代亞（依折麥布片） 10mg*10片*1板

在為期112周的臨床研究中，患者每天單獨(dú)（n=2396）或與他汀類（n=11,308）或與非諾貝特(n=185)聯(lián)合應(yīng)用本品10mg，研究結(jié)果表明：患者普遍對(duì)本品耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且呈一過(guò)性，其副作用的總體發(fā)生率與安慰劑相似，試驗(yàn)組由不良反應(yīng)導(dǎo)致的試驗(yàn)終止率與安慰劑組相當(dāng)。 在單獨(dú)應(yīng)用本品的患者(n=2396)中，常見(jiàn)的（≥1/100，<1/10）或不常見(jiàn)的（≥1/1000，＜1/100）與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率比安慰劑組（n=1159）高、與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的患者（n=11,308）不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)應(yīng)用他汀的患者（n=9361）。 單獨(dú)應(yīng)用本品： 各類檢查： 不常見(jiàn)的：ALT和/或AST升高；血藥CPK升高;γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶增加；肝功能檢測(cè)異常。 呼吸、胸部及縱膈障礙： 不常見(jiàn)：咳嗽。 消化系統(tǒng)異常： 常見(jiàn)的：腹痛；腹瀉；胃腸氣脹。 不常見(jiàn)的：消化不良；胃食管返流；惡心。 肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常： 不常見(jiàn)的：關(guān)節(jié)疼痛；肌肉痙攣；頸部疼痛。 代謝和營(yíng)養(yǎng)方面異常： 不常見(jiàn)的：食欲不振。 血管異常： 不常見(jiàn)的：潮熱；高血壓。 全身性異常和用藥部位異常： 常見(jiàn)的：疲倦。 不常見(jiàn)的：胸部疼痛；全身疼痛。 與他汀類聯(lián)合應(yīng)用： 各類檢查： 常見(jiàn)的：ALT升高、AST升高。 神經(jīng)系統(tǒng)異常： 常見(jiàn)的：頭痛。 不常見(jiàn)的：感覺(jué)異常。 消化系統(tǒng)異常： 不常見(jiàn)的：口干；胃炎。 皮膚和皮下組織異常： 不常見(jiàn)的：瘙癢；皮疹；風(fēng)疹。 肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常： 常見(jiàn)的：肌痛。 不常見(jiàn)的：背痛；肌性肌無(wú)力；肌體疼痛。 全身性異常和用藥部位異常： 常見(jiàn)的：乏力；周圍性水腫。 本品與非諾貝特聯(lián)合用藥： 消化系統(tǒng)異常： 常見(jiàn)的：腹部疼痛。 在對(duì)混合高脂血癥患者進(jìn)行的多中心，雙盲，安慰劑對(duì)照的臨床研究中，625名患者治療達(dá)12周，576名患者再延續(xù)治療48周。聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和非諾貝特的耐受性良好。此項(xiàng)研究沒(méi)有設(shè)計(jì)對(duì)治療組間進(jìn)行罕見(jiàn)事件比較。在非諾貝特單獨(dú)使用及本品與非諾貝特聯(lián)合用藥時(shí)，血清轉(zhuǎn)氨酶有臨床顯著升高（持續(xù)的＞正常值上限3倍）的發(fā)生率（95％可信區(qū)間）分別為4.5％（1.9，8.8）和2.7％（1.2，5.4）（根據(jù)治療情況調(diào)整）。相應(yīng)的膽囊切除發(fā)生率分別為0.6％（0.0，3.1）和1.7％（0.6，4.0）（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。該研究中依折麥布或非諾貝特單獨(dú)用藥或兩者聯(lián)合用藥的患者數(shù)量不足以評(píng)價(jià)膽囊疾病的風(fēng)險(xiǎn)，此項(xiàng)研究中，在各項(xiàng)治療組中均未出現(xiàn)CPK升高＞正常值上限10倍的情況。 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)： 在本品單獨(dú)應(yīng)用的對(duì)照臨床研究中，本品(0.5％)與安慰劑(0.3％)造成的轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT和/或AST≥正常值上限3倍)發(fā)生率相近。在本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用研究中，聯(lián)合應(yīng)用本品與他汀類的患者中轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為1.3％，單獨(dú)應(yīng)用他汀類的患者中的發(fā)生率為0.4％。但這種轉(zhuǎn)氨酶升高并無(wú)臨床表現(xiàn)，且與膽汁郁積無(wú)關(guān)，且在中斷或繼續(xù)治療后均降到正常值。 