兆珂（達(dá)雷妥尤單抗注射液） 400mg/20ml/瓶

本品應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員在配有復(fù)蘇設(shè)施的條件下給藥。
用法
應(yīng)給予輸注前和輸注后藥物，以降低本品的輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR）風(fēng)險(xiǎn)。參見(jiàn)下文“推薦的合并用藥”、“輸注相關(guān)反應(yīng)的管理”和[注意事項(xiàng)]。
用量
與來(lái)那度胺聯(lián)合用藥治療（4 周為一個(gè)周期的給藥方案）以及單藥治療的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案：
本品的推薦劑量為16mg/kg，靜脈輸注，給藥時(shí)間安排見(jiàn)表1。
與本品聯(lián)合用藥的藥品的劑量和給藥方案見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]。
與硼替佐米、美法侖和潑尼松聯(lián)合治療時(shí)的給藥方案（6周為一個(gè)周期的給藥方案）：
本品的推薦劑量為16mg/kg，靜脈輸注，給藥時(shí)間安排見(jiàn)表2。
在第一個(gè)6周周期的第1、2、4和5周，每周給予硼替佐米兩次，在之后的8個(gè)6周周期中的第1、2、4和5周，每周給藥一次。與本品聯(lián)合用藥的藥品的劑量和給藥方案見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]。
與硼替佐米聯(lián)合用藥的給藥方案（3周為一個(gè)周期的給藥方案）：
本品的推薦劑量為16mg/kg，靜脈輸注，給藥時(shí)間安排見(jiàn)表3。
與本品聯(lián)合用藥的藥品的劑量和給藥方案見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]。
輸注速率
稀釋后，應(yīng)按照下表4列出的初始輸注速率靜脈內(nèi)輸注本品。僅在沒(méi)有輸注相關(guān)反應(yīng)的情況下才應(yīng)考慮遞增輸注速率。
為了便于給藥，第一周的首劑藥物（劑量16mg/kg）可以分成連續(xù)兩天給予，即，第1天和第2天分別8mg/kg，見(jiàn)下表4。
輸注相關(guān)反應(yīng)的管理
本品治療前，應(yīng)給予輸注前用藥以降低發(fā)生輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR）的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于任何等級(jí)/嚴(yán)重程度的IRR，應(yīng)立即中斷本品輸注并對(duì)癥治療。
治療IRR 可能還需要降低輸注速率，或者停用本品，具體如下所述（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
?1-2級(jí)（輕度至中度）：輸注相關(guān)反應(yīng)的癥狀消退后，可以考慮重新開(kāi)始輸注，但是速率不得大于發(fā)生IRR時(shí)輸注速率的一半。如果患者未發(fā)生任何進(jìn)一步的IRR癥狀，可以繼續(xù)遞增輸注速率，增量和間隔視臨床情況而定，直至最大速率200mL/小時(shí)（表4）。
?3級(jí)（重度）：輸注相關(guān)反應(yīng)的癥狀消退后，可以考慮重新開(kāi)始輸注，但是速率不得大于發(fā)生IRR時(shí)輸注速率的一半。如果患者沒(méi)有出現(xiàn)其他癥狀，可以重新開(kāi)始遞增輸注速率，增量和間隔視臨床情況而定（表4）。如果再次發(fā)生3級(jí)癥狀，應(yīng)重復(fù)上述步驟。第三次發(fā)生≥3級(jí)輸注相關(guān)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)永久終止本品治療。
?4級(jí)（危及生命）：永久終止本品治療。
漏用劑量
如果未按計(jì)劃輸注本品，應(yīng)盡快補(bǔ)充給藥并對(duì)給藥方案做相應(yīng)調(diào)整，以維持治療的給藥間隔。
劑量調(diào)整
不建議減少本品劑量。如果發(fā)生血液學(xué)毒性，可能需要延遲給藥，以便血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
推薦的合并用藥
輸注前用藥
每次輸注本品前1-3小時(shí)給予所有患者以下輸注前用藥，以降低IRR風(fēng)險(xiǎn)：
?皮質(zhì)類固醇（長(zhǎng)效或中效）
- 單藥治療：
靜脈輸注100mg甲基潑尼松龍或等效藥物。在第二次輸注后，可以減少皮質(zhì)類固醇劑量（口服或靜脈內(nèi)給予甲基潑尼松龍60mg）。
- 聯(lián)合用藥治療：
每次輸注本品前，給予20mg地塞米松或等效藥物。當(dāng)?shù)厝姿蔀楸尘爸委煼桨敢?guī)定的皮質(zhì)類固醇時(shí)，其將作為本品在注射日的輸注前用藥（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。
