【菲布力藥品名稱】 | 通用名稱:非布司他片 英文名稱:Febuxostat Tablets 漢語拼音:Feibusita Pian
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【菲布力成分】 | 本品主要成份為非布司他。輔料包括:乳糖水合物、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇 6000。 化學(xué)名稱:2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C16H16N2O3S 分子量:316.37
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【菲布力性狀】 | 本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色。
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【菲布力適應(yīng)癥】 | 適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。
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【菲布力規(guī)格】 | 20mg 、40mg
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【菲布力用法用量】 | 口服20mg,每日 1 次
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【菲布力不良反應(yīng)】 | 以下信息為國外文獻(xiàn)報(bào)道: 1.臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在廣泛多樣的條件下進(jìn)行的,所以在臨床試驗(yàn)中觀察到的某種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與臨床試驗(yàn)中的另一種藥物進(jìn)行直接比較,也不能反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。 在臨床研究中,2757例痛風(fēng)的高尿酸血癥患者分別接受每次40mg或80mg,每日一次非布司他的治療。40mg劑量組中,559例患者治療期≥6個(gè)月。80mg劑量組中,1377例患者治療期≥6個(gè)月,674例患者治療期≥1年,515例患者治療期≥2年。 常見不良反應(yīng) 三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中,在持續(xù)6~12個(gè)月治療期內(nèi),醫(yī)生判定與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良反應(yīng)如下: 表1非布司他常見不良反應(yīng) 不良反應(yīng) 安慰劑 非布司他 別嘌醇* (N=134) 40mg/d(N=757) 80mg/d(N=1279) (N=1277) 肝功能異常惡心關(guān)節(jié)痛皮疹 0.7%0.7%0%0.7% 6.6%1.1%1.1%0.5% 4.6%1.3%0.7%1.6% 4.2%0.8%0.7%1.6% # 常見不良反應(yīng):非布司他治療組發(fā)生率至少為1%,并且高于安慰劑組至少0.5%的不良反應(yīng)。 * 根據(jù)腎功能不全的情況分別給予不同劑量的別嘌醇,其中100mg 10例,200mg 145例,300mg 1122例。 導(dǎo)致中止治療最常見的不良反應(yīng)是肝功能異常,中止治療發(fā)生率分別為:非布司他40mg組1.8%、80mg組1.2%、別嘌醇組0.9%。 除了表1中的不良反應(yīng),盡管頭暈在非布司他治療組中發(fā)生率超過了1%,但高于安慰劑組不足0.5%。 偶見不良反應(yīng) 在II期和III期臨床研究中,在給藥劑量40~240mg范圍內(nèi),以下不良反應(yīng)在受試者中發(fā)生率低于1%: 血液和淋巴系統(tǒng):貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白細(xì)胞增多/減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、脾腫大、血小板減少。 心臟:心絞痛、心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速。 耳和迷路:耳聾、耳鳴、眩暈。 眼:視力模糊。 胃腸道:腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、腸胃脹氣、大便頻繁、胃腸不適、胃炎、胃食管反流病、牙齦痛、咯血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。 全身和給藥部位:虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態(tài)異常、流行性感冒類癥狀、腫塊、疼痛、口渴。 肝膽系統(tǒng):膽結(jié)石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。 免疫系統(tǒng):過敏反應(yīng)。 感染:帶狀皰疹。 并發(fā)癥:挫傷。 代謝及營養(yǎng):厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高血脂、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。 肌肉骨骼和結(jié)締組織:關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無力、骨骼痛/僵硬、肌痛。 