單獨(dú)應(yīng)用本品或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用所造成的CPK的升高(≥正常值上限10倍)分別與服用安慰劑或單獨(dú)應(yīng)用他汀類相似。 本品上市后報(bào)告的不良反應(yīng)（忽略因果關(guān)系評(píng)價(jià)）： 血液和淋巴系統(tǒng)的異常：血小板減少癥。 神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭暈；感覺(jué)異常。 消化系統(tǒng)異常：胰腺炎；便秘。 皮膚和皮下系統(tǒng)異常：多形性紅斑。 肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常：肌痛；肌病/橫紋肌溶解癥（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 全身性異常和用藥部位異常：無(wú)力。 免疫系統(tǒng)異常：超敏反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、皮疹和蕁麻疹。 肝臟系統(tǒng)異常：肝炎；膽結(jié)石；膽囊炎。 精神異常：抑郁。

當(dāng)本品與他汀類或非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用時(shí), 請(qǐng)參考該他汀類藥物或非諾貝特的使用說(shuō)明書(shū)。 肝酶 在本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的對(duì)照研究中, 曾發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性升高（ ≥ 3 倍 ULN）。所以, 當(dāng)本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能測(cè)定，同時(shí)參照他汀類的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。 IMPROVE-IT 研究納入 18,144 例冠心病患者，隨機(jī)接受依折麥布/辛伐他汀 10/40 mg/日（n = 9067）或辛伐他汀 40 mg/日治療（n = 9077）。中位隨訪期為 6.0 年，轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高（ ≥ 3 倍 ULN）在依折麥布/辛伐他汀治療組中的發(fā)生率為 2.5％，在辛伐他汀治療組為 2.3％。（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]。） *骨骼肌 * 在臨床研究中，與對(duì)照組相比（安慰劑或單獨(dú)使用他汀類藥物），應(yīng)用本品未增加肌病或橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。肌病與橫紋肌溶解癥是他汀類藥物和其它降脂藥物已知的不良反應(yīng)。在臨床研究中，CPK＞10 倍 ULN 在應(yīng)用本品的治療組中發(fā)生率為 0.2％，安慰劑組發(fā)生率為 0.1％，本品與他汀類藥物聯(lián)用發(fā)生率為 0.1％，單獨(dú)使用他汀類藥物發(fā)生率為 0.4％。本品上市后，已報(bào)告了肌病與橫紋肌溶解癥的病例（肌病與橫紋肌溶解癥是否與藥物相關(guān)尚不明確）。大多數(shù)出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的患者服用本品前正在服用他汀類藥物。但單獨(dú)應(yīng)用本品或本品與已知增加橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)的藥物合用時(shí)，極罕見(jiàn)報(bào)告橫紋肌溶解癥的病例。所有患者在開(kāi)始本品治療時(shí)，應(yīng)被告知肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并被告知要迅速報(bào)告任何不明原因的肌痛、觸痛或無(wú)力。如患者被診斷為或疑似肌病時(shí)，應(yīng)馬上停用本品及正在合用的任何一種他汀類藥物。出現(xiàn)以上癥狀以及 CPK 水平 > 10 倍 ULN 時(shí)表明發(fā)生肌病。 IMPROVE-IT 研究納入 18,144 例冠心病患者，隨機(jī)接受每日依折麥布/辛伐他汀 10/40 mg（n = 9067）或辛伐他汀 40 mg（n = 9077）治療，中位隨訪 6.0 年期間，肌病發(fā)生率在依折麥布/辛伐他汀治療組中為 0.2％，辛伐他汀治療組為 0.1％。肌病被定義為不明原因的肌肉無(wú)力或疼痛伴血清 CK ≥ 10 倍 ULN 或連續(xù)兩次檢測(cè) CK ≥ 5 并且<10 倍 ULN。橫紋肌溶解癥在依折麥布/辛伐他汀治療組中的發(fā)生率為 0.1％，辛伐他汀組為 0.2％。橫紋肌溶解定義為不明原因的肌肉無(wú)力或疼痛伴血清 CK ≥ 10 倍 ULN 伴腎損傷表現(xiàn)，或連續(xù)兩次 CK ≥ 5 且<10 倍 ULN 伴腎損傷表現(xiàn)，或 CK ≥ 10,000 IU/L 無(wú)腎損傷表現(xiàn)。