首次輸注本品前靜脈給予地塞米松，在后續(xù)輸注前可以考慮口服給藥。若患者接受地塞米松作為預(yù)先給藥，不應(yīng)在本品輸注日給予其他額外的背景治療方案規(guī)定的皮質(zhì)類固醇（如潑尼松）。
?退熱劑（口服對(duì)乙酰氨基酚650至1,000mg）。
?抗組胺藥（口服或靜脈內(nèi)給予苯海拉明25至50mg或等效藥物）。
輸注后用藥
應(yīng)給予如下輸注后藥物，以降低遲發(fā)性輸注相關(guān)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)：
- 單藥治療：
每次輸注本品后2天（從輸注后次日開(kāi)始）每天給予口服皮質(zhì)類固醇（20mg甲基潑尼松龍或等效劑量的中效/長(zhǎng)效皮質(zhì)類固醇，視當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)而定）。
- 聯(lián)合用藥治療：
在本品輸注后次日，考慮給予低劑量口服甲基潑尼松龍（≤20mg）或等效藥物。然而，如果在本品輸注后次日使用了背景方案規(guī)定的皮質(zhì)類固醇（例如地塞米松和潑尼松），可能不需要再額外給予輸注后用藥（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。另外，對(duì)于患有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，應(yīng)考慮使用包括短效和長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑以及吸入性皮質(zhì)類固醇在內(nèi)的輸注后用藥。在前四次輸注之后，如果患者沒(méi)有發(fā)生重大IRR，則可以由醫(yī)師自行決定停用這些吸入性輸注后藥物。
帶狀皰疹病毒再激活的預(yù)防
應(yīng)考慮使用抗病毒預(yù)防性治療來(lái)預(yù)防帶狀皰疹病毒再激活。
特殊人群
腎損害
尚未在腎損害受試者中開(kāi)展本品的正式研究。
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）分析，腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝損害
尚未在肝損害受試者中開(kāi)展本品的正式研究。
根據(jù)群體PK分析，肝損害患者無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
老年人
老年患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整（見(jiàn)[老年用藥]及[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
兒童
尚無(wú)本品用于18歲以下患者的臨床研究資料。
給藥方法
本品是靜脈內(nèi)用藥。使用9mg/mL（0.9％）氯化鈉注射液稀釋后靜脈內(nèi)輸注。
關(guān)于給藥前本品的稀釋說(shuō)明如下。
本品僅供一次性使用。制備輸注液時(shí)，請(qǐng)使用以下無(wú)菌操作：
?根據(jù)患者的體重，計(jì)算所需的本品溶液劑量（mg）和總體積（mL），以及需要使用的本品支數(shù)。
?檢查確認(rèn)本品溶液是無(wú)色至淡黃色。如果出現(xiàn)不透明顆粒、變色、或其他異物顆粒，不得使用。
?使用無(wú)菌操作方法，從輸液袋/容器中抽除一定體積的0.9％氯化鈉溶液，抽除的體積與所需的本品溶液體積相等。
?抽取所需體積的本品溶液，并且將其加入含0.9％氯化鈉溶液的輸液袋/容器中稀釋至適當(dāng)體積。輸液袋/容器必須用聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）或聚烯烴混合物（PP PE）制成。在恰當(dāng)?shù)臒o(wú)菌條件下進(jìn)行稀釋。應(yīng)棄置瓶中剩余的任何未使用的部分。
?輕輕地倒置輸液袋/容器，使溶液混合均勻。請(qǐng)勿振搖。
?在使用前，肉眼觀察注射用藥物是否有懸浮微?；蜃兩?。由于達(dá)雷妥尤單抗是一種蛋白質(zhì)，所以稀釋后的溶液可能會(huì)產(chǎn)生極微小的半透明至白色蛋白質(zhì)顆粒。如果觀察到不透明的顆粒、變色或者異物顆粒，請(qǐng)勿使用。
?由于本品中不含防腐劑，所以在室溫（15℃-25℃）和室內(nèi)照明條件下保存的稀釋后溶液應(yīng)在15小時(shí)內(nèi)（包括輸注時(shí)間）輸注。
?如果不能立即使用，可以在給藥前將稀釋后的溶液在冷藏條件（2℃-8℃）下避光保存不超過(guò)24小時(shí)。禁止冷凍。如果儲(chǔ)存在冰箱中，給藥前可將溶液恢復(fù)至室溫。
?應(yīng)使用配備流量調(diào)節(jié)器和管內(nèi)無(wú)菌、無(wú)熱原、低蛋白結(jié)合的聚醚砜（PES）過(guò)濾器（孔徑為0.22或0.2微米）的輸液器靜脈內(nèi)輸注稀釋后的溶液。必須使用聚氨酯（PU）、聚丁二烯（PBD）、PVC、PP或PE輸液裝置。
