昕暢（達(dá)比加群酯膠囊） 110mg*10粒*3板

預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE)：
先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞
左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％
伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥2級(jí)
年齡≥75歲
年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓
治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡。
預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡。

口服，應(yīng)用水整粒吞服，餐時(shí)或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀，建議隨餐服用本品和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉唑。請(qǐng)勿打開(kāi)膠囊。
預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和SEE（SPAF）：
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)維持長(zhǎng)期的治療。
治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡：
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝劑治療后開(kāi)始。
預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡：
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。
治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）、預(yù)防相關(guān)死亡、預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡：治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)在仔細(xì)評(píng)估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后根據(jù)個(gè)體情況確定?；诙虝盒燥L(fēng)險(xiǎn)因素（例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)）應(yīng)進(jìn)行短期治療（至少3個(gè)月），基于永久性風(fēng)險(xiǎn)因素或特發(fā)性DVT或PE應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期治療。
SPAF，DVT/PE患者的劑量調(diào)整：
對(duì)于下列患者，本品的推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次：
?80歲及以上年齡的患者
?同時(shí)接受維拉帕米治療的患者
對(duì)于下列患者群體，應(yīng)基于患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體評(píng)估來(lái)選擇本品的每日300mg或220mg的劑量。
?年齡在75-80歲之間的患者
?中度腎功能受損的患者
?胃炎、食管炎或胃食管反流的患者
?其他出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者
對(duì)于DVT/PE，本品推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，該劑量基于藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析，并未在臨床環(huán)境中進(jìn)行研究。
詳見(jiàn)下文。
老年人（SPAF，DVT/PE）
對(duì)于年齡為75-80歲之間的患者應(yīng)采用每日300mg的劑量，即每次一粒150mg的膠囊，每日兩次。當(dāng)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低而出血風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，由醫(yī)生酌情自行決定。
對(duì)于年齡為80歲及以上的患者，由于其出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此應(yīng)采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。
由于腎功能受損在老年人（＞75歲）中較為常見(jiàn)，因此在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率（CrCL）對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能受損（即CrCL＜30mL/min）的患者。對(duì)于采用本品治療的患者，在治療過(guò)程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。
具有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者（SPAF，DVT/PE）
對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)（以查看是否出現(xiàn)出血或貧血體征）。在對(duì)個(gè)體患者的潛在受益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估之后，醫(yī)生可酌情自行決定是否調(diào)整劑量。凝血試驗(yàn)可能有助于確定患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加是否為達(dá)比加群暴露量過(guò)大而導(dǎo)致。當(dāng)具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者確定為達(dá)比加群暴露量過(guò)大時(shí)，推薦采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。
腎功能受損（SPAF，DVT/PE）
在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能損害的患者（即CrCL＜30mL/min）。尚無(wú)數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者（CrCL＜30mL/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見(jiàn)[禁忌]）。
在治療過(guò)程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。
達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。
對(duì)于輕度腎功能受損（CrCL50-≤80mL/min）的患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。對(duì)于中度腎功能受損（CrCL30~50mL/min）的患者，推薦的本品劑量為300mg，即每次一粒150mg的膠囊，每日兩次。然而，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮將本品劑量減為220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。建議對(duì)腎功能受損患者進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。
體重（SPAF，DVT/PE）
基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整，但是對(duì)于體重＜50kg的患者建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。
性別（SPAF，DVT/PE）
基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
其他藥物的轉(zhuǎn)換治療
從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療
從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。
從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療
應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。
從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療
應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR（凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）＜2.0時(shí)，可立即給予本品治療。
從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療
應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開(kāi)始維生素K拮抗劑（VKA）治療：
?當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在本品停藥前3天開(kāi)始給予VKA治療；
?當(dāng)30ml/min≤CrCL＜50ml/min時(shí)，在本品停藥前2天給予VKA治療。
其他
心臟復(fù)律：心臟復(fù)律過(guò)程中，可維持本品治療。
用于治療房顫的導(dǎo)管消融
在接受每日兩次本品150mg治療的房顫患者中，可進(jìn)行導(dǎo)管消融。無(wú)需暫停本品的治療。
遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
使用/操作說(shuō)明：
從泡罩中取出硬膠囊時(shí)，請(qǐng)注意以下說(shuō)明：
?沿著穿孔線(xiàn)從泡罩卡上撕下一個(gè)泡罩
?撕開(kāi)背襯箔，并取出膠囊
?不應(yīng)該通過(guò)泡罩箔外

