)降低。
f 貧血包括以下報告的首選術(shù)語：貧血和血紅蛋白降低。
g 白細(xì)胞減少包括以下報告的首選術(shù)語：白細(xì)胞減少、單核細(xì)胞減少和白細(xì)胞計數(shù)降低。
h 淋巴細(xì)胞減少包括以下報告的首選術(shù)語：B 淋巴細(xì)胞計數(shù)降低、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低和淋巴細(xì)胞減
少。
i 頭痛包括以下報告的首選術(shù)語：頭痛、偏頭痛和竇性頭痛。
j 出血包括采用標(biāo)準(zhǔn)MedDRA 查詢（窄）的出血術(shù)語（排除實驗室術(shù)語）部分中有關(guān)奧加伊妥珠單抗的首選術(shù)語，報告為下列首選術(shù)語：結(jié)膜出血、挫傷、瘀斑、鼻衄、眼瞼出血、胃腸道出血、出血性胃炎、牙齦出血、咯血、便血、鼓室積血、血尿、顱內(nèi)出血、皮下出血、痔瘡出血、腹腔內(nèi)出血、嘴唇出血、下消化道出血、腸系膜出血、子宮出血、口腔出血、肌肉出血、口腔粘膜血腫、瘀點(diǎn)、術(shù)后出血、直腸出血、出血性休克、皮下血腫、硬膜下血腫、上消化道出血和陰道出血。
k 腹痛包括以下報告的首選術(shù)語：腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部觸痛、食管痛和肝痛。
l 口腔炎包括以下報告的首選術(shù)語：阿弗他（Aphthous）潰瘍、粘膜炎癥、口腔潰瘍、口腔疼痛、口咽疼痛和口腔炎。
m 疲乏包括以下報告的首選術(shù)語：乏力和疲乏。
n 轉(zhuǎn)氨酶升高包括以下報告的首選術(shù)語：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝細(xì)胞損傷和高轉(zhuǎn)氨酶血癥。
在接受奧加伊妥珠單抗治療的患者中，< 10％ 患者報告的其他不良反應(yīng)（所有級別）包括：脂肪酶升高（9％）、腹脹（6％）、淀粉酶升高（5％）、高尿酸血癥（4％）、腹水（4％）、輸液相關(guān)反應(yīng)（2％；包括以下：超敏反應(yīng)和輸液相關(guān)反應(yīng)）、全血細(xì)胞減少（2％；包括以下：骨髓造血功能衰竭、骨髓再生障礙伴發(fā)熱和全血細(xì)胞減少）、腫瘤溶解綜合征（2％）以及心電圖QT 間期延長(1％)。
表7 為復(fù)發(fā)性或難治性ALL 患者接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案后報告的重要臨床實驗室檢查異常。
表7. 復(fù)發(fā)性或難治性前體B 細(xì)胞ALL 患者接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案
（FLAG、MXN/Ara-C 或HIDAC）后報告的實驗室檢查異常
免疫原性
與所有治療用蛋白一樣，本品可能具有免疫原性?？顾幙贵w的檢測高度依賴于檢測方法的靈敏度和特異性。此外，試驗中觀察到的抗體（包括中和性抗體）陽性發(fā)生率可能受多種因素影響，包括檢測的方法學(xué)、樣本處理、采樣時間、合并用藥和基礎(chǔ)疾病。因此，將下文所述研究中的奧加伊妥珠單抗抗體的發(fā)生率與其他研究或其他藥物的抗藥抗體的發(fā)生率進(jìn)行比較可能有誤導(dǎo)性。
在復(fù)發(fā)性或難治性ALL 患者中進(jìn)行的奧加伊妥珠單抗臨床研究中，使用一種基于電化學(xué)發(fā)光（ECL）的免疫測定法對抗奧加伊妥珠單抗抗體進(jìn)行檢測，以評估奧加伊妥珠單抗的免疫原性。對于抗奧加伊妥珠單抗抗體血清檢測結(jié)果為陽性的患者，采用以細(xì)胞為基礎(chǔ)的發(fā)光測定法，對中和抗體進(jìn)行了檢測。
在復(fù)發(fā)性或難治性ALL 患者中進(jìn)行的奧加伊妥珠單抗臨床研究中，7/236（3％） 名患者的抗奧加伊妥珠單抗抗體檢測為陽性。沒有患者抗奧加伊妥珠單抗中和抗體檢測為陽性。在抗奧加伊妥珠單抗抗體檢測為陽性的患者中，抗奧加伊妥珠單抗抗體的存在并不影響奧加伊妥珠單抗治療后的清除
率。

肝臟毒性，包括肝小靜脈閉塞病（VOD）（也稱為肝竇阻塞綜合征）