神經(jīng)系統(tǒng):味覺異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Barré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗死、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。 精神疾病:煩躁、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經(jīng)過敏、急性焦慮癥、人格改變。 泌尿系統(tǒng):血尿癥、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎功能不全、尿急、尿失禁。 生殖系統(tǒng)和乳房:乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育癥。 呼吸、胸、縱隔:支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉發(fā)炎、上呼吸道感染。 皮膚及皮下組織:脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發(fā)顏色改變、毛發(fā)生長異常、多汗癥、脫皮、瘀點(diǎn)、光過敏、瘙癢癥、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。 血管:面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):活化部分凝血活酶時(shí)間延長、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計(jì)數(shù)降低、紅細(xì)胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞平均體積增加、紅細(xì)胞減少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞升高/降低、凝血試驗(yàn)異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時(shí)間延長、管型尿、尿白細(xì)胞陽性、尿蛋白陽性。 心血管風(fēng)險(xiǎn) 在隨機(jī)對(duì)照及長期擴(kuò)展性研究中,心血管事件和死亡是APTC(Anti-PlateletTrialists’ Collaborations)預(yù)先確定的終點(diǎn)(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)之一。在隨機(jī)對(duì)照的III期試驗(yàn)中,APTC事件中,每100例患者-年的發(fā)生率分別是:安慰劑組0 (95%CI 0.00-6.16)、非布司他40mg組0(95% CI 0.00-1.08)、非布司他80mg組1.09(95% CI 0.44-2.24)、別嘌醇組0.60(95% CI 0.16-1.53)。 在長期擴(kuò)展性研究中,APTC事件的發(fā)生率分別是:非布司他80 mg組0.97(95% CI 0.57-1.56),和別嘌醇組 0.58(95% CI 0.02-3.24)。 總之,相比于別嘌醇組,非布司他治療組具有較高的APTC事件發(fā)生率,但與非布司他的因果關(guān)系還未確定。服藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀和體征。 2.國外產(chǎn)品上市后經(jīng)驗(yàn) 對(duì)非布司他上市后藥物的使用中,對(duì)藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行了鑒別。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報(bào)告的,因此不可能準(zhǔn)確評(píng)估其發(fā)生頻率或判斷其與藥物的因果關(guān)系。 肝膽異常:肝功能衰竭(有些是致命的)、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴(yán)重異常、肝臟疾病。 免疫系統(tǒng)異常:過敏反應(yīng)。 肌肉骨骼和結(jié)締組織異常:橫紋肌溶解癥。 精神異常:包括攻擊性傾向的精神病行為。 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常:腎小管間質(zhì)性腎炎。 皮膚和皮下組織異常:全身性皮疹,Stevens Johnson綜合征,皮膚過敏反應(yīng)、多形性紅斑、嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)、中毒性表皮壞死松解癥。
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【菲布力禁忌】 | 對(duì)本品成份有過敏史的患者 正在使用巰嘌呤或硫唑嘌呤的患者[參照[藥物相互作用]項(xiàng)]
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【菲布力注意事項(xiàng)】 | 由于使用經(jīng)驗(yàn)少尚未確立本品在有重度腎損害患者中的安全性, 應(yīng)慎重用藥。 已有患者服用非布司他后出現(xiàn)致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報(bào)告, 但這些報(bào)告中的信息尚不足以確定與本品的因果關(guān)系。在隨機(jī)對(duì)照研究中, 觀察到氨基轉(zhuǎn)移酶可升高至正常范圍值上限(ULN)的 3 倍以上(非布司他和別嘌醇組天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高:2%,2%;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高:3%, 2%)。