?請(qǐng)勿將本品與其他藥物在同一靜脈通路中同時(shí)輸注。
?請(qǐng)勿保存未用完的輸液溶液供下次使用。應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筇幹盟形从猛甑乃幤坊驈U料。

匯總安全性數(shù)據(jù)集反映了達(dá)雷妥尤單抗（16mg/kg）在2,397例多發(fā)性骨髓瘤受試者中的暴露量， 包括203例來(lái)自達(dá)雷妥尤單抗單藥治療（ n=47[研究MMY1003]；n=106[研究MMY2002]；n=45[研究GEN501]；n=5[研究MMY1002]）和2,194例來(lái)自達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療（n=140[研究MMY3009]；n=243[研究MMY3004]；n=283[研究MMY3003]；n=364[研究MMY3008]；n=35[研究GEN503]；n=144[研究MMY3011]；n=346[研究MMY3007]；n=536[研究MMY3006]；n=103[研究MMY1001]）。還包括了上市后不良反應(yīng)。
安全特性總結(jié)
以下描述的安全性數(shù)據(jù)反映了接受本品治療的13項(xiàng)匯總臨床試驗(yàn)中患者（n=2,397）暴露于本品（16mg/kg）的情況。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20％）包括中性粒細(xì)胞減少癥、上呼吸道感染、輸注相關(guān)反應(yīng)、血小板減少癥、貧血、腹瀉、便秘、外周感覺(jué)神經(jīng)病變、咳嗽、外周水腫、惡心、發(fā)熱、疲乏和呼吸困難。常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥1％）為感染性肺炎、發(fā)熱和血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。
不良反應(yīng)列表
表5總結(jié)了接受本品治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)。
發(fā)生頻率定義為：十分常見(jiàn)（≥1/10）、常見(jiàn)（≥1/100 至＜1/10）、偶見(jiàn)（≥1/1,000 至＜1/100）、罕見(jiàn)（≥1/10,000 至＜1/1,000）和十分罕見(jiàn)（＜1/10,000）。每組不良反應(yīng)按照嚴(yán)重性降序排列。
輸注相關(guān)反應(yīng)
在臨床試驗(yàn)中（單藥治療和聯(lián)合治療；N=2,397），本品首次（16mg/kg，第1周）輸注時(shí)任何級(jí)別輸注相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率為35.8％，第二周輸注時(shí)為1.9％，后續(xù)輸注時(shí)的累積發(fā)生率為5.4％。在第二周或后續(xù)輸注中發(fā)生3或4級(jí)輸注相關(guān)反應(yīng)的患者不足1％。
至發(fā)生反應(yīng)的中位時(shí)間為88分鐘（范圍：0-4,370分鐘）。因反應(yīng)調(diào)整輸注的發(fā)生率為34.8％。以16mg/kg 的劑量進(jìn)行第1周、第2周以及后續(xù)輸注的中位持續(xù)時(shí)間分別約為7.0小時(shí)、4.3小時(shí)及3.4小時(shí)。
嚴(yán)重的輸注反應(yīng)包括支氣管痙攣、呼吸困難、喉水腫、肺水腫、缺氧以及高血壓。其它輸注反應(yīng)包括鼻充血、咳嗽、寒戰(zhàn)、咽喉刺激、嘔吐以及惡心（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。此外，還包括過(guò)敏性鼻炎、鼻漏、哮鳴、發(fā)熱、胸部不適、低血壓、潮紅、皮疹、瘙癢、流淚增加、頭痛和心動(dòng)過(guò)速。
感染
在接受本品聯(lián)合治療的患者中，報(bào)告了如下3級(jí)或4級(jí)感染：
復(fù)發(fā)或難治性患者研究：DVd：33％，Vd：24％；DRd：28％，Rd：23％。
新診斷的患者研究： D-VMP：29％，VMP：17％；DRd：32％，Rd：23％。
感染性肺炎是各研究中最常報(bào)告的重度（3級(jí)或4級(jí)）感染。在陽(yáng)性對(duì)照研究中，1-4％的患者因感染終止治療。致死性感染主要是感染性肺炎。
在接受達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療的患者中，報(bào)告了以下致死性感染（5級(jí)）：
復(fù)發(fā)或難治性患者研究：DVd：1％，Vd：2％；DRd：2％，Rd：1％。
新診斷的患者研究：D-VMP：1％，VMP：1％； DRd：2％，Rd：2％。
關(guān)鍵詞：D=達(dá)雷妥尤單抗，Vd=硼替佐米-地塞米松；Rd=來(lái)那度胺-地塞米松； VMP=硼替佐米-美法侖-潑尼松。
帶狀皰疹再激活