在INO-VATE ALL 試驗中，在治療期間或之后，或者在完成治療接受一次HSCT 之后，奧加伊妥珠單抗組有23/164 名患者(14％) 觀察到了肝臟毒性，包括嚴(yán)重、危及生命，和某些情況下致命的VOD。在治療或沒有接受HSCT 干預(yù)的隨訪期間，末次給藥后長達(dá)56 天時仍有VOD 報告。從后續(xù)HSCT 至VOD 發(fā)病的中位時間為15 天（范圍：3 – 57 天）。在奧加伊妥珠單抗組，接受后續(xù)HSCT 的79 名患者中，有18/79 名患者(23％) 報告了VOD；在接受治療的全部164 名患者中，有5/164 名患者(3％) 在研究治療期間或者沒有接受HSCT 干預(yù)的隨訪期間報告了VOD。在奧加伊妥珠單抗治療后接受了HSCT 的患者發(fā)生VOD 的風(fēng)險更高；使用含2 種烷化劑（例如白消安與其他烷化劑聯(lián)合使用）的HSCT 預(yù)處理方案以及在HSCT 前末次總膽紅素水平≥ ULN，與VOD 風(fēng)險增加顯著相關(guān)。對于接受奧加伊妥珠單抗治療的患者，發(fā)生VOD 的其他風(fēng)險因素包括持續(xù)性或既往肝臟疾病、既往HSCT、年齡增加、接受過多線挽救治療或者多個奧加伊妥珠單抗治療周期。既往出現(xiàn)過VOD 或目前患有嚴(yán)重的肝病（例如肝硬化、結(jié)節(jié)狀再生性增生、活動性肝炎）的患者接受奧加伊妥珠單抗治療后，肝病惡化的風(fēng)險增加，包括出現(xiàn)VOD。
密切監(jiān)測VOD 的體征和癥狀，包括總膽紅素升高、肝腫大（可能疼痛）、體重快速增加和腹水。由于存在VOD 的風(fēng)險，對于需要接受HSCT 的患者，建議的奧加伊妥珠單抗治療持續(xù)時間為2個周期；對于2 個周期后未達(dá)到CR /CRi 和未獲得MRD 反應(yīng)的患者，可以考慮對其進(jìn)行第三個周期的治療（參見[用法用量]）。對于需要接受HSCT 的患者，在HSCT 后的第一個月期間應(yīng)密切監(jiān)測肝臟情況，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)規(guī)范降低監(jiān)測頻率。
INO-VATE ALL 試驗中肝臟功能檢查結(jié)果異常的報告增加。分別有7/160（4％）、7/161（4％）和8/161（5％）名患者的肝臟功能檢查結(jié)果出現(xiàn)3/4 級AST、ALT 和總膽紅素異常。
在每次奧加伊妥珠單抗給藥之前和之后，應(yīng)監(jiān)測所有患者的肝臟功能檢查結(jié)果，包括ALT、AST、總膽紅素和堿性磷酸酶。如果肝臟檢查結(jié)果顯示升高，可能需要中斷奧加伊妥珠單抗給藥、減少給藥劑量或者永久停藥（參見[用法用量]）。
移植后非復(fù)發(fā)性死亡風(fēng)險增加
在INO-VATE ALL 試驗中，與研究者所選化療方案組相比，接受奧加伊妥珠單抗治療的患者HSCT 后非復(fù)發(fā)性死亡率更高，使得HSCT 后100 天的死亡率更高。
總體上，奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組分別有79/164（48％）名患者和35/162（22％）名患者接受了后續(xù)HSCT。奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組的HSCT 后非復(fù)發(fā)性死亡率分別為31/79（39％）和8/35（23％）。
在奧加伊妥珠單抗組，HSCT 后非復(fù)發(fā)性死亡的最常見原因包括VOD 和感染。在這18 例HSCT 后VOD 事件中，5 例是致命的。奧加伊妥珠單抗組中，死亡時仍患有VOD 的患者中，6 名患者死于多器官衰竭（MOF）或感染（3 名患者死于MOF，2 名患者死于感染，1 名患者死于MOF 和感染）。
應(yīng)密切監(jiān)測HSCT 后毒性，包括感染和VOD 的體征和癥狀（參見[注意事項]）。
骨髓抑制
INO-VATE ALL 試驗中觀察到接受奧加伊妥珠單抗的患者出現(xiàn)骨髓抑制（參見[不良反應(yīng)]）。