(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]。) *肝功能不全 * 鑒于依折麥布長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應(yīng)用本品（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 貝特類 目前本品與除非諾貝特外其他貝特類聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚未確立，故不推薦此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用（非諾貝特除外）。 非諾貝特 如懷疑服用依折麥布和非諾貝特的患者有膽結(jié)石，提示應(yīng)進(jìn)行膽囊方面的檢查，并應(yīng)考慮應(yīng)用其他藥物進(jìn)行降脂治療（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]和非諾貝特的說(shuō)明書(shū)）。 *環(huán)孢霉素 * 使用環(huán)孢霉素期間應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。對(duì)接受本品與環(huán)孢霉素聯(lián)合治療的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)孢霉素濃度。 *抗凝劑 * 如本品與華法令，其它香豆素類抗凝劑或氟茚二酮合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

國(guó)外臨床研究資料顯示： 原發(fā)性高膽固醇血癥 單獨(dú)用藥 在兩項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期 12 周的研究中，1719 名原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受本品每天 10 mg 治療。本品顯著降低 TC，LDL-C，Apo B 和 TG，并增加 HDL-C（見(jiàn)表 1）。在不同年齡、性別、種族和基線 LDL-C 水平的患者中，LDL-C 降低具有一致性。本品對(duì)脂溶維生素 A、D、E 的血漿濃度無(wú)影響，對(duì)凝血酶原時(shí)間無(wú)影響，不影響腎上腺皮質(zhì)類固醇的生成。 本品與他汀類聯(lián)合用藥 本品與他汀類起始聯(lián)合 在 4 項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期 12 周的研究中，1187 名原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受每天單獨(dú)應(yīng)用本品 10 mg 治療或聯(lián)合應(yīng)用不同劑量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀治療。聯(lián)合治療組患者額外增加的 LDL-C 降低效應(yīng)與他汀類藥物的種類和劑量無(wú)關(guān)。本品與最小劑量他汀類藥物聯(lián)合降低 LDL-C 的作用優(yōu)于大劑量單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物（見(jiàn)表 2）。 本品與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的總體分析中，本品對(duì) TC，Apo B，TG 均有降低作用，而對(duì) HDL-C 有升高作用（表 3）。 在應(yīng)用他汀類藥物治療過(guò)程中加入本品 在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照為期 8 周的臨床研究中，769 名原發(fā)性高膽固醇血癥患者正在接受他汀單藥治療，但尚未達(dá)到 NCEP 指定的 LDL-C 水平（100 至 160 mg/dl，根據(jù)基線水平），之后隨機(jī)加服本品或安慰劑。 在基線他汀治療未達(dá)到 LDL-C 目標(biāo)值的患者中（約 82％），研究終點(diǎn) LDL-C 達(dá)標(biāo)患者的比例在本品組及安慰劑組分別為 72％ 和 19％。 此研究表明，在應(yīng)用他汀類藥物治療過(guò)程中聯(lián)合本品可顯著降低血漿 TC、LDL-C、Apo B 和 TG，升高 HDL-C（見(jiàn)表 4）。本品與各種他汀類藥物聯(lián)合降低 LDL-C 的效果相近。 在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期 14 周的研究中，621 位正在服用阿托伐他汀且 LDL-C 大于 130 mg/dl 的原發(fā)性高膽固醇血癥患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受每天阿托伐他汀 20 mg 治療，另一組接受每天阿托伐他汀 10 mg 本品 10 mg 的治療。在 LDL-C 未達(dá)標(biāo)患者中（LDL-C＜100 mg/dl），阿托伐他汀單藥治療的患者可將劑量提高至 80 mg，阿托伐他汀聯(lián)合本品的患者的阿托伐他汀劑量可提高至 40 mg。