神度（他達(dá)拉非口溶膜） 5mg*2片

推薦空腹服用本品。與空腹?fàn)顟B(tài)相比，他達(dá)拉非口溶膜與高脂飲食同服會(huì)引起顯著的吸收延遲(見[藥代動(dòng)力學(xué)] 按需服用 對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用的推薦起始劑量為10mg,在進(jìn)行性生活之前服用。 依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。 對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 與安慰劑相比，按需服用能在長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用時(shí)，應(yīng)考患此因素。 每日一次服用 每日一次服用的推薦起始劑量為2.Smg,每天在大約相同時(shí)間服用，無需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。 依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用的劑量增加至5mg. 應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案。 使用方法， 本品為口溶膜劑， 在服用時(shí)請(qǐng)務(wù)必保持接觸藥片的手部干燥，不要用濕手接觸藥片。在打開內(nèi)包裝時(shí)請(qǐng)務(wù)必按照以下操作提示進(jìn)行。 a)取出藥袋，將沒有密封的位置朝上，然后小心地向兩側(cè)分開藥袋。 b)小心地將藥袋兩個(gè)部分向相反的方向撕開。可以看到口溶膜藥片。 c)_用王燥的手取出口溶膜藥片， 直接置于舌上。藥片會(huì)立即在口中自行溶解并伴隨唾液咽無需用水即可服用。如有需要，也可以用水送服。

腎損害， 按需服用：肌酐清除率為30- -50 mL/min:建議起始劑量為5mg,每日不超過一一次， 最大劑量為10mg每48小時(shí)不超過1次。肌酐清除率<30 mL/min或血液透析:最大劑量為5 mg.每72小時(shí)不過1次(見[注意事項(xiàng)] ) . 每日一次服用：肌酐清除率<30 mL/min或血液透析:不建議每日一次服用(見[注意事項(xiàng)] ) . 肝損害 按需服用：輕度或中度(Child Pugh分級(jí)A或B) :劑量不應(yīng)超過10 mg.每日一次。尚未在肝損害患者中對(duì)每日一次服用進(jìn)行廣泛的評(píng)估，因此，應(yīng)慎用。重度(Child Pugh分級(jí)C)，不建使用(見[注意事項(xiàng)] 每日一次服用：輕度或中度(Child Pugh分級(jí)A或B) :尚未在肝損害患者中對(duì)每日一次服用進(jìn)行廣泛的評(píng)估。因此，如需對(duì)這些忠者處方每日一次服用，建議謹(jǐn)慎。重度(Child Pugh分級(jí)C)日不建議使用(見[注意事項(xiàng)])。 老年人 對(duì)于年齡>65歲的患者，無需調(diào)整劑量。 合并用藥 硝酸:鹽類藥物 嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥(見[禁忌]) : a-受體阻滯劑 勃起功能障礙-當(dāng)本品與a-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受a-受體阻滯劑治療的忠者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開始本品治療，并從推薦的最低劑量開始(見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用] ) . CYP3A4(Cytochrome P450 3A4)抑制劑 按需服用 對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，本品的最大推薦劑量為10mg,不超過每72小時(shí)1次(見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用] ) . 每日一次服用 對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過2.5mg (見[注意事項(xiàng)]和[藥物.相互作用])，

臨床研究經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)殚_展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)的發(fā)生率相比，也可能無法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 在全球的臨床試驗(yàn)中，共有超過6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗(yàn)中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個(gè)月、1年和2年的治療。對(duì)于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過1300和1000名受試者，接受了至少6個(gè)月和1年的治療。 在持續(xù)12周的8項(xiàng)主要的安慰劑對(duì)照3期研究中，平均年齡為59歲（范圍為22~88），接受他達(dá)拉非10 mg或20 mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1％，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4％。 在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中的建議給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件（見表1）。