分別有83/164（51％）和81/164（49％）名患者報告了血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。分別有23/164（14％）和33/164（20％）名患者報告了3 級血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。分別有46/164（28％）和45/164（27％）名患者報告了4 級血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。有43/164（26％）名患者報告了中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（可能危及生命）。對于在治療結(jié)束時達(dá)到CR 或CRi 的患者，奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組分別有15/164（9％）名患者和3/162（2％）名患者在末次給藥后45 天后血小板計數(shù)恢復(fù)到> 50× 109/L 。
接受奧加伊妥珠單抗的患者中觀察到與骨髓抑制相關(guān)的并發(fā)癥（包括感染和流血/出血事件）（參見[不良反應(yīng)]）。有79/164（48％）名患者報告了感染（包括嚴(yán)重感染，其中有些可能危及生命或致命）。有8/164（5％）名患者報告了致命感染，包括肺炎、敗血癥伴中性粒細(xì)胞減少、敗血癥、敗血性休克和假單胞菌敗血癥。有報告細(xì)菌、病毒和真菌感染。
54/164（33％）名患者報告了出血事件。8/164（5％）名患者報告了3 或4 級出血事件。1/164（1％）名患者報告了5 級（致命）出血事件（腹腔內(nèi)出血）。最常見的出血事件為鼻衄，共有24/164（15％）名患者報告。
在每次奧加伊妥珠單抗給藥前，監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)以及奧加伊妥珠單抗治療期間感染、出血或其他骨髓抑制導(dǎo)致的體征和癥狀。根據(jù)情況使用預(yù)防性抗感染藥，并且在奧加伊妥珠單抗治療期間和之后進(jìn)行監(jiān)測。在處理重度感染、流血/出血或其他骨髓抑制癥狀（包括重度中性粒細(xì)胞減少或血小板減少）時，可能需要中斷給藥、減少劑量或永久停用奧加伊妥珠單抗（參見[用法用量]）。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在INO-VATE ALL 試驗中觀察到接受奧加伊妥珠單抗的患者出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)。有4/164（2％）名患者報告了輸液相關(guān)反應(yīng)（均為2 級）。輸液相關(guān)反應(yīng)一般發(fā)生在第1 周期奧加伊妥珠單抗輸液結(jié)束后不久，可自行消退或通過醫(yī)學(xué)處理解決。
在給藥前，建議使用皮質(zhì)類固醇、解熱藥和抗組胺藥預(yù)先處理（參見[用法用量]）。
在輸液期間和輸液結(jié)束后至少1 小時內(nèi)，密切監(jiān)測患者，以防發(fā)生可能的輸液相關(guān)反應(yīng)，包括例如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹或呼吸問題等癥狀。如果發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)，應(yīng)中斷輸液，并給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)處理。根據(jù)輸液相關(guān)反應(yīng)的嚴(yán)重程度，考慮停止輸液或者給予類固醇和抗組胺藥物。對于嚴(yán)重或危及生命的輸液反應(yīng)，永久停用奧加伊妥珠單抗（參見[用法用量]）。
腫瘤溶解綜合征
在接受本品治療的患者中，已有可能危及生命或致命的腫瘤溶解綜合征（TLS）報告（參見[不良反應(yīng)]）。
對于高腫瘤負(fù)荷的患者，建議在給藥前預(yù)處理以降低尿酸水平和水合作用（參見[用法用量]）。
應(yīng)監(jiān)測患者TLS 的體征和癥狀，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實踐進(jìn)行治療。
QT 間期延長
在INO-VATE ALL 試驗中，4/162（3％）名患者出現(xiàn)按心率校正的QT 間期（QTcF）延長。使用相對基線≥ 60 msec 的Fridericia 公式進(jìn)行QT 間期校正。沒有患者的QTcF 值> 500 msec。2/164(1％) 名患者報告了2 級QT 延長。沒有報告任何≥ 3 級的QT 延長或尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速事件（參見[不良反應(yīng)]）。