聯(lián)合治療組平均基線 LDL-C 為 187 mg/dl，60％ 為雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）。研究結(jié)束時(shí)，LDL-C 達(dá)標(biāo)率在單藥治療組為 7％，而聯(lián)合治療組為 22％，差異非常顯著。第 4 周兩組 LDL-C 降幅已具有顯著差異（聯(lián)合治療 24％，單藥治療組 9％）。LDL-C 達(dá)標(biāo)率和降幅在雜合子家族性高膽固醇血癥亞組患者中也呈現(xiàn)相似的結(jié)果。 在一項(xiàng)類似研究中，100 例患者接受辛伐他汀 20 mg 治療后 LDL-C 未達(dá)標(biāo)，其中一組接受辛伐他汀 本品 10 mg 的治療，另一組辛伐他汀劑量加倍，其結(jié)果與上述阿托伐他汀的研究相似。如 LDL-C 達(dá)標(biāo)率具有顯著差異（辛伐他汀單藥治療組為 3％，聯(lián)合治療組為 27％）。單藥治療組 LDL-C 平均降幅為 11％，聯(lián)合治療組 LDL-C 平均降幅為 24％。 與非諾貝特聯(lián)合用藥 在一項(xiàng)納入混合性高脂血癥患者的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究中，625 名患者治療 12 周，其中 576 名患者治療達(dá) 1 年?；颊唠S機(jī)接受安慰劑、單獨(dú)應(yīng)用本品、單獨(dú)應(yīng)用非諾貝特 160 mg 或接受本品與 160 mg 非諾貝特聯(lián)合用藥。 與單獨(dú)使用非諾貝特相比，本品與非諾貝特聯(lián)合顯著降低 TC、LDL-C、ApoB 和非-HDL-C。TG 降低百分比與 HDL-C 升高百分?jǐn)?shù)與非諾貝特單藥治療相當(dāng)，見(jiàn)表 5。 治療 1 年后血脂水平的改善與上述 12 周時(shí)的數(shù)據(jù)一致。 兒科患者（6 至 17 歲）中的臨床研究 在一項(xiàng)多中心、雙盲、對(duì)照研究中，138 例[59 例男孩，（51 例為 TannerI 階段，6 個(gè)為 TannerⅡ階段）和 79 例女孩（52 例 Tanner I 階段，22 例 Tanner Ⅱ階段和 1 例 Tanner Ⅲ階段）]6 至 10 歲(平均年齡 8.3 歲)的雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥患者隨機(jī)接受本品 10 mg 或安慰劑治療 12 周。入選標(biāo)準(zhǔn): 1）LDL-C 基線水平 ＞ 159 但 ＜ 400 mg/dl；2）病史、臨床表現(xiàn)與 HeFH 一致。 第 12 周時(shí)，與安慰劑組相比，本品顯著降低 TC、LDL-C、Apo B 和非-HDL-C。對(duì) TG 和 HDL- C 的作用兩組結(jié)果相似。 在一項(xiàng)多中心、雙盲、對(duì)照研究中，142 例男孩和 106 例月經(jīng)初潮后女孩(10 至 17 歲（平均年齡為 14.2 歲）)雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者隨機(jī)接受本品和辛伐他汀聯(lián)合治療或辛伐他汀單藥治療。入組要求： 1) LDL-C 基線在 160 至 400 mg/dl 之間；2)病史和臨床表現(xiàn)與 HeFH 一致。患者接受 6 周的本品和辛伐他汀( 10 mg、20 mg 或 40 mg) 聯(lián)合治療或辛伐他汀單藥治療(10 mg、20 mg 或 40 mg)，隨后 27 周接受本品和 40 mg 辛伐他汀聯(lián)合用藥、或辛伐他汀 40 mg 單藥治療，并在其后的 20 周內(nèi)開(kāi)放性接受本品和辛伐他汀(10 mg、20 mg 或 40 mg)聯(lián)合治療。 第 6 周，依折麥布辛伐他?。ㄋ袆┝浚┞?lián)合治療組降低 TC、LDL-C、 ApoB 和非-HDL-C 的作用顯著高于辛伐他汀單藥治療組（所有劑量）， TG 和 HDL-C 結(jié)果類似（見(jiàn)表 7）。在第 33 周，與辛伐他汀單藥治療相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療降低 TC、LDL-C、Apo B、TG 和非-HDL-C 的作用更顯著；兩組增加 HDL-C 的作用類似。此外，第 33 周，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組達(dá)到美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）推薦的 LDL-C 理想目標(biāo)（<110 mg/dl）的患者比例（63％）顯著高于辛伐他汀 40 mg 單藥治療組（27％）。在第 53 周，與基線水平相比，本品與辛伐他?。ㄋ袆┝浚┞?lián)合治療組的血脂平均變化百分比分別為：-39％（TC）; -49％（LDL-C），-23％ （Apo B）， 3％（HDL-C），-17 ％（TG）和-46 ％（非-HDL-C）。 