這些氨基轉(zhuǎn)移酶升高無劑量-效應(yīng)關(guān)系。第一次使用非布司他之前患者應(yīng)該進(jìn)行一次肝功能測試(血清 ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素),將此結(jié)果作為基線水平。 對(duì)報(bào)告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝功能檢測。在臨床方面,如果患者被發(fā)現(xiàn)有肝功能異常(ALT 超過參考范圍上限的 3 倍以上),應(yīng)該中止服藥,并調(diào)查以確定與藥物的因果關(guān)系。非布司他不應(yīng)重新用于這些肝功能檢查異常且沒有其他合理解釋的患者。若患者的血清 ALT 超過參考范圍的 3 倍以上,并且其血清總膽紅素超過參考范圍的 2 倍以上,同時(shí)排除其他的病因,則該患者此時(shí)正處于嚴(yán)重的藥物誘發(fā)性肝損害的危險(xiǎn)之中,這些患者不應(yīng)再重新使用非布司他。對(duì)于那些血清 ALT 或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者,采用非布司他治療需慎重。 由于本品為降尿酸藥物,在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)發(fā)作時(shí)使用本品可使血尿酸值降低,加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作),故在使用本品前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者,在癥狀穩(wěn)定前,不可使用本品。另外,在使用本品過程中發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)時(shí),可不改變本品用量繼續(xù)用藥,亦可根據(jù)具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物。 在隨機(jī)對(duì)照研究中,相比使用別嘌醇,使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)的概率較高,其中非布司他為 0.74/100 例患者-年(95%CI:0.36~1.37),別嘌醇為 0.60/100 例患者-年(95%CI:0.16~1.53)。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關(guān)系。用藥時(shí)注意監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。 已有患者服用非布司他后出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)和過敏反應(yīng)的報(bào)告,包括 Stevens-Johnson 綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。如懷疑發(fā)生嚴(yán)重的皮膚反應(yīng),應(yīng)中止使用非布司他。許多這樣的患者曾在使用別嘌醇時(shí)報(bào)告過類似的皮膚反應(yīng)。在這些患者中應(yīng)慎重使用非布司他。 尚無本品應(yīng)用于繼發(fā)性高尿酸血癥患者(包括器官移植受體)的研究,因此不建議將本品應(yīng)用于尿酸鹽大量升高的患者(如惡性疾病、Lesch-Nyhan 綜合征)。少數(shù)病例顯示,尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。 本品使用過程中觀察有無甲狀腺相關(guān)癥狀,發(fā)現(xiàn)異常時(shí),需進(jìn)行甲狀腺功能相關(guān)的檢查。 交付藥物時(shí):對(duì) PTP 包裝的藥物需指導(dǎo)患者將藥片從 PTP 板中取出服用[據(jù)報(bào)道有誤服 PTP 板后堅(jiān)硬的銳角部分刺入食道粘膜,甚至引起穿孔、誘發(fā)縱隔炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的情況]。
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【菲布力孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 孕婦或可能懷孕的婦女僅在確認(rèn)治療上的益處大于危險(xiǎn)性的情況下方可給藥。[有關(guān)懷孕期間用藥的安全性尚未確立] 哺乳期婦女使用本品給藥期間應(yīng)停止哺乳。
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【菲布力兒童用藥】 | 尚未確定本品治療18歲以下患者的安全性和有效性。
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【菲布力老年用藥】 | 老年患者無需調(diào)整劑量。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道,在非布司他臨床研究中,65歲及以上者占受試者總數(shù)的16%,75歲及以上者占4%。比較不同年齡組的受試者,在有效性和安全性方面無臨床顯著性差異,但不排除有些老年患者對(duì)本品較敏感。老年受試者(65歲及以上)多次口服非布司他后,Cmax、AUC24與年輕受試者(18~40歲)相似。