對于有QTc 延長病史或延長傾向的患者，正在使用已知可導(dǎo)致QT 間期延長的藥物的患者，以及電解質(zhì)紊亂的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用奧加伊妥珠單抗（參見[藥物相互作用]）。在開始治療前、開始使用已知可延長QTc 的任何藥物之后，應(yīng)獲得心電圖(ECG) 和電解質(zhì)檢測結(jié)果，并且在治療期間根據(jù)臨床指征定期監(jiān)測（參見[藥物相互作用]）。
胚胎-胎兒毒性
基于其作用機(jī)制和動物研究結(jié)果，向孕婦給予奧加伊妥珠單抗可能會引起胚胎-胎兒損害。在動物研究中，奧加伊妥珠單抗產(chǎn)生胚胎-胎仔毒性的起始劑量的暴露量約是按照最大推薦劑量用藥的患者暴露量
的0.4 倍（基于濃度時間曲線下面積(AUC)）。應(yīng)告知有懷孕可能的女性在奧加伊妥珠單抗治療期間以及末次給藥后至少8 個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。告知伴侶有懷孕可能的男性在奧加伊妥珠單抗治療期間以及末次給藥后至少5 個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。應(yīng)將對胎兒的潛在風(fēng)險告知孕婦。
如果女性在奧加伊妥珠單抗治療期間妊娠或疑似妊娠，建議聯(lián)系其專業(yè)醫(yī)護(hù)人員（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]）。

妊娠
風(fēng)險總結(jié)
基于其作用機(jī)制和動物研究結(jié)果（參見[藥理毒理]），孕婦使用本品可能會引起胚胎-胎兒損害。目前沒有關(guān)于孕婦使用奧加伊妥珠單抗的相關(guān)數(shù)據(jù)，無法提供與藥物相關(guān)的出生缺陷和流產(chǎn)風(fēng)險的信息。在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育研究中，奧加伊妥珠單抗母體系統(tǒng)暴露量是患者使用最大推薦劑量后暴露量的≥ 0.4 倍時導(dǎo)致了胚胎-胎仔毒性（基于AUC）（參見[藥理毒理]）。如果在妊娠期間使用本品或患者在使用本品治療期間妊娠，應(yīng)將藥物對胎兒產(chǎn)生的潛在風(fēng)險告知患者。
不論母體健康狀況如何或是否使用了藥物，均會發(fā)生妊娠期不良結(jié)果。對于指定人群，估計的主要先天缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險尚不明確。
哺乳
風(fēng)險總結(jié)
關(guān)于本品或其代謝物是否在人類乳汁中分泌、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹置诘挠绊?，目?br />尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。由于母乳喂養(yǎng)嬰兒可能會發(fā)生不良反應(yīng)，因此應(yīng)告知女性在接受本品治療期間和末次給藥后至少2 個月內(nèi)不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
具有生育潛能的女性和男性
妊娠試驗
基于其作用機(jī)制和動物研究結(jié)果，孕婦使用本品時可能會引起胚胎-胎兒損害（參見[藥理毒
理]）。在開始本品治療前，核實有懷孕可能的女性患者的妊娠狀態(tài)。
避孕
女性
建議有懷孕可能的女性患者在使用本品時避免妊娠。建議有懷孕可能的女性患者在接受本品治療期間以及末次給藥后至少8 個月內(nèi)采取有效的避孕措施（參見[藥理毒理]）。
男性
建議女性伴侶有懷孕可能的男性患者在接受本品治療期間以及末次給藥后至少5 個月內(nèi)采取有效的避孕措施（參見[藥理毒理]）。
生育力
基于動物研究結(jié)果，奧加伊妥珠單抗可能損害具有生育潛能的雄性及雌性動物的生育力（參見[藥理毒理]）。

本品未進(jìn)行系統(tǒng)的藥物相互作用研究，體外研究數(shù)據(jù)表明：
代謝途徑和轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)對本品的影響