安全性總結(jié)
已經(jīng)通過(guò)11項(xiàng)臨床試驗(yàn)共38,141例患者對(duì)本品的安全性進(jìn)行了總體評(píng)估：對(duì)其中的23,393例本品患者進(jìn)行了調(diào)查。
在觀察本品在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中，共計(jì)12,042例患者接受本品治療。其中6,059例患者接受本品每次150mg、每日兩次的治療，5,983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。
在治療急性深靜脈血栓形成/肺栓塞的試驗(yàn)（RE-COVER，RE-COVER Ⅱ）中，共計(jì)2,553例患者被納入本品的安全性分析中。所有患者都接受了本品每次150mg，每日兩次的治療。
在預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞的試驗(yàn)（RE-MEDY，RE-SONATE）中，共計(jì)2,114例患者接受本品治療；其中552例患者從RE-COVER試驗(yàn)（急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療）轉(zhuǎn)換至RE-MEDY試驗(yàn)，并且計(jì)入急性和復(fù)發(fā)性患者的總數(shù)中。所有患者都接受了本品每次150mg，每日兩次的治療。
共有22％接受卒中或SEE預(yù)防的房顫患者（最長(zhǎng)治療時(shí)間為3年）；14％接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者（最長(zhǎng)治療時(shí)間為6個(gè)月）；以及15％接受復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞預(yù)防的患者（最長(zhǎng)治療時(shí)間為36個(gè)月）出現(xiàn)不良反應(yīng)。
最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血，大約16.6％接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者以及14.4％接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者發(fā)生不同程度的出血。在復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞試驗(yàn)RE-MEDY和RE-SONATE試驗(yàn)中，分別有19.4％和10.5％的患者發(fā)現(xiàn)了出血。
雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生，任何部位的出血都有可能導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。
不良反應(yīng)
表1為預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究以及治療急性深靜脈血栓（DVT）形成/肺栓塞（PE）和預(yù)防復(fù)發(fā)性DVT/PE中所觀察到的不良反應(yīng)，依據(jù)系統(tǒng)器官分類(lèi)(SOC)列出并使用以下慣用發(fā)生頻率定義進(jìn)行分類(lèi)：十分常見(jiàn)(≥1/10)；常見(jiàn)(≥1/100，＜1/10)：偶見(jiàn)(≥1/1000，＜1/100)：罕見(jiàn)(≥1/10000，＜1/1000)；十分罕見(jiàn)(＜1/10000)；不明確（從現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì)）。
滿(mǎn)足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)可稱(chēng)為大出血：
出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或?qū)е滦栎斞蜓?xì)胞至少達(dá)2個(gè)單位的出血。
在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：眼內(nèi)、顱內(nèi)、椎管內(nèi)或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血、腹膜后出血、關(guān)節(jié)內(nèi)出血或心包出血。
滿(mǎn)足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)的大出血被稱(chēng)為危及生命的出血：
致死性出血、癥狀性顱內(nèi)出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/L的出血；需要輸血或血細(xì)胞至少達(dá)4個(gè)單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術(shù)治療的出血。
與接受華法林治療者相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg、每日兩次和每次150mg.每日兩次的患者，總體出血、危及生命的出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)呈顯著下降(p＜0.05)。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg，每日兩次的受試者的大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（危險(xiǎn)比0.81，[p=0.0027]）。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（危險(xiǎn)比1.47，[p=0.0008]），這種情況主要出現(xiàn)在≥75歲的患者中。
各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯(lián)合用藥）均表現(xiàn)出達(dá)比加群與華法林相比在預(yù)防卒中和SEE方面的益處，以及顱內(nèi)出血(ICH)風(fēng)險(xiǎn)的下降。在使用抗凝血藥治療時(shí)大出血風(fēng)險(xiǎn)增加的特定患者亞組中，達(dá)比加群的過(guò)高出血風(fēng)險(xiǎn)是由胃腸道出血導(dǎo)致，一般出現(xiàn)在達(dá)比加群酯治療開(kāi)始后的前3～6個(gè)月。
大出血事件（MBE）定義遵循國(guó)際血栓形成和止血協(xié)會(huì)的建議。如果出血事件滿(mǎn)足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)，則被歸類(lèi)為MBE：
?致命性出血
?在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后、關(guān)節(jié)內(nèi)、心包或肌肉（伴有骨筋膜室綜合征）的出血。關(guān)鍵部位或器官的出血必須具有癥狀性臨床表現(xiàn)，才能被歸類(lèi)為MBE。
?導(dǎo)致血紅蛋白水平下降超過(guò)20g/L（1.24mmol/L），或?qū)е?個(gè)單位或以上的全血或紅細(xì)胞輸血的出血。
心肌梗死
在RE-LY研究中，本品組的心肌梗死年化事件率為0.82％（本品110mg、每日兩次）和0.81％（本品150mg、每日兩次），華法林組為0.64％（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。