表1：在按需服用他達(dá)拉非片的8項(xiàng)主要的安慰劑對(duì)照3期研究中（包括一項(xiàng)在糖尿病患者中進(jìn)行的研究），急需治療不良事件的發(fā)生率在他達(dá)拉非片（10 或 20 mg）治療組為≥2％，且高于安慰劑組不良事件 安慰劑(N=476) 他達(dá)拉非5 mg (N=151) 他達(dá)拉非10 mg (N=394) 他達(dá)拉非20 mg (N=635)頭痛 5％ 11％ 11％ 15％消化不良 1％ 4％ 8％ 10％背痛 3％ 3％ 5％ 6％肌痛 1％ 1％ 4％ 3％鼻充血 1％ 2％ 3％ 3％潮紅a 1％ 2％ 3％ 3％肢體痛 1％ 1％ 3％ 3％a 潮紅包括：面潮紅和潮紅每日一次服用他達(dá)拉非片在持續(xù)12或24周的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照3期研究中，平均年齡為58歲（范圍為21~82），接受他達(dá)拉非治療的患者因?yàn)椴涣际录顺龅陌俜致蕿?.1％，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8％。在持續(xù)12周的臨床試驗(yàn)中報(bào)告了以下不良事件（見表2）：表2：在每日一次服用他達(dá)拉非片的3項(xiàng)為期12周的主要的安慰劑對(duì)照3期研究中（包括一項(xiàng)在糖尿病患者中進(jìn)行的研究），急需治療不良事件的發(fā)生率在他達(dá)拉非片每日一次給藥（2.5 或 5 mg）治療組為≥2％，且高于安慰劑組不良事件 安慰劑(N=248) 他達(dá)拉非2.5 mg(N=196) 他達(dá)拉非5 mg(N=304)頭痛 5％ 3％ 6％消化不良 2％ 3％ 5％鼻咽炎 4％ 4％ 3％背痛 1％ 3％ 3％上呼吸道感染 1％ 3％ 3％面色潮紅 1％ 1％ 3％流感 2％ 3％ 2％肌痛 1％ 2％ 2％咳嗽 0％ 4％ 2％腹瀉 0％ 1％ 2％鼻充血 0％ 2％ 2％肢體疼痛 0％ 1％ 2％支氣管炎 1％ 2％ 0％尿路感染 0％ 2％ 0％胃食管反流 0％ 2％ 1％腹痛 0％ 2％ 1％一項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照的3期臨床研究報(bào)告了以下不良事件（見表3）：表3：在每日一次服用他達(dá)拉非片的1項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照3期研究中，急需治療不良事件的發(fā)生率在他達(dá)拉非片每日一次給藥（2.5 或 5 mg）治療組為≥2％，且高于安慰劑組不良事件 安慰劑(N=94) 他達(dá)拉非2.5 mg(N=96) 他達(dá)拉非5 mg(N=97)鼻咽炎 5％ 6％ 6％病毒性胃腸炎 2％ 3％ 5％流感 3％ 5％ 3％背痛 3％ 5％ 2％上呼吸道感染 0％ 3％ 4％消化不良 1％ 4％ 1％胃食管反流疾病 0％ 3％ 2％肌痛 2％ 4％ 1％高血壓 0％ 1％ 3％鼻充血 0％ 0％ 4％表1和表2中描述了背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時(shí)，通常在48小時(shí)內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點(diǎn)是，彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，采取臥姿會(huì)使之加劇。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度，無需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報(bào)告（所有報(bào)告5％）。如果需要進(jìn)行治療，對(duì)乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數(shù)需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑（如可待因）?？傮w而言，按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中，約有0.5％因?yàn)楸惩?肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴(kuò)展研究中，分別有5.5％和1.3％的患者報(bào)告了背痛和肌痛。診斷檢驗(yàn)，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測(cè)定表明，沒有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。在表2中描述了每日一次服用他達(dá)拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達(dá)拉非片的研究中，背痛和肌痛事件一般為輕度或中度，退出率為0.3％。在所有按需服用他達(dá)拉非片治療勃起功能障礙的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中， 65歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時(shí)出現(xiàn)腹瀉的頻率更高（2.5％的患者）。在所有他達(dá)拉非片的研究中，色覺變化的報(bào)告是罕見的（0.1％的患者）。以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，報(bào)告的其他較為少見（2％）的不良事件。這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無明確關(guān)系的事件，以及不準(zhǔn)確無意義的報(bào)告。全身——無力，面部水腫，疲勞，疼痛，外周性水腫心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動(dòng)過速消化——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGTP）升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐肌肉骨骼——關(guān)節(jié)痛，頸痛神經(jīng)——頭暈，感覺減退，失眠，感覺異常，嗜睡，眩暈呼吸—— 呼吸困難，鼻出血，咽炎皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗眼部——視覺模糊，色覺改變，結(jié)膜炎（包括結(jié)膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹耳部——聽力突然降低或喪失，耳鳴泌尿生殖——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起 上市后經(jīng)驗(yàn) 他達(dá)拉非批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報(bào)告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。