【泰畢全藥品名稱】 | 通用名稱:達(dá)比加群酯膠囊 商品名稱:泰畢全 Pradaxa 英文名稱:Dabigatran Etexilate Capsules 漢語(yǔ)拼音:dabijiaqunzhijiaonang
|
【泰畢全成份】 | 達(dá)比加群酯。分子式:C34H41N7O5CH4O3S 分子量:723.86(甲磺酸鹽)、627.75(游離物)
|
【泰畢全性狀】 | 本品為膠囊劑,內(nèi)容物為黃色顆粒。
|
【泰畢全適應(yīng)癥】 | 預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE): 先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞;左心室射血分?jǐn)?shù)<40%;伴有癥狀的心力衰竭,紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)>=2級(jí);年齡>=75歲;年齡>=65歲,且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓
|
【泰畢全規(guī)格】 | 110mg(以達(dá)比加群酯計(jì))
|
【泰畢全用法用量】 | 用水送服,餐食或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開(kāi)膠囊。 成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次1粒150mg的膠囊,每日兩次,應(yīng)維持終生治療。 特殊人群: (1)存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者 下面列出了增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素:如,年齡≥75歲,中度腎功能不全[肌酐清除率(CrCL)30~50ml/min],或接受強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑聯(lián)合治療(參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”中的特殊人群),抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)等。對(duì)于存在上述一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者,醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg,即每次1粒110mg的膠囊,每日兩次。 (2)腎功能不全患者 在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估,并以此排除重度腎功能不全的患者(即CrCL<30ml/min)中用藥;不推薦在這些人群中給予本品治療(參見(jiàn)“禁忌”)。 輕、中度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量,對(duì)于中度腎功能不全者(肌酐清除率為30~50ml/min),應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。在治療過(guò)程中,當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)(如血容量不足、脫水,以及有一些特定的合并用藥),應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。 達(dá)比加群可經(jīng)透析清除;臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。 (3)老年患者 80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg,即每次1粒110mg的膠囊,每日兩次。 在老年人中開(kāi)展的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示,年齡相關(guān)的腎功能下降的患者中,藥物暴露會(huì)增加。 由于腎功能損傷在老年患者(>75歲)中很常見(jiàn),在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估,并以此排除重度腎功能不全的患者(即CrCL<30ml/min)。參見(jiàn)腎功能不全患者的用法用量。 (4)與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。 從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用本品,如果患者正在接受維持治療(如靜脈給予普通肝素),則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。 從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR(凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)<2.0時(shí),可立即給予本品治療。 從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療: 應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開(kāi)始維生素K拮抗劑(VKA)治療: ·當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí),在達(dá)比加群酯停藥前3天開(kāi)始給予VKA治療; ·當(dāng)30ml/min≤CrCL<50ml/min時(shí),在達(dá)比加群酯停藥前2天給予VKA治療。 (5)其他 心臟復(fù)律:心臟復(fù)律過(guò)程中,可維持本品治療。 遺漏服藥:若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí),仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí),則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
查看完整 |
【泰畢全不良反應(yīng)】 | 在考察達(dá)比加群酯在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中,共隨機(jī)入組12091例患者,其中12042例患者接受達(dá)比加群酯治療,6059例患者接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的治療,5983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。 共有22%接受卒中或SEE預(yù)防的房顫患者(長(zhǎng)期治療時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)3年)出現(xiàn)不良反應(yīng)。 最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血,大約16.5%接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。 雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低,但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生,任何位置出血有可能導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。 滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)可稱為大出血: 出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L,或?qū)е滦栎斞蜓?xì)胞至少達(dá)2個(gè)單位的出血。 在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血:眼內(nèi)、顱內(nèi)、椎管內(nèi)或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血、腹膜后出血、關(guān)節(jié)內(nèi)出血或心包出血。 滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)的大出血被稱為危及生命的出血:致命性出血、癥狀性顱內(nèi)出血;伴有血紅蛋白至少下降50g/l的出血;需要輸血或血細(xì)胞至少達(dá)4個(gè)單位的出血,伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血;必須外科手術(shù)治療的出血。 與接受華法林治療者相比,隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg、每日兩次的患者,總體粗心、危及生命的出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)呈顯著下降(P<0.05)。與華法林相比,隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg、每日兩次的受試者的大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(危險(xiǎn)比0.80,[P=0.0026])。與華法林相比,隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(危險(xiǎn)比1.47,[p=0.0008]),這種情況主要出現(xiàn)在≥75歲的患者中。 各亞組(如:腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯(lián)合用藥)均表現(xiàn)出達(dá)比加群與華法林相比在預(yù)防卒中和SEE的方面的益處,以及顱內(nèi)出血(ICH)風(fēng)險(xiǎn)的下降。在使用抗凝血藥治療時(shí)大出血風(fēng)險(xiǎn)增加的特定患者亞組中,達(dá)比加群的過(guò)高出血風(fēng)險(xiǎn)是由胃腸道出血導(dǎo)致,一般出現(xiàn)在達(dá)比加群酯治療開(kāi)始后的前3~6個(gè)月。 心肌梗死 在RE-LY研究中,達(dá)比加群酯的年心肌梗死年化事件率為0.82%(達(dá)比加群酯110mg、每日兩次)和0.81%(達(dá)比加群酯150mg、每日兩次),華法林為0.64%(參見(jiàn)“臨床試驗(yàn)”)。
查看完整 |
【泰畢全禁忌】 | 已知對(duì)活性成分或本品任一輔料過(guò)敏者。 ·重度腎功能不全(CrCL<30ml/min)患者(參見(jiàn)“用法用量”)。 ·臨床上顯著的活動(dòng)性出血。 ·有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的疾病或狀況,如當(dāng)前或近期消化道潰瘍,高出血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物,近期腦或脊髓損傷,近期腦、脊髓或眼部手術(shù),近期顱內(nèi)出血,已知或可疑的食道靜脈曲張,動(dòng)靜脈畸形,血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。 ·聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物,如普通肝素(UFH),低分子肝素(依諾肝素、達(dá)肝素等),肝素衍生物(磺達(dá)肝葵鈉等),口服抗凝藥(華法林、利伐沙班、阿哌沙班等),除非在由該種治療換至本品或反之(參見(jiàn)“用法用量”),以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝浚▍⒁?jiàn)“藥物相互作用”)的這些情況下。 ·有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能不全或肝病。 ·聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)隆(參見(jiàn)“藥物相互作用”)。 ·機(jī)械人工瓣膜(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。
查看完整 |
【泰畢全注意事項(xiàng)】 | 肝功能不全 房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶增高≥2ULN(正常值上限)的患者。對(duì)這一患者亞組無(wú)治療經(jīng)驗(yàn),所以不推薦該人群使用本品。 出血風(fēng)險(xiǎn) 與其他所有抗凝藥物一樣,出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群酯。在接受達(dá)比加群酯治療的過(guò)程中,任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積的下降,應(yīng)注意尋找出血部位。 以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān):腎功能下降(CrCL 30~50ml/min)、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑(如:胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)(參見(jiàn)“用法用量”、“藥物相互作用”和“藥代動(dòng)力學(xué)”。) 在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中,達(dá)比加群與胃腸道(GI)大出血發(fā)生率較高相關(guān),達(dá)比加群酯150mg每日兩次給藥后,大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加,這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者(≥75歲)中。使用乙酰水楊酸(ASA)、氯吡格雷或非甾體抗炎藥(NSAID)及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或組胺2(H2)-阻滯劑治療的胃食管反流會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些房顫患者中,應(yīng)考慮達(dá)比加群酯的劑量為每日220mg,即服用1粒110mg膠囊,每日兩次(參見(jiàn)“用法用量”)??煽紤]使用PPI預(yù)防GI出血。 聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的患者,出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加(參見(jiàn)“藥物相互作用”)。 建議在整個(gè)治療期內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測(cè)(監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征),尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)(參見(jiàn)“藥理毒理”)。 表3 總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素。請(qǐng)同時(shí)參見(jiàn)“禁忌”中的禁忌癥。
查看完整 |