?已知對(duì)活性成分或本品任一輔料過(guò)敏者。
?重度腎功能不全(CrCl ＜30ml/min)患者（參見(jiàn)[用法用量]）。
?臨床上顯著的活動(dòng)性出血。
?有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。
?聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(UFH)，低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等），肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之（參見(jiàn)[用法用量]），以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝浚▍⒁?jiàn)[藥物相互作用]）的這些情況下。
?有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能損害或肝病。
?聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達(dá)隆（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。
?需要抗凝治療的人工心臟瓣膜（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

育齡期婦女/男性和女性的避孕
在接受本品治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。
妊娠
尚無(wú)關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。
動(dòng)物研究已表明有生殖毒性（參見(jiàn)[藥理毒理]中的毒理研究）。是否存在對(duì)人類(lèi)的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。
除非確實(shí)必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。
哺乳
尚無(wú)達(dá)比加群對(duì)哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。
生殖
尚無(wú)人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
在動(dòng)物研究中，對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到對(duì)雌性動(dòng)物生育力有其他影響。對(duì)雄性動(dòng)物生育力沒(méi)有影響。在對(duì)母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對(duì)母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。

本品超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。
在疑似藥物過(guò)量的情況下，凝血檢查有助于測(cè)定出血風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。校準(zhǔn)定量(dTT)檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測(cè)達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間（參見(jiàn)[藥理毒理]），即使已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行其他措施（如透析）。
如果出現(xiàn)過(guò)度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無(wú)針對(duì)達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來(lái)源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)由腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量。
當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)時(shí)，可使用泰畢全?的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液）。參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]，“手術(shù)和操作”，“手術(shù)前”。
可考慮使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物（如FEIBA）或重組VIla因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及導(dǎo)致血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝檢測(cè)可能不可靠，因此進(jìn)行這些檢測(cè)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長(zhǎng)效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。
如有條件，大出血發(fā)生時(shí)，應(yīng)考慮請(qǐng)抗凝專(zhuān)家會(huì)診。
因其蛋白結(jié)合率較低，達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

藥理作用
達(dá)比加群及其乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物是競(jìng)爭(zhēng)性直接凝血酶抑制劑。由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成，其活性基團(tuán)還可抑制游離凝血酶、與血塊結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。
毒理研究
遺傳毒性：
Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，以及大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群酯15、70和200mg/kg，雄性大鼠在交配前、交配期至規(guī)定結(jié)束時(shí)間給藥29天，雌性大鼠在交配前至妊娠期第6天給藥15天給藥，結(jié)果顯示，200mg/kg組（或基于AUC對(duì)比，為人體最推薦劑量MRHD300mg/天暴露量的9-12倍），未見(jiàn)對(duì)雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。但雌性大鼠給藥劑量為70mg/kg（基于AUC對(duì)比為MRHD暴露量的3倍）時(shí)著床數(shù)減少、著床前丟失增加。在母體動(dòng)物毒性劑量（比患者血漿暴露水平高5~10倍），可見(jiàn)大鼠和兔胎仔體重和胚胎-胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。圍產(chǎn)期生殖毒性研究中，在母體毒性劑量（比患者血漿暴露水平高4倍），可見(jiàn)胎仔死亡率增加。
致癌性：
小鼠和大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群2年，未見(jiàn)明顯的致癌性。小鼠和大鼠最大給藥劑量為200mg/kg/天，分別約為MRHD 300mg/天暴露量的3.6倍和6倍（基于AUC）。