N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼為P 糖蛋白(P-gp) 的底物。
本品對代謝途徑和轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)的影響
在臨床相關(guān)濃度下，N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼產(chǎn)生以下效應(yīng)的幾率較低：
??抑制細(xì)胞色素P450 (CYP 450) 酶：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和CYP3A4/5。
??誘導(dǎo)CYP450 酶：CYP1A2、CYP2B6 和CYP3A4。
??抑制UGT 酶：UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 和UGT2B7。
??抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體：P-gp、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)1 和OAT3、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)2 和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1 以及OATP1B3。
在臨床相關(guān)濃度下，本品產(chǎn)生以下效應(yīng)的幾率較低：
??抑制CYP450 酶：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和CYP3A4/5。
??誘導(dǎo)CYP450 酶：CYP1A2、CYP2B6 和CYP3A4。
延長QT 間期的藥物
本品與已知可延長QT 間期或誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的藥物合并使用，可能增加有臨床意義的QTc 間期延長的風(fēng)險。在患者使用本品時，應(yīng)停止合并用藥或者使用不延長QT/QTc 間期的替代合并藥物。如果無法避免合并使用已知可延長QT/QTc 的藥物，在開始治療前、開始使用已知可延長QTc 的任何藥物之后，應(yīng)獲得ECG 和電解質(zhì)檢測結(jié)果，并且在治療期間根據(jù)臨床指征定期監(jiān)測（參見[注意事項]）。

復(fù)發(fā)性或難治性ALL 患者- INO-VATE ALL
在INO-VATE ALL（NCT01564784）（在復(fù)發(fā)性或難治性ALL 患者中進(jìn)行的一項隨機(jī)(1:1)開放國際多中心研究）中，評估了奧加伊妥珠單抗的安全性和療效。根據(jù)首次緩解持續(xù)時間（< 12 個月或≥ 12 個月，挽救治療（1 或2 線挽救治療）和患者年齡（< 55 或≥ 55 歲），對患者進(jìn)行隨機(jī)分層。符合資格的患者為≥ 18 歲費(fèi)城染色體陰性或費(fèi)城染色體陽性的復(fù)發(fā)性或難治性前體B 細(xì)胞ALL 患者。要求所有患者的骨髓原始細(xì)胞≥ 5％，并且既往接受過1 或2 個ALL 誘導(dǎo)化療。費(fèi)城染色體陽性前體B 細(xì)胞ALL 患者需要接受過至少1 種酪氨酸激酶抑制劑和標(biāo)準(zhǔn)化療治療并且治療失敗。表1 為患者的給藥方案。
在隨機(jī)分組接受奧加伊妥珠單抗（N=164）或研究者所選化療方案（N=162）的共326 名患者中，215（66％）名患者既往接受過1 個ALL 治療方案，108（33％）名患者既往接受過2 個ALL
治療方案。中位年齡為47 歲（范圍：18–79 歲），276（85％）名患者費(fèi)城染色體陰性ALL，206（63％）名患者的首次緩解持續(xù)時間< 12 個月，55（17％）名患者在接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案之前已經(jīng)接受了一次HSCT。兩個治療組的基線人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征總體上平衡良好。
