優(yōu)立通（非布司他片） 40mg*7片*4板

非布司他片口服推薦劑量為40mg或80mg，每日一次。 推薦本品的起始劑量為40mg，每日一次。給藥劑量40mg，持續(xù)兩周后，對血清尿酸水平（sUA）仍高于6 mg/dl的患者，推薦給藥劑量80mg 特殊人群 肝功能不全者：輕、中度肝功能不全（Child-PughA、B級）的患者無需調(diào)整劑量。尚未進行重度肝功能不全者（Child-Pugh C級）使用非布司他的療效及安全性研究，因此此類患者應(yīng)慎用非布司他。 腎功能不全者：輕、中度腎功能不全（Clcr30-89 ml/min）的患者無需調(diào)整劑量。推薦的非布司他起始劑量為40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl，建議劑量增至80mg，每日一次。尚無嚴重腎功能不全（Clcr<30ml/min）患者的充足研究數(shù)據(jù)，因此此類患者應(yīng)慎用非布司他。 尿酸水平 在開始非布司他治療2周后，就可評估血尿酸水平是否達到目標(biāo)值（小于6mg/dl）。 痛風(fēng)發(fā)作 在服用本品的初期，可能會引起痛風(fēng)的發(fā)作，這是因為血尿酸水平的改變導(dǎo)致組織沉積的尿酸鹽被動員出來。為預(yù)防服用非布司他起始階段的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時服用非甾體抗炎藥或秋水仙堿。預(yù)防性治療的獲益可長達6個月。 在非布司他治療期間，如果痛風(fēng)發(fā)作，無需中止服藥。應(yīng)根據(jù)患者的個體情況，對痛風(fēng)進行相應(yīng)治療。

由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，所以在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與臨床試驗中的另一種藥物進行直接比較，也不能反映臨床實踐中的發(fā)生率。 在臨床研究中，2757例痛風(fēng)的高尿酸血癥患者分別接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治療。40mg劑量組中，559例患者治療期≥6個月。80mg劑量組中，1377例患者治療期≥6個月，674例患者治療期≥1年，515例患者治療期≥2年。 根據(jù)腎功能不全的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中100mg 10例，200mg 145例，300mg 1122例。 導(dǎo)致中止治療最常見的不良反應(yīng)是肝功能異常，中止治療發(fā)生率分別為：非布司他40mg組1.8％、80mg組1.2％、別嘌醇組0.9％。 偶見不良反應(yīng) 在II期和III期臨床研究中，在給藥劑量40~240mg范圍內(nèi)，以下不良反應(yīng)在受試者中發(fā)生率低于1％： 血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白細胞增多/減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少、脾腫大、血小板減少。 非布司他片 心臟：心絞痛、心房顫動/心房撲動、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。 耳和迷路：耳聾、耳鳴、眩暈。 眼：視力模糊。 胃腸道：腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、腸胃脹氣、大便頻繁、胃腸不適、胃炎、胃食管反流病、牙齦痛、咯血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。 全身和給藥部位：虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態(tài)異常、流行性感冒類癥狀、腫塊、疼痛、口渴。 肝膽系統(tǒng)：膽結(jié)石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。 免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)。 感染：帶狀皰疹。 并發(fā)癥：挫傷。 代謝及營養(yǎng)：厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高血脂、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。 肌肉骨骼和結(jié)締組織：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無力、骨骼痛/僵硬、肌痛。 神經(jīng)系統(tǒng)：味覺異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Barré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗死、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。 精神疾?。簾┰?、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經(jīng)過敏、急性焦慮癥、人格改變。 泌尿系統(tǒng)：血尿癥、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎功能不全、尿急、尿失禁。 生殖系統(tǒng)和乳房：乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育癥。 呼吸、胸、縱隔：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉發(fā)炎、上呼吸道感染。 皮膚及皮下組織：脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發(fā)顏色改變、毛發(fā)生長異常、多汗癥、脫皮、瘀點、光過敏、瘙癢癥、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。 血管：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。 實驗室指標(biāo)：活化部分凝血活酶時間延長、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計數(shù)降低、紅細胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細胞平均體積增加、紅細胞減少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細胞計數(shù)減少、嗜中性粒細胞計數(shù)減少、白細胞升高/降低、凝血試驗異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時間延長、管型尿、尿白細胞陽性、尿蛋白陽性。 心血管風(fēng)險 非布司他片 在隨機對照及長期擴展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-PlateletTrialists’ Collaborations）預(yù)先確定的終點（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在隨機對照的III期試驗中，APTC事件中，每100例患者-年的發(fā)生率分別是：安慰劑組0 （95％CI 0.00-6.16）、非布司他40mg組0（95％ CI 0.00-1.08）、非布司他80mg組1.09（95％ CI 0.44-2.24）、別嘌醇組0.60（95％ CI 0.16-1.53）。 在長期擴展性研究中，APTC事件的發(fā)生率分別是：非布司他80 mg組0.97（95％ CI 0.57-1.56），和別嘌醇組 0.58（95％ CI 0.02-3.24）。 總之，相比于別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的APTC事件發(fā)生率，但與非布司他的因果關(guān)系還未確定。服藥時應(yīng)監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀和體征。 2.國外產(chǎn)品上市后經(jīng)驗 對非布司他上市后藥物的使用中，對藥品的不良反應(yīng)進行了鑒別。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報告的，因此不可能準確評估其發(fā)生頻率或判斷其與藥物的因果關(guān)系。 肝膽異常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴重異常、肝臟疾病。 免疫系統(tǒng)異常：過敏反應(yīng)。 肌肉骨骼和結(jié)締組織異常：橫紋肌溶解癥。 精神異常：包括攻擊性傾向的精神病行為。 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎小管間質(zhì)性腎炎。 皮膚和皮下組織異常：全身性皮疹，Stevens Johnson綜合征，皮膚過敏反應(yīng)。