約4％的患者報(bào)告了帶狀皰疹，其中約1％的患者報(bào)告了3級(jí)或4級(jí)事件。帶狀皰疹再激活沒(méi)有導(dǎo)致患者終止治療或死亡。
免疫原性
對(duì)于接受達(dá)雷妥尤單抗單藥治療（n=199）和聯(lián)合治療（n=1,384）的多發(fā)性骨髓瘤患者，在治療期間的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)以及治療結(jié)束后8周評(píng)價(jià)抗達(dá)雷妥尤單抗的抗體應(yīng)答。達(dá)雷妥尤單抗治療開(kāi)始后，聯(lián)合治療組1,384例患者中有2例（＜1％）的抗本品抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性，單藥治療組中未出現(xiàn)此類患者；聯(lián)合治療組的1例患者產(chǎn)生了抗本品的一過(guò)性中和抗體。
然而，所用測(cè)定法在達(dá)雷妥尤單抗高濃度情況下檢測(cè)抗達(dá)雷妥尤單抗抗體具有局限性。因此，抗體出現(xiàn)的發(fā)生率可能無(wú)法可靠地測(cè)定。
此外，在中國(guó)臨床研究MMY1003、MMY3009和亞太區(qū)域臨床研究MMY3011中，至各自臨床截止日期時(shí)，有可評(píng)價(jià)樣本的142例（包括130例中國(guó)患者）患者均未報(bào)告抗本品抗體陽(yáng)性結(jié)果。該研究采用了經(jīng)驗(yàn)證的藥物耐受性更強(qiáng)的檢測(cè)方法檢測(cè)抗達(dá)雷妥尤單抗的抗體應(yīng)答。
上市后數(shù)據(jù)
表6給出了達(dá)雷妥尤單抗上市后發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率按以下標(biāo)準(zhǔn)定義：十分常見(jiàn)（≥1/10）、常見(jiàn)（≥1/100 至＜1/10）、偶見(jiàn)（≥1/1,000至＜1/100）、罕見(jiàn)（≥1/10,000 至＜1/1,000）、十分罕見(jiàn)（＜1/10,000，包括孤立的報(bào)告）、未知（從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中無(wú)法估算發(fā)生頻率）。
在表6中，根據(jù)基于自發(fā)報(bào)告率的頻率類別以及基于臨床試驗(yàn)中精確發(fā)生率的頻率類別（已知情況下）顯示了不良反應(yīng)。

對(duì)本品活性成分或任何輔料成份有超敏反應(yīng)的患者禁用本品。
注意事項(xiàng)：
輸注相關(guān)反應(yīng)
本品可能引起嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR），包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。這些不良反應(yīng)可能危及生命，已有致死性結(jié)局的報(bào)告。
應(yīng)在整個(gè)輸注過(guò)程中監(jiān)測(cè)所有患者是否發(fā)生IRR。對(duì)于出現(xiàn)任何等級(jí)IRR的患者，都要在輸注后繼續(xù)監(jiān)測(cè)直至癥狀消退。
在臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的所有患者，約有一半報(bào)告了IRR。
大多數(shù)IRR發(fā)生在首次輸注時(shí)，嚴(yán)重程度為1-2級(jí)（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。4％的患者在第二次及以上輸注時(shí)發(fā)生IRR。發(fā)生的重度反應(yīng)包括支氣管痙攣、缺氧、呼吸困難、高血壓、喉水腫和肺水腫。癥狀主要包括鼻充血、咳嗽、咽喉刺激、寒戰(zhàn)、嘔吐和惡心。較不常見(jiàn)的癥狀包括哮鳴、過(guò)敏性鼻炎、發(fā)熱、胸部不適、瘙癢和低血壓（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。這些試驗(yàn)中未報(bào)告致死性IRR。
在本品治療前應(yīng)給予包括抗組胺藥、退熱劑和皮質(zhì)類固醇在內(nèi)的治療前用藥，以降低受試者發(fā)生IRR的風(fēng)險(xiǎn)。如果發(fā)生任何嚴(yán)重程度的IRR，應(yīng)中斷本品輸注，并根據(jù)需要給予藥物治療/支持性治療。對(duì)于發(fā)生1、2或3級(jí)IRR的患者，重新開(kāi)始輸注時(shí)，應(yīng)降低輸注速率。如果發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或危及生命的輸注相關(guān)反應(yīng)（4級(jí)），應(yīng)立即開(kāi)始適當(dāng)?shù)募本葟?fù)蘇，并應(yīng)立即永久停用本品（見(jiàn)[用法用量]和[禁忌]）。