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【菲布力臨床試驗(yàn)】 | 本品在中國開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)的 III 期臨床試驗(yàn),并以別嘌醇片為陽性對(duì)照藥。試驗(yàn)共入選痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者 599 例,隨機(jī)分配至三個(gè)治療組中:非布司他 40 mg/日劑量組 198 例、非布司他 80 mg/日劑量組 201 例,以及別嘌醇 300 mg/日劑量組 200 例。試驗(yàn)以劑量遞增法給藥,總治療時(shí)間 24 周,給藥方式如下表所示。非布司他治療組的起始劑量為 20 mg/日,然后以 4 周或 8 周的遞增周期逐漸增至 40 mg/日或 80 mg/日。別嘌醇治療組的起始劑量為 100 mg/日,然后以 2 周的遞增周期逐漸增至 300 mg/日。 本品在治療初期即可觀察到起效,以起始劑量 20 mg/日給藥 2 周后,非布司他治療組的血尿酸值降低幅度大于別嘌醇治療組。在 472 例符合方案人群中進(jìn)行了療效分析,末次訪視時(shí)非布司他 40 mg/日劑量組的應(yīng)答率(定義為血尿酸 ≤ 6.0 mg/dL 的受試者百分?jǐn)?shù))為 44.7%,非布司他 60 mg/日劑量組和 80 mg/日劑量組的應(yīng)答率分別為 66.3% 和 70.0%,且非布司他 60 mg/日劑量組和 80 mg/日劑量組與別嘌醇 300 mg/日劑量組比較具有優(yōu)效性。 本品在中國開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)的 III 期臨床試驗(yàn),并以別嘌醇片為陽性對(duì)照藥。試驗(yàn)共入選痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者 599 例,隨機(jī)分配至三個(gè)治療組中:非布司他 40 mg/日劑量組 198 例、非布司他 80 mg/日劑量組 201 例,以及別嘌醇 300 mg/日劑量組 200 例。試驗(yàn)以劑量遞增法給藥,總治療時(shí)間 24 周,給藥方式如下表所示。非布司他治療組的起始劑量為 20 mg/日,然后以 4 周或 8 周的遞增周期逐漸增至 40 mg/日或 80 mg/日。別嘌醇治療組的起始劑量為 100 mg/日,然后以 2 周的遞增周期逐漸增至 300 mg/日。 本品在治療初期即可觀察到起效,以起始劑量 20 mg/日給藥 2 周后,非布司他治療組的血尿酸值降低幅度大于別嘌醇治療組。在 472 例符合方案人群中進(jìn)行了療效分析,末次訪視時(shí)非布司他 40 mg/日劑量組的應(yīng)答率(定義為血尿酸 ≤ 6.0 mg/dL 的受試者百分?jǐn)?shù))為 44.7%,非布司他 60 mg/日劑量組和 80 mg/日劑量組的應(yīng)答率分別為 66.3% 和 70.0%,且非布司他 60 mg/日劑量組和 80 mg/日劑量組與別嘌醇 300 mg/日劑量組比較具有優(yōu)效性。
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【菲布力藥物相互作用】 | 1.黃嘌呤氧化酶底物類藥物 非布司他是一種黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑。根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者上開展的藥物相互作用研究,非布司他改變茶堿(XO的一種底物)在人體內(nèi)的代謝。因此,非布司他與茶堿聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 尚無非布司他與其他通過XO代謝的藥物(如硫唑嘌呤、巰嘌呤)相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能會(huì)提高這些藥物在血漿中的濃度,從而導(dǎo)致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。 2.細(xì)胞毒類化療藥物 未進(jìn)行非布司他與細(xì)胞毒類化療藥物的相互作用研究。用細(xì)胞毒類藥物化療期間使用非布司他的安全性數(shù)據(jù)未知。 3.體內(nèi)藥物相互作用研究 基于在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究,非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時(shí)無顯著相互作用。因此,非布司他可與這些藥物聯(lián)用。
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【菲布力藥理毒理】 | 藥理作用 非布司他為 2-芳基噻/唑衍生物,是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑,通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會(huì)抑制其他參與嘌呤和嘧啶`合成與代謝的酶。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性:在 12 個(gè)/月 Beagle 犬毒性試驗(yàn)中,15 mg/kg 劑量時(shí)(約為人用劑量 80 mg/d 時(shí)血漿暴露量的 4 倍)在腎臟中有黃嘌呤結(jié)晶沉淀及結(jié)石。類似的情況也出現(xiàn)在大鼠 6 個(gè)月試驗(yàn)中,在 48 mg/kg(約`為人用劑量 80 mg/d 時(shí)血漿暴露量的 35 倍)劑量時(shí)有黃嘌呤結(jié)晶沉淀。 遺傳毒性:非布司他在有或無代謝活化時(shí),CHL 細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽性。