所有可評估的患者均患有CD22 陽性前體B 細(xì)胞ALL，根據(jù)中心實驗室進(jìn)行的流式細(xì)胞術(shù)測定，其中≥ 90％ 的可評估患者在治療前白血病原始細(xì)胞CD22 陽性≥ 70％。在最初218 名隨機(jī)分組患者中，根據(jù)CR、CR 持續(xù)時間和MRD 反應(yīng)CR 比例（通過流式細(xì)胞術(shù)測定，骨髓有核細(xì)胞中的白血病細(xì)胞< 1 x 10-4），確定奧加伊妥珠單抗的療效。最初的218 名隨機(jī)分組患者的CR、緩解持續(xù)時間（DoR）和MRD 結(jié)果與全部326 名隨機(jī)分組患者的結(jié)果一致。
在最初的218 名隨機(jī)分組患者中，根據(jù)終點(diǎn)評審委員會（EAC）的判斷，奧加伊妥珠單抗組在第1 和第2 周期分別有64/88（73％）和21/88（24％）名患者達(dá)到CR/CRi；根據(jù)EAC 的判斷，研究者所選化療方案組在第1 和第2 周期分別有29/32（91％）和1/32（3％）名患者達(dá)到CR/CRi。
表8 為本研究的有效性結(jié)果。
表8. 復(fù)發(fā)性或難治性前體B 細(xì)胞ALL 患者接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案
（FLAG、MXN/Ara-C 或HIDAC）后的有效性結(jié)果
在最初的218 名患者中，根據(jù)EAC 評估，奧加伊妥珠單抗組有32/109 名患者（29％）達(dá)到完全緩解伴血液學(xué)部分恢復(fù)（CRh；定義為骨髓中原始細(xì)胞< 5％，ANC > 0.5 x 109/L，血小板計數(shù)>50 x 109/L，但是不滿足外周血計數(shù)完全恢復(fù)），而研究者所選化療方案組為6/109 名患者（6％）。
奧加伊妥珠單抗組有71/109 名患者（65％）達(dá)到CR/CRh，而研究者所選化療方案組為25/109 名患者（23％）。
總體上，奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組分別有79/164（48％）名患者和35/162（22％）名患者接受了后續(xù)HSCT。
圖1 為總生存期（OS）分析。OS 分析未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義的邊界線。

作用機(jī)制
奧加伊妥珠單抗為一種靶向CD22 的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。伊珠單抗可特異識別人CD22。小分子N-乙酰-γ-刺孢霉素是一種細(xì)胞毒性半合成天然物，通過連接子與抗體共價結(jié)合。非臨床數(shù)據(jù)表明，由于ADC 可與表達(dá)CD22 的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而實現(xiàn)ADC-CD22 復(fù)合物內(nèi)化，通過水解斷開連接子，隨后在細(xì)胞內(nèi)釋放出N-乙?；?γ-刺孢霉素二甲基酰肼，因此奧加伊妥珠單抗具有抗癌活性。N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼的活化可誘導(dǎo)雙鏈脫氧核糖核酸（DNA）斷裂，然后促使細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。
毒理研究
遺傳毒性
N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼（奧加伊妥珠單抗釋放的細(xì)胞毒素）在Ames 試驗中具有致突變性。
雄性小鼠單次給予奧加伊妥珠單抗，≥1.1 mg/m2 劑量可導(dǎo)致骨髓染色體斷裂，這與已知的刺孢霉素可誘導(dǎo)DNA 斷裂一致。
生殖毒性
雌性生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雌性大鼠于交配前2 周直至妊娠第7 天，每天靜脈給予奧加伊妥珠單抗，劑量達(dá)0.11 mg/m2。在0.11 mg/m2[以暴露量(AUC)計，約為患者最大推薦劑量暴露量的2 倍]劑量下，可見吸收胎比例升高、活胎數(shù)量及妊娠子宮重量下降。在重復(fù)給藥毒性研究中可見額外的雌性生殖器官毒性，包括卵巢和子宮重量降低，以及卵巢和子宮萎縮。在重復(fù)給藥毒性試驗中發(fā)現(xiàn)的雄性生殖器官毒性包括睪丸重量降低、睪丸退化、精子減少癥和前列腺及精囊萎縮。在停藥4 周后，睪丸退化和精子減少癥不可恢復(fù)。在為期26 周的長期研究中，雌性大鼠和雌性猴分別在給藥劑量≥0.07 mg/m2 和0.73 mg/m2 時可見對生殖器官產(chǎn)生不良影響。