為降低遲發(fā)性IRR的風(fēng)險(xiǎn)，所有患者都應(yīng)在輸注本品后口服皮質(zhì)類固醇。此外，有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，如果出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，還需考慮使用輸注后藥物（例如吸入性皮質(zhì)類固醇、短效和長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥）（見(jiàn)[用法用量]）。
中性粒細(xì)胞減少癥/血小板減少癥
本品可能會(huì)增加背景治療引起的中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。
根據(jù)生產(chǎn)商提供的背景治療處方信息，在治療期間定期監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞減少癥患者有無(wú)感染癥狀?？赡苄枰舆t本品給藥，以恢復(fù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。不推薦減少本品劑量?？紤]使用輸血或生長(zhǎng)因子給予支持性治療。
對(duì)間接抗球蛋白試驗(yàn)（間接Coombs試驗(yàn)）的干擾
達(dá)雷妥尤單抗與紅細(xì)胞（RBC）表面低水平表達(dá)的CD38結(jié)合，干擾相容性試驗(yàn)，包括抗體篩查和交叉配型，可能導(dǎo)致間接Coombs試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性。因達(dá)雷妥尤單抗導(dǎo)致的間接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果可能在達(dá)雷妥尤單抗末次輸注后6個(gè)月內(nèi)持續(xù)存在。達(dá)雷妥尤單抗與RBC的結(jié)合可能影響患者血清中次要抗原的抗體檢測(cè)結(jié)果，不影響患者的ABO和Rh血型測(cè)定。
開(kāi)始達(dá)雷妥尤單抗治療之前，應(yīng)該測(cè)定患者血型并進(jìn)行抗體篩查。根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)踐，開(kāi)始達(dá)雷妥尤單抗治療之前，可以考慮表型分型。紅細(xì)胞基因分型不受達(dá)雷妥尤單抗的影響，可以隨時(shí)進(jìn)行。
在計(jì)劃輸血的情況下，應(yīng)通知輸血中心這一間接抗球蛋白試驗(yàn)的干擾因素（見(jiàn)[藥物相互作用]）。如果需要緊急輸血，可根據(jù)當(dāng)?shù)匮獛?kù)的慣例使用未經(jīng)交叉配血的ABO/RhD相容RBC。
達(dá)雷妥尤單抗干擾的緩解措施包括用二硫蘇糖醇（DTT）處理試劑RBC以破壞其與達(dá)雷妥尤單抗相結(jié)合，或者采取其他經(jīng)過(guò)當(dāng)?shù)仳?yàn)證的方法。Kell血型系統(tǒng)對(duì)DTT處理也敏感，因此在使用經(jīng)DTT處理的紅細(xì)胞排除或鑒定同種抗體后，應(yīng)提供Kell 陰性單位輸血?；蛘咭部梢钥紤]進(jìn)行表型分析或基因分型。
對(duì)評(píng)估完全緩解的干擾
達(dá)雷妥尤單抗是一種人源性IgGκ單克隆抗體，臨床上監(jiān)測(cè)內(nèi)源性M蛋白時(shí)所用的血清蛋白電泳（SPE）和免疫固定電泳（IFE）檢測(cè)都可以探測(cè)到達(dá)雷妥尤單抗（見(jiàn)[藥物相互作用]）。對(duì)于攜帶IgGκ骨髓瘤M蛋白的部分患者而言，這一干擾可影響完全緩解和疾病進(jìn)展的判定。
在持續(xù)的非常好的部分緩解患者中，如果懷疑存在達(dá)雷妥尤單抗干擾，應(yīng)考慮采用經(jīng)驗(yàn)證的達(dá)雷妥尤單抗特異性IFE試驗(yàn)區(qū)分達(dá)雷妥尤單抗和患者血清中的其他內(nèi)源性M蛋白，以確定是否獲得完全緩解。
乙型肝炎病毒（HBV）再激活
在接受本品治療的患者中報(bào)告了乙型肝炎病毒（HBV）再激活，其中包括數(shù)例致死病例。應(yīng)在所有患者開(kāi)始本品治療前進(jìn)行HBV篩查。
對(duì)于HBV血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的患者，應(yīng)在本品治療期間以及治療結(jié)束后至少6個(gè)月內(nèi)監(jiān)測(cè)HBV再激活的臨床和實(shí)驗(yàn)室指征。應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的臨床指南管理患者。如有臨床指征，應(yīng)考慮咨詢肝炎疾病專家。
在本品治療期間發(fā)生HBV再激活的患者，應(yīng)暫停本品治療以及任何伴隨的類固醇和化療，并給予相應(yīng)治療。對(duì)于HBV再激活得到充分控制的患者，應(yīng)與有HBV治療專業(yè)知識(shí)的醫(yī)生討論是否重新開(kāi)始本品治療。
溶血癥
理論上有溶血的風(fēng)險(xiǎn)。將在臨床研究和上市后安全性數(shù)據(jù)中持續(xù)監(jiān)測(cè)該安全性信號(hào)。
