泰欣贊（替戈拉生片） 50mg*7片

1.服用本品有可能掩蓋胃惡性腫瘤的癥狀，開始使用本品前應(yīng)先排除惡性腫瘤的可能。
2.臨床試驗中已經(jīng)報告了肝功能異常，其中許多發(fā)生在治療開始后不久。應(yīng)進(jìn)行密切觀察，如有肝功能常證據(jù)或出現(xiàn)提示肝功能不全的體征或癥狀，應(yīng)采取包括停藥在內(nèi)的適當(dāng)措施。尚無肝功能損傷患者使用替戈拉生的經(jīng)驗，此類患者應(yīng)慎用。
3.替戈拉生會導(dǎo)致胃內(nèi)pH升高,因此不建議本品與吸收依賴于胃內(nèi)pH的藥物同服(參見[禁忌]、[藥物相互作用])。
4.應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑使胃酸水平下降時，可能導(dǎo)致胃腸道細(xì)菌數(shù)量增加，可能增加沙門氏菌、彎曲桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌等細(xì)菌的感染風(fēng)險。多項國外開展的觀察性研究(主要涉及住院患者)報告在接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中，艱難梭菌所引起的胃腸道感染風(fēng)險增加。偽膜性結(jié)腸炎可能是根除幽門螺桿菌時合并使用了抗生素。如果出現(xiàn)腹痛或頻繁腹瀉，應(yīng)采取包括停藥在內(nèi)的適當(dāng)措施。
5.國外開展的幾項觀察性研究報道,質(zhì)子泵抑制劑治療期間骨質(zhì)疏松相關(guān)性髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或脊柱骨折的風(fēng)險增加。接受高劑量或長期(≥1年)治療的患者骨折風(fēng)險增加更為明顯。
6.長期(如3年以上)服用胃酸抑制劑導(dǎo)致胃酸減少或缺乏，可能引起維生素B12吸收障礙。已有文獻(xiàn)報告,長期服用胃酸抑制劑與維生素B12缺乏有關(guān)。
7.在接受至少3個月以及絕大多數(shù)在接受一年質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中，極少有無癥狀和伴有癥狀的低鎂血癥病例報道。上述嚴(yán)重不良反應(yīng)包括手足抽搐,心律不齊和癲癇發(fā)作。對于絕大多數(shù)患者,糾正低鎂血癥,需補鎂治療及停用質(zhì)子泵抑制劑。預(yù)期需延長質(zhì)子泵抑制劑治療或合并用藥如地高辛或能導(dǎo)致低鎂血癥(如，利尿劑)的藥物，醫(yī)學(xué)專業(yè)人士可考慮在開始質(zhì)子泵抑制劑治療前及定期監(jiān)測血鎂濃度。
8.胃酸抑制劑可引起高胃泌素血癥。持續(xù)、顯著的胃泌素血癥可能導(dǎo)致腸嗜鉻細(xì)胞生長，促進(jìn)類癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生。替戈拉生臨床試驗中觀察到胃泌素升高，長期影響尚不確定。
9.已有研究報道，長期給予鉀離子競爭性酸阻滯劑觀察到良性胃息肉。質(zhì)子泵抑制劑長期使用會導(dǎo)致胃底息肉的風(fēng)險增加,尤其是長期使用一年以上。大多數(shù)發(fā)展為胃底息肉的質(zhì)子泵抑制劑使用者是無癥狀的，只是在內(nèi)窺鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)了有胃底息肉。
10.尚無本品超過8周的長期服用臨床數(shù)據(jù)。尚未研究本品用于反復(fù)發(fā)作的反流性食管炎患者的維持治療。
11.尚無腎功能損傷患者使用替戈拉生的經(jīng)驗,不推薦腎功能損傷患者使用本品。
12.尚未研究本品對駕駛或者機械操作方面的影響。