a 對(duì)于甘油三酯，與基線相比的中位評(píng)價(jià) ％ 變化 b 基線-未應(yīng)用降脂藥 尚未在兒童中對(duì)每日本品與辛代他汀 40 mg 以上劑量聯(lián)合應(yīng)用的安全性和療效進(jìn)行研究。本品尚未在年齡小于 6 歲的患者中進(jìn)行研究。尚未對(duì)兒童使用本品治療降低成年后的患病率和死亡率的有效性進(jìn)行長(zhǎng)期研究。 純合子家族性高膽固醇血癥 在一項(xiàng)評(píng)估本品對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥的治療效果的雙盲、隨機(jī)、為期 12 周的研究中，入選 50 例臨床或基因型診斷為純合子家族性高膽固醇血癥患者，并非所有患者的 LDL-C 都異常，且均已接受了阿托伐他?。?0 mg）或辛伐他汀（40 mg）治療?；颊弑环譃槿M，一組接受阿托伐他?。?0 mg）或辛伐他汀（80 mg），一組接受本品 10 mg 阿托伐他?。?0 mg）或辛伐他?。?0 mg），另一組接受本品 10 mg 阿托伐他汀（80 mg）或辛伐他?。?0 mg）。結(jié)果見(jiàn)表 8。結(jié)果顯示，本品與阿托伐他?。?0 或 80 mg）或辛伐他?。?0 或 80 mg）聯(lián)合應(yīng)用，降 LDL-C 的療效顯著優(yōu)于辛伐他汀或阿托伐他?。?0 mg-80 mg）單藥治療。 心血管疾病預(yù)防 進(jìn)一步降低結(jié)局：依折麥布/辛伐他汀療效國(guó)際試驗(yàn)(IMPROVE-IT)是一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照研究，入選 18,144 例發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）10 天以內(nèi)的患者[急性心肌梗死（MI）或不穩(wěn)定性心絞痛（UA）]。血脂水平為如患者未接受降脂治療，LDL-C ≤ 125 mg/dL( ≤ 3.2 mmol/L)，如已接受降脂治療，LDL-C ≤ 100 mg/dL（ ≤ 2.6 mmol/L）?；颊弑?1:1 比例隨機(jī)分配至依折麥布/辛伐他汀 10/40 mg 治療組( n = 9067 )或辛伐他汀 40 mg 治療組（n = 9077），中位隨訪期為 6.0 年。 患者平均年齡 63.6 歲，男性 76％，白人 84％，糖尿病患者 27％。該研究入組時(shí)，接受降脂治療患者（n = 6390）的平均 LDL-C 為 80 mg/dL（2.1 mmol/L），未接受過(guò)降脂治療患者（n = 11594）的平均 LDL-C 為 101 mg/dL（2.6 mmol/L）。住院前，34％ACS 患者接受他汀類藥物治療。1 年后，依折麥布/辛伐他汀治療組患者平均 LDL-C 為 53.2 mg/dL（1.4mmo/L），辛伐他汀單藥治療組平均 LDL-C 為 69.9 mg/dL（1.8 mmol/L）。血脂參數(shù)采集自所有接受研究治療的患者。 主要終點(diǎn)為心血管死亡、主要冠脈事件（MCE：定義為非致死性心梗、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛或隨機(jī) 30 天后的任何冠脈血運(yùn)重建）和非致死性卒中復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示，與辛伐他汀單藥治療相比，在辛伐他汀基礎(chǔ)上加入依折麥布治療對(duì)于心血管死亡、MCE 和非致死性卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)提供額外獲益(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 6.4％，p = 0.016)。9067 例依折麥布/辛伐他汀治療組中，2572 例患者發(fā)生主要終點(diǎn)（7 年 Kaplan-Meier（KM）事件率 32.72％），9077 例辛伐他汀單藥治療患者中，2742 例患者發(fā)生主要終點(diǎn)(7 年 KM 事件率 34.67％)。（見(jiàn)圖 1 和表 9。）預(yù)計(jì)這種增益與聯(lián)用其他可有效降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的他汀類藥物的增益相似。 依折麥布/辛伐他汀治療的效果在亞組分析的結(jié)果與總體結(jié)果一致，亞組分析包括性別、年齡、種族、糖尿病病史、基線血脂水平、既往他汀類藥物治療、既往卒中和高血壓(見(jiàn)圖 2)。 圖 2：心血管死亡、主要冠脈事件和非致死性卒中主要復(fù)合終點(diǎn)的亞組分析 慢性腎臟疾病(CKD )患者中重大血管事件的預(yù)防 心臟和腎臟保護(hù)研究(SHARP)是一項(xiàng)在 9438 例慢性腎臟疾病患者中進(jìn)行的多國(guó)、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的雙盲研究，其中 1/3 基線時(shí)為透析患者。第一年，患者按照 4:4:1 的比例隨機(jī)分配至依折麥布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 固定復(fù)方制劑組、安慰劑組和辛伐他汀 20 mg 組。