輔料
本品5mL和20mL小瓶分別含0.4mmol和1.6mmol（9.3mg 和37.3mg）鈉。分別對(duì)應(yīng)世界衛(wèi)生組織（WHO）建議成人每日鈉最大攝入量（2g）的0.46％和1.86％。
配伍禁忌
除了給藥方法中提及的藥品之外，本品不得與其他藥品混合使用。
對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響
本品對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力沒(méi)有影響或其影響可忽略不計(jì)。然而，有使用本品的患者報(bào)告疲乏，駕駛或機(jī)器操作時(shí)應(yīng)該考慮這一點(diǎn)。

育齡女性/避孕
育齡女性應(yīng)在達(dá)雷妥尤單抗治療期間以及停止達(dá)雷妥尤單抗治療后3個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。
妊娠
尚無(wú)評(píng)估達(dá)雷妥尤單抗妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)的人體或動(dòng)物數(shù)據(jù)。已知IgG1單克隆抗體在第一孕期之后可透過(guò)胎盤。因此，妊娠期間不得使用達(dá)雷妥尤單抗，除非認(rèn)為對(duì)母親的治療獲益超過(guò)對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。如果患者在使用本品期間妊娠，應(yīng)告知患者胎兒面臨的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳
尚不清楚達(dá)雷妥尤單抗是否會(huì)分泌進(jìn)入人類或動(dòng)物乳汁。
母體IgG可分泌至人乳中，但由于其在胃腸道中降解而未被吸收，因而不會(huì)大量進(jìn)入新生兒和嬰兒的體循環(huán)。
尚不清楚達(dá)雷妥尤單抗對(duì)新生兒/嬰兒的影響。應(yīng)在權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的獲益以及治療對(duì)母親的獲益后，再?zèng)Q定停止哺乳或終止本品治療。
生育力
尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)可以確定達(dá)雷妥尤單抗對(duì)男性或女性生育能力的潛在影響（見(jiàn)[毒理研究]）。

尚未進(jìn)行藥物相互作用研究。
作為IgG1κ單克隆抗體，腎排泄和肝酶介導(dǎo)的代謝并非達(dá)雷妥尤單抗的主要清除途徑。因而預(yù)計(jì)藥物代謝酶的變化不會(huì)影響達(dá)雷妥尤單抗的清除。由于對(duì)CD38獨(dú)特表位的高親和力，預(yù)計(jì)達(dá)雷妥尤單抗不會(huì)改變藥物代謝酶。
達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合來(lái)那度胺、硼替佐米和地塞米松的臨床藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估表明，達(dá)雷妥尤單抗與這些小分子藥物之間沒(méi)有臨床相關(guān)的藥物間相互作用。
干擾間接抗球蛋白試驗(yàn)（間接Coombs試驗(yàn)）
達(dá)雷妥尤單抗可以結(jié)合RBC上的CD38并干擾相容性檢測(cè)，包括抗體篩查和交叉配型（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
干擾血清蛋白電泳和免疫固定電泳檢測(cè)
用于監(jiān)測(cè)疾病單克隆免疫球蛋白（M蛋白）的血清蛋白電泳（SPE）和免疫固定電泳（IFE）檢測(cè)，可以探測(cè)到達(dá)雷妥尤單抗。對(duì)于攜帶IgGκ骨髓瘤M蛋白的患者，這可能導(dǎo)致SPE和IFE試驗(yàn)結(jié)果呈假陽(yáng)性，從而影響根據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)完全緩解的初步評(píng)估。

藥理作用
CD38 為一種造/血細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜糖蛋白（48kDa），包括多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和其它細(xì)胞及組織；CD38 具有多種功能，例如受體介導(dǎo)的粘附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及環(huán)化酶、水`解酶的活性調(diào)節(jié)。