選擇這些事件的原因包括嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、缺乏明確的其他原因或上述原因都有。 心血管和腦血管.嚴(yán) 重的心血管事件，包括心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心動(dòng)過速，在上市后有報(bào)道與服用他達(dá)拉非有時(shí)間關(guān)系。其中大多數(shù)患者(并非所有患者)原本就有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)告，很多事件發(fā)生于性生活過程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非進(jìn)行性生活后數(shù)小時(shí)到數(shù)天后報(bào)告的。 不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見[注意事項(xiàng)]) : 全身一超敏反應(yīng)， 包括尊麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎。 神經(jīng)-偏頭痛，癲癇，以及癲痢發(fā)作，短暫性遺忘癥 眼部-視野缺失， 視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞 非動(dòng)脈性前部獻(xiàn)血視神經(jīng)病變(NAION.Non-arteritic:Anterior Ischemic Optic Neuropathy) ，是視力減退包括永久性失明的一項(xiàng)原因，在上市后罕見與磷酸二酯酶5(PDE5,Phosphodiesterase5) 抑制劑。包括與他達(dá)拉非有時(shí)間關(guān)系的報(bào)告。這些患者大多數(shù)(但并非全部)原來就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括但不限于:杯盤較小(\"視神經(jīng)盤擁擠”)，年齡超過50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙(見[注意事項(xiàng)] ) . 耳部一在 上市后報(bào)告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非有時(shí)間關(guān)系。在某些病例中報(bào)告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中，醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非，患者原有的喪失聽力的風(fēng)險(xiǎn)因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見[注意事項(xiàng)] ) . 泌尿生殖持續(xù)勃起 (見[注意事項(xiàng)] )。

性刺激過程中，陰莖因陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮(NO)介導(dǎo)的，NO刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷( eGMP, Cyelic Guanosine Monophosphate)，cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5)，通過增MueGMP增強(qiáng)勃起功能。PDES存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放NO，因此如無性刺激，他達(dá)拉非對(duì)PDES的抑制無意義。PDES抑制可影響陰莖海綿體和肺動(dòng)脈內(nèi)的cGMP濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕BPH癥狀的作用機(jī)制目前尚未明確。 體外研究顯示。他達(dá)拉非對(duì)PDES的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對(duì)PDES的作用比對(duì)心臟、腦、血管。肝，白細(xì)胞。骨骼肌和其他臟器中PDE1， PDE2.PDE4和PDE7的作用強(qiáng)10000倍以上:比對(duì)心臟、血管中PDE3的作用強(qiáng)10000倍以上:比對(duì)視網(wǎng)膜中參與光傳導(dǎo)的PDE6的作用強(qiáng)約700倍:比對(duì)PDE8、PDE9和PDE10作用強(qiáng)9000倍以上:比對(duì)PDE11A1的作用強(qiáng)14倍， 比PDE11A的作 用強(qiáng)40倍。PDE1I存在于人前列腺、家丸、骨格肌和其他組織中。在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組PDE1IA1, 在治療濃度下，對(duì)PDEI1A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對(duì)于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。 毒理研究 一般毒性: 小鼠、大鼠和犬給予他達(dá)拉非可見血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露量達(dá)人體最大推薦劑量(MRHD)20mg時(shí)暴路量(AUC)的2-33倍時(shí)，小鼠和大鼠牌臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)可見淋巴壞死和出血。當(dāng)達(dá)到1~54倍時(shí)，犬中彌救性動(dòng)脈炎發(fā)生率升高: 12個(gè)月 犬毒性試驗(yàn)中。