1 年期的辛伐他汀單藥治療組是為了比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與辛伐他汀單藥治療的安全性和降脂作用。在 1 年時(shí)，將辛伐他汀單藥組重新按 1:1 隨機(jī)分配為依折麥布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 固定復(fù)方治療組和安慰劑組。共計(jì) 4650 例患者分配到依折麥布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 聯(lián)合治療組，4620 例分配到安慰劑組，中位隨訪時(shí)間為 4.9 年。平均年齡 62 歲，男性 63％、白人 72％、糖尿病患者 23％，未透析患者的估計(jì)平均腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）為 26.5 mL/min/1.73m2，未定血脂入組標(biāo)準(zhǔn)?；€平均 LDL-C 為 108 mg/dl。1 年后，與安慰劑相比，LDL-C 降幅在辛伐他汀 20 mg 單藥治疔組為 26％，依折麥布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 聯(lián)合治療組為 38％。研究中期（2.5 年）時(shí)，相比安慰劑組，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組所有患者平均 LDL-C 降幅為 32％。血脂檢測(cè)結(jié)果包括所有不再服用研究藥物的患者。 SHARP 研究主要終點(diǎn)為比較隨機(jī)時(shí)依折麥布辛伐他汀聯(lián)合治療組（n = 4193）或安慰劑組（n = 4191）患者的“重大血管事件”（MVE；定義為非致死性心梗、心源性猝死、卒中或任何血管重建）的意向性治療分析。次要終點(diǎn)分析包括所有隨機(jī)后(在研究基線或 1 年時(shí))在本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組( n = 4650 )或安慰劑組( n = 4620 )患者的復(fù)合終點(diǎn)的組成成分。 主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療顯著降低重大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（重大血管事件在安慰劑組為 749 例，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組為 639 例），相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 16％（p = 0.001）（參見(jiàn)圖 3）。 重大血管事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)的降低與基線預(yù)定義亞組的結(jié)果一致（本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組數(shù)值優(yōu)于安慰劑組），亞組包括：年齡、性別、透析與非透析、eGFR、糖尿病、預(yù)先存在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、血壓，或基線 LDL-C 水平的三分位。 所有隨機(jī)化患者 MVE 各組成成分見(jiàn)表 10。本品與辛伐他汀聯(lián)合治療顯著性降低卒中和任何血管重建的風(fēng)險(xiǎn)，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療對(duì)非致死性心梗和心源性猝死有非顯著性數(shù)值優(yōu)勢(shì)。 純合子谷甾醇血癥（植物甾醇血癥） 一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了本品治療純合子谷甾醇血癥的療效。在此多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期 8 周的研究中，37 位患純合子谷甾醇血癥的患者被隨機(jī)分配到服用本品 10 mg 組（n = 30）和安慰劑組（n = 7）。本品顯著降低谷甾醇和菜油固醇達(dá) 21％ 和 24％。安慰劑組患者谷甾醇及菜油固醇含量分別升高 4％ 和 3％。在研究中，本品逐漸降低谷甾醇及植物甾醇含量。 同時(shí)服用膽汁酸螯合劑和本品的患者（n = 8）與只接受本品的患者（n = 21）相比，谷甾醇及菜油固醇降低程度無(wú)差別。