達(dá)雷妥尤單抗是一種能與 CD38 結(jié)合的 IgG1κ人源化單克隆抗體，可直接通過(guò) Fc 介導(dǎo)的交聯(lián)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，也可通過(guò)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）、抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）、抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）等免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞溶解作用，抑制表達(dá) CD38 的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。達(dá)雷妥尤單抗可降低髓源性抑制細(xì)胞（CD38 MDSCs）、調(diào)節(jié) T 細(xì)胞（CD38 Tregs）和 B 細(xì)胞（CD38 Bregs）水平。
NK 細(xì)胞表達(dá) CD38，對(duì)達(dá)雷妥尤單抗介導(dǎo)的細(xì)胞溶解作用敏感。達(dá)雷妥尤單抗給藥后，外周血和骨髓中的總 NK 細(xì)胞（CD16 CD56 ）和活化 NK 細(xì)胞（CD16 CD56dim）的絕對(duì)計(jì)數(shù)以及百分比可見(jiàn)降低。
達(dá)雷妥尤單抗為大分子蛋白，直接與離子通道相互作用的可能性較小。尚無(wú)非臨床或臨床數(shù)據(jù)提示達(dá)雷妥尤單抗存在潛在的心室去極化延遲作用。
毒理研究
遺傳毒性：達(dá)雷妥尤單抗尚未進(jìn)行遺傳毒性研究。
生殖毒性：達(dá)雷妥尤單抗尚未進(jìn)行生殖毒性研究。CD38 基因敲除小鼠出生時(shí)可見(jiàn)骨密度降低，5 個(gè)月后可恢復(fù)。CD38 基因敲除動(dòng)物模型研究結(jié)果顯示，CD38 也參與了體液免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)（小鼠），母體-胎仔免疫耐受（小鼠） 和早期的胚胎發(fā)育（蛙）。
致癌性：達(dá)雷妥尤單抗尚未進(jìn)行致癌性研究。

在接受達(dá)雷妥尤單抗 0.1 mg/kg-24 mg/kg 靜脈輸注的復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中評(píng)價(jià)了達(dá)雷妥尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）。
在 1-24 mg/kg 的各隊(duì)列中，首次給藥后的藥物血清濃度峰值（Cmax）大致隨劑量增加而成比例增加，藥物的分布容積與初始分布至血漿房室中的容積一致。每周一次，末次輸注后，Cmax 增加的比例大于劑量增加的比例，這符合靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置。AUC 的增加比例高于劑量增加比例，清除率（CL）隨著劑量的增加而降低。這些觀察結(jié)果表明，在較高劑量下，CD38 趨于達(dá)到飽和之后，靶點(diǎn)結(jié)合清除的影響降至最低，達(dá)雷妥尤單抗的清除率因而接近內(nèi)源性 IgG1 的線性清除率。多次給藥后的清除率也降低，這可能與腫瘤負(fù)荷降低有關(guān)。
終末半衰期隨著劑量的增加和重復(fù)給藥而增加。首次給予 16 mg/kg 劑量后，估計(jì)達(dá)雷妥尤單抗的終末半衰期均值（標(biāo)準(zhǔn)差[SD]）為 9（4.3）天。達(dá)雷妥尤單抗 16 mg/kg 末次給藥后的終末半衰期估計(jì)值有所增加，但是數(shù)據(jù)不足無(wú)法可靠估算。根據(jù)群體 PK 的分析結(jié)果，與非特異性線性消除相關(guān)的半衰期均值（SD）約為 18（9）天；可以預(yù)期，該終末半衰期也是靶點(diǎn)介導(dǎo)的清除完全飽和后以及達(dá)雷妥尤單抗重復(fù)給藥后的半衰期。
采用推薦^的治療方案（劑量為 16 mg/kg），在每周給藥周期結(jié)束時(shí)，血清 Cmax 的均值（SD）為 915（410.3）μg/mL，約為首次輸注后的 2.9 倍。每周給藥周期結(jié)束時(shí)，給藥前血清（谷）濃度均值（SD）為 573（331.5）μg/mL。
開(kāi)發(fā)了達(dá)雷妥尤單抗的群體 PK 模型，以描述達(dá)雷妥尤單抗的 PK 特征，并評(píng)估協(xié)變量對(duì)達(dá)雷妥尤單抗在多發(fā)性骨髓瘤患者中處置的影響。
基于臨床試驗(yàn)中 223 例接受達(dá)雷妥尤單抗單藥治療的患者數(shù)據(jù)，群體 PK 分析結(jié)果表明，在按照每 4 周給藥進(jìn)入大約第 5 個(gè)月時(shí)（到第 21 次輸注時(shí)），達(dá)雷妥尤單抗血清濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)時(shí) Cmax 與首次給藥后的 Cmax 比值的均值（SD） 為 1.6（0.5）。中央室分布容積均值（SD）為 56.98（18.07）mL/kg。