當(dāng)達(dá)到14~18倍時(shí)未見彌散性動(dòng)脈炎，2只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞(嗜中性粒細(xì)胞)顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后2周后恢復(fù)。 遺傳毒性: 他達(dá)拉非Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達(dá)拉非400 mg/kg/天(以游離他達(dá)拉非暴露量計(jì)算相當(dāng)于MRHD的14或26倍) .未見對(duì)生育力。生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬給子他達(dá)拉非連續(xù)3-~12個(gè)月，20％- 100％的動(dòng)物出現(xiàn)了與給藥相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮，210 mg/kg/天劑量組40％-75％的動(dòng)物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。游離他達(dá)拉非在未觀察到毒性反 應(yīng)劑量(NOAEL)時(shí)的系統(tǒng)暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù)2年給子他達(dá)拉非400 mglkg天，未見與給藥相關(guān)的睪丸變化。 妊振大鼠或小鼠在器官形成期給予他達(dá)拉非，暴露量(AUC)達(dá)MRHD的11倍時(shí)，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，當(dāng)母體給予高于10倍MRHD暈露量(AUC)的他達(dá)拉非，幼仔出生后生存率降低:在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時(shí)，出現(xiàn)母體毒性，但存活幼仔生長(zhǎng)和發(fā)育未受影響。在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非60、200和1000 mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量(NOEL)為200 mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的16倍)，發(fā)育毒性的NOEL為30 mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的10倍)●他達(dá)拉非和或其代謝產(chǎn)物能夠透過胎盤。 致癌性: 大鼠或小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非給藥劑量高達(dá)400mg/kg天，術(shù)見致癌性。以游離他達(dá)拉非的AUC計(jì)算，小鼠暴露量約為人男性服用MRHD 20 mg時(shí)暴露量的10倍。雄性和 雌性大鼠約分別為14和26倍。

吸收 空腹?fàn)顟B(tài)”下單次口服本品后，他達(dá)拉非30分鐘-4.5小時(shí)(中位時(shí)間2小時(shí))后達(dá)到平均最大血漿峰濃度(C)，口服他達(dá)拉非口溶膜后的絕對(duì)生物利用度尚未明確。在一項(xiàng)納入36名中國健康男性(218歲)的空腹臨床研究中，10 mg他達(dá)拉非口溶膜(不用水或用水送服)與10 mg他達(dá)拉非片(用水送服)具有生物等效性.在該研究中，與10 mg他達(dá)拉非片(用水送服)比較。不用水或用水送服10mg口溶膜時(shí)，AUC和血漿峰濃度(Ca)均無明顯變化。在兩項(xiàng)分別納入36名和24名中國健康男性(218歲) 的高脂餐后臨床研究中，10 mg他達(dá)拉非口溶膜(不用水或用水送服)與10mg他達(dá)拉非片(用木送服)比較，用水或不用水送服10 mg口溶膜時(shí)，AUC無明顯變化。但血漿峰濃度(CR)分別降低約24.6％和17.2％，中位達(dá)峰時(shí)間(T。 均延遲約2小時(shí) .當(dāng)與高臘飲食同服時(shí)，與他達(dá)拉非片相比，他達(dá)拉非口溶膜的吸收速率降低，中位達(dá)峰時(shí)間(T)延遲至約4.5小時(shí)。用水或不用水送服時(shí)，口溶膜血漿峰濃度(C)均有所降低，AUC無明顯變化。推薦空腹服用本品。本品可用水服用或直接服用。 分布 口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升，說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。在健康受試者中，僅有不到0.005％服藥劑量的藥物出現(xiàn) 在精液內(nèi)。 代謝 他達(dá)拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10％。體外數(shù)據(jù)表明。觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會(huì)產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 消除 在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/小時(shí)，平均半衰期為17.5小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄。主要從類便((約61％的劑量)少部分從尿中排出(約36％ 的劑量)。 老年人 健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19-45 歲的健康受試者高25％，對(duì)C沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考忠到某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物的靈敏度較高(見[用法用量] ) 兒童 未對(duì)18歲以下個(gè)體進(jìn)行他達(dá)拉非的評(píng)價(jià)(見[用法用量] 糖尿病患者 在患有糖尿病的男性患者給子他達(dá)拉非l0mg后，AUC比健康受試者降低約19％，C降低約5％。無需調(diào)整劑量。 