非布司他 Ames 試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、L5178Y 小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)、大鼠程序外 DNA 合成試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:非布司他經(jīng)口給藥劑量達(dá) 48 mg/kg/d(約為人用劑量 80 mg/d 時(shí)血漿暴露量的 35 倍)時(shí),對(duì)雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。 妊娠大鼠與兔器官形成期經(jīng)口給予非布司他劑量達(dá)到 48 mg/kg(約為人用劑量 80 mg/d 時(shí)血漿暴露量的 40-51 倍),未見致畸作用。妊娠大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予 48 mg/kg(約^為人用劑量 80 mg/d 時(shí)血漿暴露量的 40-51 倍),可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。 致癌性:F344 大鼠和 B6C3F1 小鼠為期兩年的致癌試驗(yàn)中,雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為 24 mg/kg(約為人用劑量 80 mg/d 時(shí)的血漿暴露量的 25 倍)和 18.75 mg/kg(約為人用劑量 80 mg/d 時(shí)的血漿暴露量的 12.5 倍)時(shí)可見移行細(xì)胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結(jié)石所繼發(fā)的。
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【菲布力藥代動(dòng)力學(xué)】 | 1.血藥濃度 單次給藥 日本健康成年男性 30 例,在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他 10、20、40 和 80 mg 時(shí),血漿中非布司 他的濃度變化及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。 重復(fù)給藥 日本健康`成年男性 6 例,早餐后口服以非布司他計(jì) 40 mg 每日 1 次,連續(xù)用藥 7 日,血漿中非布司他的濃度在給藥開始后 3 日達(dá)穩(wěn)定狀態(tài),未見重復(fù)給藥的藥物蓄積性。 重復(fù)給藥(高尿酸血癥患者) 日本高尿酸血癥患者 10 例,早餐后每日 1 次口服以非布司他計(jì) 10 mg/日連續(xù) 2 周,之后為 20 mg/日連續(xù) 4 周時(shí),給藥開始后 6 周的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。 飲食影響 日本健康成年人 16 例,在飲食后單次口服以非布司他計(jì) 40 mg 時(shí),與空腹時(shí)給藥相比較,Cmax及 AUCinf分別降低了 28% 及 18%。 2.特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué) 腎損害的患者 在腎損害(定義為正常:Clcr>80 ml/min,輕度:Clcr50-80 ml/min/,中度:Clcr30-49 ml/min,重度:Clcr10-29 ml/min/)的患者中,日本輕度(5 例)及中度(7 例)腎損害的患者在早餐后服用以非^布司他計(jì) 20 mg 每日 1 次連續(xù)用藥 7 日,輕度腎損害組給藥后 7 日非布司他的 Cmax與腎功能正常組(9 例)間沒有變化,但 AUC0,24hr與腎功能正常組相比較增加了 53%。中度腎損害組的 Cmax及 AUC0,24hr 與腎功能正常組相比較分別增加了 26% 及 68%。美國輕度(6 例)、中度(7 例)及重度(7 例)的腎損害患者在早餐前服用以非布司他計(jì) 80 mg 每日 1 次連續(xù)用藥 7 日,用藥后 7 日非布司他的 Cmax及 AUC0,24hr與腎功能正常組(11 例)相比分別上升了 41% 及 48%、2% 及 48%、4% 及 76%。 肝損害的患者 美國輕度(8 例)及中度(8 例)肝損害的患者(ChildPughA、B)在早餐前服用以非布司他計(jì) 80 mg 每日 1 次連續(xù)用藥 7 日,輕度肝損害組給藥后 7 日非布司他的 Cmax及 AUC0,24hr與肝功能正常組(11 例)相比分別上升了 24% 及 30%。中度肝損害組的 Cmax及 AUC0,24hr分別上升了 53% 及 55%。 老年人及性別的影響 美國老年人(65 歲以上、24 例)和青年人(18~40 歲、24 例)在早餐前服用以非布司他計(jì) 80 mg 每日 1 次連續(xù)用藥 7 日,用藥開始后 7 日老年人的 Cmax及 AUC0.24hr較青年人分別降低 1% 和上升 12%。另外,國外文獻(xiàn)報(bào)道,多次口服非布司他后,女性比男性的非布司他 Cmax和 AUC24分別高出 30% 和 14%。然而進(jìn)行體重矯正后,Cmax與 AUC 在兩性別中相似。此外,性別間的血清尿酸濃度下降率也相似。無需根據(jù)性別進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。 3.蛋白結(jié)合率 非布司他(添加 0.4~10 μg/ml 時(shí))的人血漿蛋白結(jié)合率為 97.8~99.0%,主要結(jié)合蛋白為白蛋白體外試驗(yàn))。 4.代謝和排泄 非布司他的主要代謝途徑為葡糖醛酸化反應(yīng)。另外,有其他多種氧化代謝物,以其硫酸化合體及葡糖醛酸結(jié)合物的形式進(jìn)一步代謝。未見非布司他對(duì) CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 及 CYP3A4/5 的抑制。另外,非布司他的 CYP2C8 及 CYP2D6 的 Ki 值分別為 20 μmol/L 及 40 μmol/L(人肝微粒體的體外試驗(yàn))。