藥理作用 依折麥布通過(guò)抑制小腸對(duì)膽固醇吸收來(lái)減少血液中膽固醇水平。目前已表明依折麥布的分子靶點(diǎn)為甾醇載體 Niemann-Pick C1-like1 （NPC1L1），這種載體與膽固醇和植物甾醇的腸內(nèi)吸收有關(guān)。依折麥布附著在小腸絨毛上皮的刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽周醇的清除。 毒理研究 * 遺傳毒性：* 體外^以沙門(mén)氏菌及大腸桿菌進(jìn)行的 Ames 試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)（有或無(wú)代謝活化作用），以及小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 大鼠經(jīng)口給予依折麥布，雄性或雌性大鼠劑量達(dá) 1000 mg/kg/天（基于總依折麥布 AUCo-24hr，約為人每天 10 mg 劑量暴露的 7 倍）時(shí)，未見(jiàn)對(duì)生育力的明顯影響。 致癌性： 大鼠摻食法經(jīng)口給予依折麥布，雄性大鼠劑量達(dá) 1500 mg/kg/天，雌性大鼠劑量達(dá) 500 mg/kg/天（基于總依折麥布 AUCo-24hr，約為人每天 10 mg 劑量暴露的 20 倍），給藥 104 周；小鼠摻食法經(jīng)口給予依折麥布劑量達(dá) 500 mg/kg/天（基于總依折麥布 AUCo-24hr，約為人每天 10 mg 劑量暴露的 150 倍），給藥 104 周，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率明顯增加。

*吸收 * 口服后，依折麥布/被迅速吸收，并廣泛結(jié)合成具藥理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麥`布-葡萄糖苷酸）。依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物在服藥后 1～2 小時(shí)內(nèi)達(dá)到平均血漿峰濃度（Cmax），而依折麥布則在 4～12 小時(shí)出現(xiàn)平均血漿峰濃度。因依折麥布不溶于注射用水性介質(zhì)中，故無(wú)法測(cè)得其絕對(duì)生物利用度。 依折麥布 10 mg 同食物（高脂或無(wú)脂飲食）一起服用不影響其口服生物利^用度。本品可以與食物一起或分開(kāi)服用。 *分布 * 依折麥布及依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物與血漿蛋白結(jié)合率分別為 99.7％ 及 88～92％。 *代謝 * 依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結(jié)合（Ⅱ相反應(yīng)），并隨后由膽汁及腎臟排出。在所有研究過(guò)的種屬中，有極小量依折麥布進(jìn)行氧化代謝（Ⅰ相反應(yīng)）。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物是血漿中檢測(cè)到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的 10～20％ 和 80～90％。血漿中依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物的清除較為緩慢，提示有明顯腸肝循環(huán)。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物的半衰期約為 22 小時(shí)。 清除 受試者口服 14C-依折麥布（20 mg）后，總依折麥布約占血漿總放射性的 93％。在 10 天的收集期內(nèi)，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的 78％ 和 11％。48 小時(shí)后，血漿中檢測(cè)不到放射性。 肝功能不全 輕度肝功能不全患者（Child-Pugh 評(píng)分 5 或 6）服用單劑量依折麥布 10 mg 后，總依折麥布 AUC 較正常人群增加約 1.7 倍。在對(duì)中度肝功能不全（Child-Pugh 評(píng)分 7～9）的患者進(jìn)行的為期 14 天的多次給藥研究中，患者每天服用本品 10 mg，在第 1 天及第 14 天總依折麥布的 AUC 較正常人群高出 4 倍。輕度肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。依折麥布暴露量增加對(duì)中度和重度肝功能不全（Child-Pugh 評(píng)分 > 9）患者的影響尚未明確，不推薦依折-麥布用于這些患者。（參見(jiàn)[禁忌癥]及[注意事項(xiàng)]，肝功能不全。） 腎功能不全 嚴(yán)重腎功能不全（n = 8；平均 CrCl ≤ 30 mL/min/1.73 ㎡ ）患者單劑量應(yīng)用依折麥布 10 mg 后，其總依折麥布 AUC 較正常人（n = 9）增加 1.5 倍。但結(jié)果無(wú)臨床意義。因此腎功能不全患者中無(wú)須調(diào)整劑量。 但該研究中的一名患者（腎移植多種藥物治療，包括環(huán)孢菌素）的總依折麥布暴露量為正常人 12 倍。 性別 女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高（升高值<20％）。男性和女性患者用藥安全性及用藥后 LDL-C 降低程度相近。故不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量。 種族 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)薈萃分析，本品在黑人及白人中的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差異。