【泰畢全孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠 尚無(wú)關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。 動(dòng)物研究已表明有生殖毒性(參見(jiàn)“藥理毒理”中的毒理研究)。是否存在對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。 在接受達(dá)比加群酯治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。除非確定必需,否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。 哺乳 尚無(wú)達(dá)比加群對(duì)哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生育 尚無(wú)人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 在動(dòng)物研究中,對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg(比患者血漿暴露水平高5倍的水平)時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到雌性動(dòng)物生育力有其他影響。對(duì)雄性動(dòng)物生育力沒(méi)有影響。在對(duì)母體有毒性的劑量下(比患者血漿暴露水平高5~10倍的水平),觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降,而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中,在對(duì)母體有毒性的劑量水平下(比患者血漿暴露水平高4倍的水平),觀察到胎仔死亡率增加。
|
【泰畢全兒童用藥】 | 在本品下述適應(yīng)癥中沒(méi)有兒童人群相關(guān)應(yīng)用;非瓣膜性房顫患者的卒中和SEE預(yù)防。 由于缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù),所以不推薦本品用于18歲以下患者。
|
【泰畢全老年用藥】 | 80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg,即每次1粒110mg的膠囊,每日兩次。 參見(jiàn)用法用量項(xiàng)下的特殊人群。
|
【泰畢全藥物相互作用】 | 抗凝血藥和抗血小板聚集藥 以下與本品聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)有限;抗凝藥物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、和肝素衍生物(磺達(dá)肝葵鈉、地西盧定)、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥(參見(jiàn)“禁忌”),以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。 從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到,無(wú)論達(dá)比加群酯還是華法林,聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍,主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況(參見(jiàn)“禁忌”和“注意事項(xiàng)”)。 保持中央靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量的UFH可使用(參見(jiàn)“禁忌”)。 從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)(參見(jiàn)“臨床試驗(yàn)”)觀察到,無(wú)論達(dá)比加群酯還是華法林,聯(lián)合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導(dǎo)致大出血發(fā)生率加倍(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。 氯吡格雷:在一項(xiàng)納入健康年輕男性志愿者的臨床I期研究中,與氯吡格雷單藥治療相比,聯(lián)合使用達(dá)比加群酯和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細(xì)血管出血時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)。此外,與兩者的單藥治療相比,在聯(lián)合用藥時(shí),達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于評(píng)估達(dá)比加群效應(yīng)的凝血指標(biāo),或用于評(píng)估氯吡格雷效應(yīng)的指標(biāo)血小板聚集抑制作用等指標(biāo)基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí),達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現(xiàn)30%至40%的增加(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)(參下面ASA的段落)。 ASA:曾有一項(xiàng)臨床II期研究在房顫患者中考察了達(dá)比加群酯和ASA聯(lián)合使用對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響,在此想研究中隨機(jī)聯(lián)合使用ASA?;贚ogistic回歸分析,81mg或325mgASA和達(dá)比加群酯150mg每日兩次聯(lián)合使用,可能會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)從12%分別增至18%和24%。(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。 NSAIDs:用于圍手術(shù)期內(nèi)短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達(dá)比加群酯聯(lián)合給藥,已顯示與出血風(fēng)險(xiǎn)增高無(wú)關(guān)。在RE-LY研究中,長(zhǎng)期使用NSAIDs會(huì)使達(dá)比加群酯和華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50%。因此,由于出血的風(fēng)險(xiǎn),尤其是使用消除半衰期>12小時(shí)的NSAIDs時(shí),建議對(duì)出血的體征進(jìn)行密切觀察(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。 LMWH:未對(duì)LMWH(如依諾肝素)和達(dá)比加群酯的聯(lián)合使用進(jìn)行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達(dá)比加群酯,依諾肝素最后一次給藥24小時(shí)后的達(dá)比加群暴露量稍微低于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后(單獨(dú)劑量220mg)。依諾肝素預(yù)治療后給予達(dá)比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用,被認(rèn)為無(wú)臨床相關(guān)性。依諾肝素預(yù)治療未使其他達(dá)比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著變化。