對(duì) 1401 例接受達(dá)雷妥尤單抗與不同藥物聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者另外進(jìn)行了三項(xiàng)群體 PK 分析（基于 GEN503、 MMY1001、 MMY3003、 MMY3004、MMY3007 和 MMY3008）。單藥治療和聯(lián)合治療后，達(dá)雷妥尤單抗的濃度-時(shí)間曲線相似。在聯(lián)合治療中，與線性清除率相關(guān)的終末半衰期估計(jì)值的均值為 15-23 天。
根據(jù)群體 PK 分析結(jié)果，體重被確定為是對(duì)達(dá)雷妥尤單抗清除率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的協(xié)變量。因此，對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者而言，根據(jù)體重給藥是一種適合的給藥策略。
此外，還進(jìn)行了建模和模擬，在 1309 例多發(fā)性骨髓瘤患者中，對(duì)推薦的達(dá)雷妥尤單抗給藥方案中首次給藥時(shí)分兩次給藥的方案和首次給藥時(shí)單次給藥方案之間的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較。模擬結(jié)果證實(shí)，除治療第 1 天的 PK 特征以外，首次給藥時(shí)分兩次給藥和首次給藥時(shí)單次給藥方案的 PK 特征幾乎相同。
在 22 例既往接受至少 2 線全身性治療方案失敗的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤中國(guó)受試者中評(píng)估了達(dá)雷妥尤單抗單藥治療的藥代動(dòng)力學(xué)特征（MMY1003），研究結(jié)果表明，達(dá)雷妥尤單抗單藥治療的藥代動(dòng)力學(xué)暴露量在中國(guó)受試者中與非中國(guó)受試者（GEN501 和 MMY1002）中基本相當(dāng)。群體藥代動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果同樣表明，在推薦的單藥給藥方案下，達(dá)雷妥尤單抗的模擬暴露量在中國(guó)受試者中與非中國(guó)受試者中基本一致。
在中國(guó)臨床研究 MMY3009 中，114 例復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤中國(guó)患者的 PK 數(shù)據(jù)結(jié)果表明，達(dá)雷妥尤單抗與硼替佐米-地塞米松聯(lián)用時(shí)本品的血清藥物濃度與非中國(guó)受試者（全球臨床研究 MMY3004）基本相當(dāng)。
特殊人群
年齡和性別
基于群體 PK 分析結(jié)果，年齡（范圍：31-93 歲）對(duì)達(dá)雷妥尤單抗的 PK 無(wú)臨床意義的影響，其在較年輕患者（年齡 ＜ 65 歲，n = 515）中的暴露量與在較年長(zhǎng)患者（年齡 65-75 歲，n = 562；年齡 ≥ 75 歲，n = 181）中的暴露量相似。
群體 PK 分析中，性別對(duì)達(dá)雷妥尤單抗暴露量的影響不具有臨床意義。
腎損害
尚未在腎損害受試者中開(kāi)展達(dá)雷妥尤單抗的正式研究?；谝延械幕颊吣I功能數(shù)據(jù)，在接受達(dá)雷妥尤單抗治療的患者中進(jìn)行了群體 PK 分析，其中包括 381 例腎功能正常（肌酐清除率[CRCL] ≥ 90 mL/分）的患者，480 例輕度腎損害患者（CRCL＜90 且 ≥ 60 mL/分），376 例中度腎損害患者（CRCL＜60 且 ≥ 30 mL/分），20 例重度腎損害或終末期腎病患者（CRCL＜30 mL/分）。未觀察到腎損害患者和腎功能正?；颊叩倪_(dá)雷妥尤單抗暴露量存在有臨床意義的差異。
肝損害
尚未在肝損害受試者中開(kāi)展達(dá)雷妥尤單抗的正式研究。由于 IgG1 分子如達(dá)雷妥尤單抗并非通過(guò)肝臟途徑代謝，因此肝功能改變不大可能影響達(dá)雷妥尤單抗消除。
在接受達(dá)雷妥尤單抗單藥治療或多種聯(lián)合治療的患者中進(jìn)行了四項(xiàng)群體 PK 分析，包括 1404 例肝功能正常的患者（總膽紅素[TB]和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST] ≤ 正常上限[ULN]），189 例輕度肝損害（TB 為 ULN 的 1.0-1.5 倍或 AST＞ULN）患者和 8 例中度（TB＞ULN 的 1.5-3.0 倍；n = 7）或重度（TB＞ULN 的 3.0 倍；n = 1）肝損害患者。未觀察到肝損害和肝功能正常患者間的達(dá)雷妥尤單抗暴露量存在具有臨床意義的差異。
人種
根據(jù)在接受達(dá)雷妥尤單抗單藥治療或多種聯(lián)合治療的患者中進(jìn)行的四項(xiàng)群體 PK 分析結(jié)果，達(dá)雷妥尤單抗在白人（n = 1371）和非白人（n = 242）受試者中的暴露量相似。
達(dá)到Cmax時(shí)，線性混合PK-PD分析表明QTc間期均值沒(méi)有出現(xiàn)大幅增加（即大于20ms）。