藥理作用：替戈拉生以鉀離子競爭性方式可逆性抑制H 、K*-ATP酶活性,可停留于胃壁細(xì)胞部位而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃腸道上部粘膜損傷的形成。
毒理研究
遺傳毒性：替戈拉生Ames試驗和大鼠微核試驗結(jié)果陰性;在無S9代謝活化條件下,替戈拉生在400μg/mL濃度下可能誘發(fā)CHL細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)畸變。.
生殖毒性：生殖力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中,大鼠經(jīng)口給予替戈拉生20、100和500mg/kg/天，未見對雌雄動物生育力和早期胚胎發(fā)育的影響。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予替戈拉生20、100和500mg/kg/天，500mg/kg劑量組胎仔重量偏低，第5和第6胸骨節(jié)骨化不完全/未骨化伴第7肋軟骨與胸骨未連接的發(fā)生率輕度增加，≥100mg/kg劑量組可見頸部有短額外肋(輕微骨骼異常)的胎仔和窩發(fā)生率升高，對親代大鼠的NOAEL為500mg/kg/天(暴露量為人臨床劑量下暴露量的369倍) ,對胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為20mg/kg/天(暴露量為人臨床劑量下暴露量的15倍)。妊娠免經(jīng)口給予替戈拉生2.5、5、10mg/kg/天, 10mg/kg/天劑量可見明顯母體毒性,可致流產(chǎn)，但對胎仔發(fā)育未見影響，對親代兔的NOAEL為5mg/kg/天(暴露量為人臨床劑量下暴露量的2倍) ,對胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為10mg/kg/天(暴露量為人臨床劑量下暴露量的5倍)。圍產(chǎn)期毒性試驗中,大鼠經(jīng)口給予替戈拉生10、20和60mg/kg/天，60mg/kg/天可影響F1子代存活，NOAEL為20mg/kg/天(暴露量為人臨床劑量下暴露量的8倍)。替戈拉生可經(jīng)大鼠乳汁分泌。
致癌性：大鼠兩年致癌性試驗中,替戈拉生6mg/kg/天雌性組和15mg/kg/天雄性組(基于AUC計算,約為人臨床推薦劑量下暴露量的7倍和5倍)可見胃腸內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加。小鼠兩年致癌性試驗中，替戈拉生30、100、300mg/kg/天雄性組和15、60、100mg/kg/天雌性組的組織病理學(xué)結(jié)果表現(xiàn)為上皮增生、腺體單核細(xì)胞浸潤和肝小葉中心性肝細(xì)胞肥大，替戈拉生對雄性和雌性小鼠的腫瘤發(fā)生未見明顯影響。

吸收
中國健康成人單次服用50mg、 100mg和200mg替戈拉生片后吸收迅速，替戈拉生達(dá)峰時間(tmax)為0.5小時，主要代謝產(chǎn)物M1達(dá)峰時間為4小時。單次給藥后，替戈拉生和M1的血漿峰濃度(Cmax)和暴露量(AUC)均與劑量呈比例增加。連續(xù)給藥10天，每天1次口服替戈拉生片100mg,與單次給藥相比，替戈拉生暴露量蓄積比為1.099,無明顯蓄積;主要代謝產(chǎn)物M1蓄積比為1.462,有略微蓄積。韓國健康成人餐后口服200mg替戈拉生片后，與空腹相比，AUC無明顯變化, Cmax降低47％，tmax延長3小時，抑制胃酸分泌作用(24小時內(nèi)pH維持在≥4水平的時間百分比)未見明顯變化。
分布
體外血漿蛋白結(jié)合試驗表明，在0.5~50μM濃度范圍內(nèi)，人血漿中游離藥物分?jǐn)?shù)為8.7~12.8％。
代謝及排泄
替戈拉生主要通過CYP3A4代謝，主要代謝產(chǎn)物為M1(脫烷基化)。中國健康受試者中替戈拉生消除半衰期為3.8~4.6小時，M1的消除半衰期約為10小時。
藥代動力學(xué)藥物相互作用
其他藥物對替戈拉生的影響:CYP3A4抑制劑:替戈拉生主要通過CYP3A4代謝。當(dāng)替戈拉生與CYP3A4抑制劑聯(lián)用時可能增加替戈拉生的暴露量。P-gp抑制劑:體外研究提示替戈拉生是P-gp底物。當(dāng)替戈拉生與P-gp抑制劑聯(lián)用時可能增加替戈拉生的暴露量。
韓國臨床研究結(jié)果顯示，替戈拉生與克拉霉素(CYP3A4及P-gp抑制劑)聯(lián)用，穩(wěn)態(tài)時替戈拉生的Cma和AUC分別為單藥的1.65倍和2.5倍;克拉霉素的Cmax無顯著變化，AUC是單藥的1.25倍。
替戈拉生對其他藥物的影響:
韓國臨床研究結(jié)果顯示，替戈拉生與阿托伐他汀(CYP3A和OATP1B1底物)聯(lián)用，穩(wěn)態(tài)時阿托伐他汀的Cma和AUC與單藥相比無顯著變化。
特殊人群藥代動力學(xué)
本品尚無兒科、老年、肝功能不全、腎功能不全人群的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

名稱:山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
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