查看完整 |
【泰畢全藥物過(guò)量】 | 達(dá)比加群酯超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。 在疑似藥物過(guò)量的情況下,凝血檢查有助于測(cè)定出血風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”和“藥理毒理”)。校準(zhǔn)定量(dTT)檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測(cè)達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間(參見(jiàn)“藥理毒理”),即使已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行其他措施(如透析)。 如果出現(xiàn)過(guò)度抗凝,可能需要中斷本品治療。尚無(wú)針對(duì)達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥,必須終止治療,并查找出血來(lái)源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟途徑排泄,必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療,例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量。 可考慮使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物(如FEIBA)或重組VIIa因子,或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用,但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后,抗凝監(jiān)測(cè)可能不可靠,因此進(jìn)行這些檢測(cè)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長(zhǎng)效抗血小板藥物的病例,應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。 如有條件,大出血發(fā)生時(shí),應(yīng)考慮請(qǐng)抗凝專家會(huì)診。 因其蛋白結(jié)合率較低,達(dá)比加群可經(jīng)透析清除,但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限(參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”)。
查看完整 |
【泰畢全臨床試驗(yàn)】 | 達(dá)比加群臨床療效的證據(jù)源自RE-LY研究(長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)價(jià)),這是一項(xiàng)在伴有中度至高度卒中和SEE風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中開(kāi)展的達(dá)比加群酯2種設(shè)盲劑量(110mg和150mg每日兩次)與開(kāi)放華法林比較的多中心、多國(guó)、隨機(jī)平行研究。本項(xiàng)研究的主要目的是確定達(dá)比加群酯在減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)卒中和SEE方面是否非劣效于華法林。同時(shí)分析其統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性。 RE-LY研究顯示,達(dá)比加群酯110mg每日使用兩次在預(yù)防房顫患者卒中和SEE方面不劣于華法林、同時(shí)降低顱內(nèi)出血(ICH)、總體出血和大出血風(fēng)險(xiǎn)。與華法林相比,150mg每日使用兩次的劑量,顯著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、顱內(nèi)出血和總體出血的風(fēng)險(xiǎn)。該劑量的大出血發(fā)生率與華法林相當(dāng)。使用達(dá)比加群酯110mg每日兩次和150mg每日兩次與華法林相比心肌梗死發(fā)生率略增加但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分別為危險(xiǎn)比1.29;p=0.0929)和危險(xiǎn)比1.27;p=0.1240)。INR監(jiān)測(cè)情況越差,達(dá)比加群酯相比華法林的獲益越明顯。
查看完整 |
【泰畢全藥理毒理】 | 藥理作用 達(dá)比加群酯作為小分子前體藥物,未顯示有任何藥理學(xué)活性??诜o藥后,達(dá)比加群酯可被迅速吸收,并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群。達(dá)比加群是強(qiáng)效、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、直接凝血酶抑制劑,也是血漿中的主要活性成分。 由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中,凝血酶(絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成。達(dá)比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。 基于動(dòng)物的提誒、體外試驗(yàn)顯示:不同血栓形成動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)了達(dá)比加群靜脈給藥和達(dá)比加群酯口服給藥后的抗血栓形成療效和抗凝活性。 根據(jù)II期研究結(jié)果,達(dá)比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關(guān)。達(dá)比加群可延長(zhǎng)凝血酶時(shí)間(TT)、ECT和aPTT。 校準(zhǔn)稀釋TT(dTT)檢測(cè)提供了達(dá)比加群血漿濃度的估測(cè),因此可與預(yù)期的達(dá)比加群血漿濃度進(jìn)行對(duì)比。 ECT可提供直接凝血酶抑制劑活性的直接測(cè)量。 aPTT檢查已獲廣泛應(yīng)用,并且能夠提供達(dá)比加群治療所產(chǎn)生的抗凝輕度的近似指示信息。但是,aPTT檢查的敏感度有限,而且不適用于抗凝效果的精確定量,尤其是在達(dá)比加群酯血藥濃度較高時(shí)。高aPTT值解釋時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 總之,推測(cè)抗凝活性的這些檢測(cè)方法能夠反映達(dá)比加群治療水平,并且能夠?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估提供指導(dǎo),例如,超過(guò)90[sup]th[/sup]分位的達(dá)比加群谷濃度或谷值時(shí)測(cè)得的抗凝指標(biāo)如aPTT,考慮與出血風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。 每日兩次150mg達(dá)比加群酯給藥后的2小時(shí)測(cè)量的穩(wěn)態(tài)幾何平均達(dá)比加群峰血藥濃度為175ng/ml,范圍為117~275ng/ml(第25[sup]th[/sup]~75[sup]th[/sup]百分位數(shù)范圍)。給藥間隔結(jié)束時(shí)(即,150mg達(dá)比加群晚上劑量給藥后12小時(shí))在早晨測(cè)量的達(dá)比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml,范圍為61.0~143ng/mg(第25[sup]th[/sup]~75[sup]th[/sup]百分位數(shù)范圍)。 