先必新（依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液） 5ml(10mg:2.5mg)*6支

本品為復(fù)方制劑，活性成分為依達(dá)拉奉和右莰醇。
（1）依達(dá)拉奉
化學(xué)名稱：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
分子式：C10H10N20
分子量：174.20
（2）右莰醇
化學(xué)名稱：（1R，2S，4R）-1，7，7-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-醇
分子式：C10H180
分子量：154.25
輔料：焦亞硫酸鈉、丙二醇（供注射用）、鹽酸和/或氫氧化鈉（用于調(diào)節(jié)pH值）

本部分描述了在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中觀察到的可能由依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液引起的不良反應(yīng)及其發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在規(guī)定條件下進(jìn)行的，因此在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。
依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中共納入了1194例急性缺血性腦卒中受試者。依達(dá)拉奉右莰醇組受試者為599例至少接受過1次37.5mg/次研究藥物治療，平均用藥次數(shù)為26.98次（最低1次，最高28次）。在這部分受試者中，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液總體不良反應(yīng)發(fā)生率為13.7％（82例），常見不良反應(yīng)（發(fā)生率>1％）為：轉(zhuǎn)氨酶升高28例（4.7％）和低鉀血癥12例（2.0％）。
以下為少見不良反應(yīng)（發(fā)生率0.1％～1.0％）：
1.代謝及營養(yǎng)類疾?。偘l(fā)生率2.7％）：高尿酸血癥、低鈣血癥、低鉀血癥、高脂血癥、痛風(fēng)；
2.心臟器官疾病（總發(fā)生率1.2％）：心臟不適、心悸、房顫、心功能障礙、心律失常；
3.皮膚及皮下組織類疾?。偘l(fā)生率1.0％）：瘙癢、皮疹、皮炎、皮膚腫脹、濕疹、蕁麻疹；
4.胃腸系統(tǒng)疾?。偘l(fā)生率0.8％）：腹部不適、便秘、齒齦疼痛、口腔粘膜血腫、上腹不適；
5.呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。òl(fā)生率0.7％）：咳嗽、呼吸困難、非感染性肺炎、呃逆；
6.感染及侵染類疾病（總發(fā)生率0.5％）：上呼吸道感染、真菌感染、結(jié)膜炎；
7.各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病（總發(fā)生率0.5％）：關(guān)節(jié)痛、背痛、頸痛；
8.各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病（總發(fā)生率0.3％）：頭暈；
9.各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥（0.3％）：皮膚損傷、輸液反應(yīng)；
10.精神病類（總發(fā)生率0.3％）：屏氣、失眠；
11.全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（總發(fā)生率0.3％）：疼痛、胸痛；
12.肝膽系統(tǒng)疾病（總發(fā)生率0.2％）：肝臟損害；
13.腎臟及泌尿系統(tǒng)疾?。偘l(fā)生率0.2％）：蛋白尿；
14.眼器官疾?。偘l(fā)生率0.2％）：眼出血；
各類檢查值異?？偘l(fā)生率8.0％，其中包括：轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酐升高、血肌酸磷酸激酶升高、血尿、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、蛋白尿、高密度脂蛋白降低、結(jié)合膽紅素升高、腎臟功能檢查異常、血甘油三酯升高、血尿素升高、血小板計(jì)數(shù)升高、α羥丁酸脫氫酶升高、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、尿氮降低、前白蛋白降低、血白蛋白降低、血紅膽素升高、血堿性磷酸酶升高、血同型半胱氨酸升高、轉(zhuǎn)氨酶降低。

臨床研究結(jié)果表明：?jiǎn)蝿┝快o脈滴注依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液和單方依達(dá)拉奉注射液相比，依達(dá)拉奉及依達(dá)拉奉葡萄糖醛酸藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有顯著性差異，說明右莰醇對(duì)依達(dá)拉奉的藥代動(dòng)力學(xué)行為沒有影響。
體外研究結(jié)果表明：依達(dá)拉奉在人肝微粒體體外孵育中主要被UGT代謝，肝藥酶（CYP450）介導(dǎo)的代謝程度很低，臨床研究結(jié)果同時(shí)表明，依達(dá)拉奉和右莰醇在人體內(nèi)主要通過UGT代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物，因而依達(dá)拉奉及右莰醇的藥代動(dòng)力學(xué)行為不易受CYP抑制劑或誘導(dǎo)劑影響。另外，治療劑量下依達(dá)拉奉右莰醇對(duì)主要肝藥酶亦無明顯抑制或誘導(dǎo)作用。
根據(jù)依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液活性成分之一依達(dá)拉奉的說明書與以下藥物合用時(shí)應(yīng)慎重或禁用
1.與頭孢唑啉鈉、鹽酸哌拉西林鈉、頭孢替安鈉等抗生素合用時(shí)，有至腎功能衰竭加重的可能，因此合并用藥時(shí)需進(jìn)行多次腎功能檢測(cè)等觀察。
2.本品須用生理鹽水稀釋。
3.不可和高能量溶液、氨基酸制劑混合或由同一通道輸注（混合后可致依達(dá)拉奉的濃度降低）。
4.勿與抗癲癇藥（地西泮、苯妥英鈉等）混合（產(chǎn)生混濁）。
5.勿與坎利酸鉀混合（產(chǎn)生混濁）。

SIM-23-02是一項(xiàng)在全國45家研究中心進(jìn)行的隨機(jī)雙盲、平行陽性對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（n=1194），用于評(píng)價(jià)依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（n=599）對(duì)比依達(dá)拉奉注射液（n=595）治療急性缺血性腦卒中患者療效和安全性。受試者在發(fā)病后48小時(shí)內(nèi)開始接受依達(dá)拉奉右莰醇37.5mg或依達(dá)拉奉30mg治療，每日兩次，連續(xù)治療14天，治療期間禁止接受溶栓劑或其他神經(jīng)保護(hù)藥物治療。療效結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液組主要療效指標(biāo)治療后第90天mRS評(píng)分≤1分的受試者比例（65.44％）高于依達(dá)拉奉注射液組（57.65％），兩組間差異為7.79％，95％Cl（2.29％，13.30％，P=0.0056），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。依達(dá)拉奉右莰醇組治療后第14天、30天和90天NIHSS評(píng)分較基線的平均差值分別為-3.01、-3.22和-4.08，依達(dá)拉奉組分別為-2.60、-2.85和-3.80，兩組較基線差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。依達(dá)拉奉右莰醇組較依達(dá)拉奉組兩組間在第14天、30天和90天NIHSS評(píng)分下降幅度的平均差值分別為-0.42（95％Cl:-0.73～-0.10，P=0.0097）、-0.39（95％Cl:-0.72～-0.07，P=0.0147）和-0.33（95％Cl:-0.64～-0.01，P=0.0359），兩組間差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SIM-23-02試驗(yàn)結(jié)果說明，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液治療急性缺血性腦卒中，在神經(jīng)功能恢復(fù)方面的療效優(yōu)于依達(dá)拉奉注射液。