肝損害 在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為10mg，在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A或B級(jí))的AUC與健康受試者相似。對(duì)肝損害的患者每日服用超過10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無資料。關(guān)于重度肝損害(Child-Pugh分級(jí)C)患者的數(shù)據(jù)有限。(見 [用法用量]及[注意事項(xiàng)] )， 腎損害 在單劑量他達(dá)拉非(5-10 mg)臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的AUC在輕度(肌酐清除率51-80mL/min)或中度(肌酐清除率31-50 mL/min)腎損害患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達(dá)拉非單次給藥后，增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者總甲基兒茶酚(游離 葡萄糖醛酸化的)的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析(在給藥后24~ 30小時(shí)進(jìn)行)對(duì)他達(dá)拉非或代謝消除沒有影響。在- -項(xiàng)劑量為10mg的臨床研究(N=28)中，中度腎損害的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時(shí)，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與股人群沒有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用10~ 20mg他達(dá)拉非沒有報(bào)告背痛的病例(見[用法用量]及[注意事項(xiàng)os」 對(duì)血壓的影響 與安慰劑相比，健康男性受試者服用他達(dá)拉非20mng后，仰臥位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg)均無顯著差別。此外，心率也無顯著變化。 對(duì)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激測(cè)試的影響 一項(xiàng)單獨(dú)的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)研究了他達(dá)拉非對(duì)心臟功能、血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)耐量的影響。這項(xiàng)盲態(tài)的交叉試驗(yàn)共有23名患有穩(wěn)定冠心病以及證實(shí)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心臟缺血的患者。主要終點(diǎn)為心臟缺血的發(fā)生時(shí)間?？傔\(yùn)動(dòng)時(shí)間的平均差異為3秒(他達(dá)拉非10 mg減去安慰劑)，沒有臨床意義。進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明，對(duì)于缺血發(fā)生時(shí)間，他達(dá)拉非不劣于安慰劑。需要注意的是，在這項(xiàng)研究中，他達(dá)拉非組受試者在運(yùn)動(dòng)后舌下含服硝酸甘油，觀察到臨床顯著性的血壓降低，符合他達(dá)拉非能加強(qiáng)硝酸鹽類藥物降壓作用的性質(zhì)。 對(duì)視力的影響 采用Farnsworth-Munsell 100-hue顏色試驗(yàn)，證實(shí)了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑，可使辨色能力產(chǎn)生--過性的劑量相關(guān)性損傷(藍(lán)/綠)，在接近血漿峰濃度時(shí)達(dá)到最大效應(yīng)。這一結(jié)果與抑制和視網(wǎng)膜的光傳導(dǎo)有關(guān)的PDE6的作用是一-致的。在一項(xiàng)評(píng)估他達(dá)拉非40mg單次給藥對(duì)視力影響的研究中(N=59)，沒有觀察到對(duì)視力、眼壓或瞳孔測(cè)定的影響。在所有他達(dá)拉非的臨床研究中，色覺變化的報(bào)告罕見(<0.1％的患者)。 對(duì)精子特征的影響 在男性中進(jìn)行了3項(xiàng)試驗(yàn)，每天服用他達(dá)拉非10mg(連續(xù)6個(gè)月)和20mg (連續(xù)6個(gè)月和連續(xù)9個(gè)月)研究他達(dá)拉非對(duì)精子特征的影響。在這3項(xiàng)研究中，均未觀察到對(duì)精子形態(tài)或精子活力的不良影響。在10 mg他達(dá)拉非的6個(gè)月研究，以及20 mg他達(dá)拉非的9個(gè)月研究中結(jié)果表明平均精子濃度相對(duì)于安慰劑有所降低，但這些差異并無臨床意義。而在20 mg他達(dá)拉非給藥6個(gè)月的研究中，并未觀察到這一效應(yīng)。此外，與安慰劑組相比，10或20 mg他達(dá)拉非對(duì)生殖激素、翠闡、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應(yīng)。 對(duì)心臟電生理的影響 在90名 年齡為18~53歲的健康男性受試者中，開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙育、安慰劑和陽性藥(伊布利特靜脈給藥)對(duì)照的交叉研究，評(píng)價(jià)100mg他達(dá)拉非單次給藥達(dá)血漿峰濃度時(shí)對(duì)QT間期的影響。他達(dá)拉非相對(duì)于安慰劑的平均QT(FridericiaQT校正)變化為3.5毫秒(雙側(cè)90％ CI=1.9，5.1)。他達(dá)拉非相對(duì)于安慰劑的平均QT。(個(gè)體QT校正)變化為2.8毫秒(雙側(cè) 90％C1=1.2, 4.4) .選擇100 mg劑量的他達(dá)拉非( 推薦最高劑量的5倍)，是因?yàn)樵搫┝慨a(chǎn)生的暴露水平涵蓋了他達(dá)拉非與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水 平。在這項(xiàng)研究中，與安慰劑組相比，100 mg他達(dá)拉非使心率平均增加3.1次/分鐘。