對(duì)于使用150mg達(dá)比加群酯每日兩次預(yù)防卒中和SEE的非瓣膜性房顫患者。 ·90[sup]th[/sup]分位的谷值時(shí)(前次劑量10~16小時(shí)后)測(cè)定的達(dá)比加群血漿濃度約為200ng/ml。 ·谷值時(shí)(前次劑量10~16小時(shí)后)的ECT,大約3倍于正常上限,該升高相當(dāng)于觀察到的90[sup]th[/sup]分位的ECT延長(zhǎng),其值為103秒。 ·谷值時(shí)(前次劑量10~16小時(shí)后)aPTT比值大于2倍正常上限,相當(dāng)于觀察到的90[sup]th[/sup]分位aPTT延長(zhǎng),其值大約為80秒。 毒理研究 根據(jù)安全性藥理學(xué)、重復(fù)劑量毒性和遺傳毒性的常規(guī)研究,非臨床數(shù)據(jù)表明本品對(duì)人體無(wú)特殊危害。 重復(fù)劑量毒性研究中觀察到的效果是由于達(dá)比加群放大的藥效學(xué)作用所致。 對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg(相當(dāng)于患者血漿暴露水平的5倍)時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的劑量下(相當(dāng)于患者血漿暴露水平的5~10倍),觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降,而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后的研究中,在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的劑量水平下(高于患者中觀察到的血漿暴露水平的4倍),觀察到胎仔死亡率增加。在大鼠和小鼠中開(kāi)展的終生毒理學(xué)研究中,在達(dá)比加群最大劑量達(dá)到200mg/kg時(shí),也未發(fā)現(xiàn)潛在致瘤性證據(jù)。
查看完整 |
【泰畢全藥代動(dòng)力學(xué)】 | 口服給藥后,達(dá)比加群酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群,后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達(dá)比加群酯通過(guò)酯酶催化水解形成有效成分達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。本品口服給藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后,達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高,給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度(Cmax)。 吸收 有研究評(píng)估了達(dá)比加群酯的術(shù)后吸收情況,結(jié)果顯示,與健康志愿者相比,手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對(duì)較慢,血漿濃度-時(shí)間曲線平緩,且無(wú)明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段,由于與口服藥物制劑無(wú)關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素,導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示,吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后,達(dá)比加群吸收迅速,在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。 進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度,但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。 與參與膠囊劑型相比,在去除羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75%的增加。因此,在臨床使用過(guò)程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無(wú)意導(dǎo)致達(dá)比加群酯生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開(kāi)膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒(例如,分散在食物或置于飲料中服用)。 分布 曾觀察到達(dá)比加群非濃度依賴性的較低的(34~35%)人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為60-70L,后者超過(guò)了人體體液總量,提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特征。 Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降,平均終末半衰期在健康人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示,半衰期在腎功能不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長(zhǎng)。 代謝和消除 在健康男性的試驗(yàn)中評(píng)估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。靜脈服藥后,達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄(85%)。糞便排泄占給藥劑量的6%??傮w放射性回收量在給藥后168小時(shí)達(dá)到給藥劑量的88~94%。達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體,血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的比例低于10%。僅可通過(guò)高敏分析方法測(cè)得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除,清除率為與腎小球?yàn)V過(guò)率相應(yīng),約為100ml/min。
查看完整 |
【泰畢全貯藏】 | 密封,在25C以下干燥保存。
|
【泰畢全包裝】 | 雙鋁泡罩包裝,10粒/盒。
|
【泰畢全有效期】 | 36個(gè)月
|
【泰畢全批準(zhǔn)文號(hào)】 | 國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170135/國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170137
|
【泰畢全生產(chǎn)企業(yè)】 | 公司名稱:Boehringer Ingelheim International GmbH 地址:Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany(德國(guó)) 生產(chǎn)廠:Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 生產(chǎn)地址:Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany(德國(guó)) 分包裝廠:上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司 生產(chǎn)地址:上海市張江高科技園區(qū)龍東大道1010號(hào) |