藥理作用 非布司他為2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。 藥效學(xué) 非布司他片 非布司他片 對尿酸和黃嘌呤濃度的影響：健康受試者服用非布司他后，24小時平均血清尿酸濃度出現(xiàn)劑量依賴性降低，黃嘌呤的血清平均濃度升高。此外，尿酸的每日總排泄量減少。同時，每日尿液中的黃嘌呤總排泄量增多。非布司他每日給藥劑量為40mg和80mg時，24小時平均血清尿酸濃度的降低率為40％-55％。 對心臟復(fù)極化的影響：分別對健康受試者和痛風(fēng)患者為試驗對象進行試驗，通過測定QTc間期評估本品對心臟復(fù)極化的影響。本品每日最高劑量達300mg，穩(wěn)態(tài)時對QTc間期無影響。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性：在12個月Beagle犬毒性試驗中，劑量為15mg/kg劑量時（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的4倍）在腎臟中有黃嘌呤結(jié)晶沉淀及結(jié)石。類似的情況也出現(xiàn)在大鼠6個月試驗中，在48mg/kg（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍）劑量時有黃嘌呤結(jié)晶沉淀。 遺傳毒性：非布司他在有或無代謝活化時，CHL細胞染色體畸變試驗結(jié)果陽性。非布司他Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、L5178Y小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠程序外DNA合成試驗、大鼠骨髓細胞微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：非布司他經(jīng)口給藥劑量達48mg/kg/d（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍）時，對雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。 妊娠大鼠與家兔器官形成期經(jīng)口給予非布司他劑量達到48mg/kg（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍），未見致畸作用。妊娠大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予48mg/kg（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍），可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。 致癌性：F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24mg/kg（約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的25倍）和18.75mg/kg（約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的12.5倍）時可見移行細胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結(jié)石所繼發(fā)的。

據(jù)國外文獻報道： 在健康受試者中，10~120mg劑量范圍內(nèi)，單次和多次給藥，非布司他的最大血漿濃度（Cmax）和AUC呈劑量相關(guān)性增加。每24小時給予治療劑量時，體內(nèi)無蓄積。非布司他的終末消除半衰期（t1/2）約為5~8小時。通過群體藥代動力學(xué)分析，非布司他在痛風(fēng)的高尿酸血癥患者中的藥代動力學(xué)參數(shù)與健康受試者相似。 非布司他片 吸收：口服給藥后，放射性標(biāo)記的非布司他的吸收率至少為49％（根據(jù)尿液中總回收的放射性標(biāo)記物）。服藥后1~1.5小時能達到最大血漿濃度。多次口服非布司他40mg/d或80mg/d，40mg/d的Cmax是1.6±0.6μg/mL（N=30），80 mg/d的Cmax是2.6±1.7μg/mL （N=227）。還未進行非布司他片的絕對生物利用度研究。 服用非布司他80mg/d并同時進食高脂肪餐，多次給藥后Cmax降低49％，AUC降低18％。然而，血清尿酸濃度降低無臨床意義（進餐后58％，空腹51％）。因此，非布司他給藥無需考慮食物因素。 單劑量給予80mg非布司他合并抗酸劑（包括氫氧化鎂、氫氧化鋁）的試驗提示非布司他吸收延遲（約1小時），Cmax降低31％、AUC∞降低15％。相對于Cmax，AUC與藥效更有相關(guān)性，但AUC的改變無顯著的臨床意義。因此，非布司他給藥無需考慮抗酸劑因素。 分布：非布司他平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss/F）大約是50L（CV約40％）。血漿蛋白結(jié)合率約99.2％（主要和血清白蛋白結(jié)合），40mg和80mg劑量的血漿蛋白結(jié)合率不變。 代謝：非布司他被廣泛代謝，通過與尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）結(jié)合，通過細胞色素P450（CYP）系統(tǒng)、非P450酶系統(tǒng)進行氧化。UGT包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7，CYP包括CYP1A2、2C8和2C9。每種酶在非布司他代謝中作用的大小均不明確。異丁基側(cè)鏈氧化生成了4種具有藥理學(xué)活性的羥基代謝產(chǎn)物，但其在血漿中的濃度比非布司他要低的多。 尿液與糞便檢測結(jié)果顯示，非布司他體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物有：非布司他酰基葡萄糖醛酸苷代謝產(chǎn)物（約劑量的35％）和氧化代謝產(chǎn)物67M-1（約劑量的10％）、67M-2（約劑量的11％）和67M-4（約劑量的14％），其中67M-4是由67M-1代謝的二次代謝產(chǎn)物。 消除：非布司他通過肝臟和腎臟途徑進行消除。口服C標(biāo)記的非布司他80mg，約49％通過尿液排泄，包括非布司他原型（3％）、?；咸烟侨┧彳沾x產(chǎn)物（30％）、已知的氧化代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物（13％）、其他未知的代謝產(chǎn)物（3％）。除了通過尿液排泄，大約45％通過糞便排泄，包括非布司他原型（12％）、酰基葡萄糖醛酸苷代謝產(chǎn)物（1％）、已知的氧化代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物（25％）、其他未知的代謝產(chǎn)物（7％）。 非布司他平均終末消除半衰期大約為5~8小時。