大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于器官形成期，每天靜脈給予奧加伊妥珠單抗，劑量達(dá)0.36 mg/m2。在≥0.11 mg/m2（以AUC 計，約為患者最大推薦劑量暴露量的2 倍）劑量下，可見胚胎-胎仔毒性，包括吸收胎增加和胎仔生長遲緩，表現(xiàn)為活胎重量減輕和骨骼骨化延遲。在0.04 mg/m2（以AUC 計，約為患者最大推薦劑量暴露量的0.4 倍）劑量下，也可見胎仔生長遲緩。
兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠兔于器官形成期，每天靜脈注射奧加伊妥珠單抗，劑量達(dá)0.15mg/m2（以AUC 計，約為患者最大推薦劑量暴露量的3 倍）。在0.15 mg/m2 劑量下，可見輕微的母體毒性，對胚胎-胎仔發(fā)育未見不良影響。
致癌性
尚未開展正式的奧加伊妥珠單抗致癌性研究。在毒性研究中，大鼠連續(xù)4 周或26 周每周一次給予奧加伊妥珠單抗，劑量達(dá)4.1mg/m2 或0.73mg/m2。給藥劑量為0.73 mg/m2（以AUC 計算，約為患者最大推薦劑量暴露量的2 倍），給藥26 周后，大鼠肝臟可見肝細(xì)胞腺瘤。

奧加伊妥珠單抗的平均Cmax 為308 ng/mL。每周期的平均模擬總AUC 為100,000 ng?h/mL。復(fù)發(fā)性或難治性ALL 患者在第4 周期達(dá)到穩(wěn)態(tài)藥物濃度。在多次給藥后，預(yù)計到第4 周期時有5.3 倍的奧加伊妥珠單抗蓄積。
分布
N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率約為97％。在人體中，奧加伊妥珠單抗的總分布容積約為12 L。
消除
用含線性和時間依賴性清除率的2 室模型對奧加伊妥珠單抗的藥代動力學(xué)進(jìn)行了較好地表征。
在234 名復(fù)發(fā)性或難治性ALL 患者中，奧加伊妥珠單抗在穩(wěn)態(tài)時的清除率為0.0333 L/h，終末半衰期(t½) 為12.3 天。在多次給藥后，預(yù)計到第4 周期時達(dá)到5.3 倍的奧加伊妥珠單抗蓄積。
代謝
在體外試驗中，N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼主要通過非酶還原代謝。在人體中，N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼血清水平通常低于定量限。
特殊人群
除非另有說明，內(nèi)源因素對于奧加伊妥珠單抗藥代動力學(xué)的影響使用了群體藥代動力學(xué)分析進(jìn)行評估。年齡（18 至92 歲）、性別和種族（亞裔與非亞裔[高加索人、黑人和未指明]）對奧加伊妥珠單抗的藥代動力學(xué)無具有臨床意義的影響。體表面積對奧加伊妥珠單抗分布有顯著影響。奧加伊妥珠單抗給藥劑量根據(jù)體表面積而定(參見[用法用量])。
腎損傷患者
輕度腎損傷（肌酐清除率[CLcr；按Cockcroft-Gault 公式計算] 60–89 mL/min；n=237）、中度腎損傷(CLcr 30–59 mL/min; n=122) 或重度腎損傷(CLcr 15–29 mL/min; n=4) 患者的奧加伊妥珠單抗清除率與正常腎功能(CLcr ≥ 90 mL/min; n=402) 患者相似。尚不明確奧加伊妥珠單抗在接受或未接受血液透析的終末期腎病患者中的安全性和療效。
肝損傷患者
輕度肝損傷（總膽紅素≤ ULN 且AST > ULN；或總膽紅素> 1.0–1.5 × ULN 且
AST 為任何水平；n=150）患者的奧加伊妥珠單抗清除率與肝功能正常（總膽紅素/AST≤ ULN；n=611）的患者相似。在中度（總膽紅素> 1.5–3 × ULN 且AST 為任何水平；n=3）和重度肝損傷（總膽紅素> 3 × ULN 且AST 為任何水平；n=1）的患者中，奧加伊妥珠單抗清除率未見降低。