非布司他對(duì) CYP1A1/2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 及 CYP3A4/5 無誘導(dǎo)(人初代肝細(xì)胞的體外試驗(yàn))。 日本健康成年男性 24 例在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他 10 mg、20 mg 及 40 mg,給藥后 24 小時(shí)和 96 小時(shí)內(nèi)相對(duì)給藥量,非布司他的尿中排泄率分別為 2.1%~3.8% 和 2.2%~3.9%。另外,給藥后 24 和 96 小時(shí)內(nèi),非布司他的葡糖醛酸結(jié)合物的尿中排泄率分別為 46.7%~49.7% 及 49.0%~51.6%。 美國健康成年男性 6 例在禁食狀態(tài)下單次口服 14C 非布司他 80 mg 的液體,給藥后 4 小時(shí)內(nèi)的血漿中總放射性,非布司他及其葡糖醛酸結(jié)合物的比例分別為 83.8%~95.8% 及 2.3%~6.8%。給藥后 48 小時(shí)內(nèi)非布司他的尿中排泄率(相對(duì)給藥量之比,下同)為 1.1%~3.5%,給藥后 120 小時(shí)內(nèi)糞中排泄率 為 7.8%~15.8%。另外,包括代謝物在內(nèi)的總放射性給藥后 216 小時(shí)內(nèi)在尿和糞中排泄率分別為 49.1% 及 44.9%。 5.藥物的相互作用 茶堿 本品與茶堿同時(shí)服用時(shí)無需調(diào)整給藥劑量。本品(80 mg 每日一次)與茶堿同服將導(dǎo)致茶堿的 Cmax和 AUC 分別增大 6% 和 6.5%。茶堿的這兩個(gè)參數(shù)變化被認(rèn)為是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或不顯著。但是,試驗(yàn)表明,本品對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制作用導(dǎo)致經(jīng)尿排泄的 1-甲基黃嘌呤(茶堿的一種主要代謝物)含量增大約 400 倍。關(guān)于人體長期暴露于 1-甲基黃嘌呤的安全性,目前未開展相關(guān)試驗(yàn)研究。在決定同服本品與茶堿時(shí),應(yīng)考慮到 1-甲基黃嘌呤的體內(nèi)蓄積。 秋水仙堿 本品和秋水仙堿聯(lián)合給藥時(shí),二者都無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(40 mg,每日一次)與秋水仙堿(0.6 mg,每日兩次)聯(lián)合給藥,導(dǎo)致非布司他 Cmax和 AUC24分別增加 12% 和 7%。此外,秋水仙堿(0.6 mg,每日兩次)與本品(每日 120 mg)聯(lián)合給藥,導(dǎo)致上午和下午給藥后 Cmax或 AUC 出現(xiàn)小于 11% 的變化。這些變化不具臨床意義。 萘普生 本品和萘普生聯(lián)合給藥,二者都無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80 mg,每日一次)與萘普生(500 mg,每日兩次)聯(lián)合給藥,導(dǎo)致非布司他 Cmax和 AUC 分別增加 28% 和 40%。該增加無臨床意義。而且,萘普生的 Cmax或 AUC 均無顯著變化(<2%)。 吲哚美辛 本品和吲哚美辛聯(lián)合給藥時(shí),二者都無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80 mg,每日一次)和吲哚美辛(50 mg,每日兩次)聯(lián)合給藥,非布司他或吲哚美辛的 Cmax或 AUC 未產(chǎn)生任何顯著變化(<7%)。 氫氯噻嗪 本品與氫氯噻嗪聯(lián)合給藥時(shí),無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80 mg)與氫氯噻嗪(50 mg)聯(lián)合給藥,非布司他的 Cmax或 AUC 未產(chǎn)生任何有臨床意義的變化(<4%),而且血清尿酸濃度未受顯著影響。 華法林 華法林與本品聯(lián)合給藥無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80 mg,每日一次)與華法林聯(lián)合給藥,對(duì)健康受試者華法林藥代動(dòng)力學(xué)無影響。本品給藥也未對(duì)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和凝血因子 VII 活性產(chǎn)生影響。 地昔帕明 CYP2D6 底物(如地昔帕明)與本品聯(lián)合給藥,無需進(jìn)行劑量調(diào)整。體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明-非布司他是 CYP2D6 的弱抑制劑。非布司他(120 mg,每日一次)與地昔帕明(25 mg)聯(lián)合給藥導(dǎo)致地昔帕明的 Cmax(16%)和 AUC(22%)增加,這與 2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率下降 17% 有關(guān)(根據(jù) AUC)。 6.中國的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 通過在中國健康志愿者體內(nèi)的開放性單次和多次給藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),確定各劑量組單次與多次給藥間無差異,且多次服用非布司他片后,在體內(nèi)無蓄積作用。本研究所獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。
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