悅復(fù)?。}酸普羅帕酮片） 150mg*10片

本品主要成份為鹽酸普羅帕酮。
化學(xué)名稱：3-苯基-1-[2-[3-(丙氨基)-2-羥基丙氧基]苯基]-1-丙酮鹽酸鹽。
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C21H27NO3·HCl
分子量：377.91
輔料：微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，玉米淀粉，羥丙甲纖維素，硬脂酸鎂，聚乙二醇400，聚乙二醇6000，二氧化鈦E171

在心臟監(jiān)測(cè)之下包括心電圖監(jiān)測(cè)和反復(fù)測(cè)量血壓(穩(wěn)定期）制定個(gè)體的維持劑量，或遵醫(yī)矚。
推薦的起始和維持劑量：毎日450-600mg(1片悅復(fù)隆 150mg，毎日三次），可根據(jù)需要增加至900mg/日（2片悅復(fù)隆 150mg，毎日三次）。
上述劑量適用于體重在70公斤左右的病人，體重低于70公斤者服用的劑最應(yīng)相應(yīng)減少。只有在個(gè)別情況和嚴(yán)格的心臟監(jiān)控之下才可超過該劑量使用。普羅帕酮在治療初期加量必須謹(jǐn)慎，而且要求小量增加，尤其在老年，有明顯心肌損害、肝功能不全或腎功能不全的病人中，可能需要進(jìn)行藥物的血漿濃度監(jiān)測(cè)。首次加量應(yīng)該在初始用藥后的3-4天。
室性心律失常病人在開始普羅帕酮的治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的心電監(jiān)測(cè)，只有在具備心臟急救設(shè)施和確保監(jiān)測(cè)的條件下才能開始治療。治療期間定期復(fù)查（例如每月做標(biāo)準(zhǔn)心電圖，每3個(gè)月動(dòng)態(tài)心電圖檢查，如有需要做運(yùn)動(dòng)心電圖）。若心電圖發(fā)生變化如QRS或QT間期延長(zhǎng)超過25％、PR間期延長(zhǎng)超過50％、QT大于500ms、心律失常加重或發(fā)作頻率增加，則由醫(yī)師決定是否繼續(xù)治療。
相對(duì)左室功能不全〈左室射血分?jǐn)?shù)<35％〉或器質(zhì)性心肌病的病人開始治療要特別慎重，應(yīng)小劑量加量。
建議對(duì)于該類病人延遲加量，直到達(dá)到血漿濃度穩(wěn)定（通常5-8天），以減少在治療初期發(fā)生普羅帕酮促心律失常的危險(xiǎn)性。
由于普羅帕酮呈苦味，可致口舌發(fā)麻，須在飯后用水整片吞服。
尚無證據(jù)表明Ⅰ類抗心律失常藥可以提高生存率，在開處方時(shí)應(yīng)予考慮。

a.安全信息總結(jié)
與普羅帕酮療法有關(guān)的最常發(fā)生的及非常常見的不良反應(yīng)為頭暈、心臟傳導(dǎo)異常和心悸。
b.不良反應(yīng)總結(jié)表
下表顯示了臨床試驗(yàn)中報(bào)告的和來自普羅帕酮的上市后經(jīng)驗(yàn)的不良反應(yīng)。
采用下列慣例，按系統(tǒng)器官分類和頻率提供了認(rèn)為至少可能與普羅帕酮有關(guān)的反應(yīng)：非常常見（≥1/10）、常見（≥1/100至〈1/10）、不常見（≥1/1,000至<1/100）和未知（上市后發(fā)生的不良反應(yīng)；不能根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)）。在每一頻率組中，如果可以對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，則按照嚴(yán)重程度的降序排列提供了不良反應(yīng)。
1 表現(xiàn)為膽汁淤積、血液惡液質(zhì)和皮疹
2 不包括眩暈
3 包括竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯和室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯
4 普羅帕酮可能與表現(xiàn)為心率增加（心動(dòng)過速）或心室顫動(dòng)的致心律失常作用有關(guān)。這些心律失常中的一部分可能會(huì)危及生命，而且可能需要以復(fù)蘇術(shù)來防止?jié)撛诘闹旅越Y(jié)局。
5可能發(fā)生原有的心功能不全惡化
6 該術(shù)語(yǔ)包含肝功能檢查異常，例如天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、v谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高和血液堿性磷酸酶升高.
7停用普羅帕酮后，精子數(shù)下降可發(fā)生逆轉(zhuǎn)

已知對(duì)活性成份鹽酸普羅帕酮或輔料清單中列出的任何輔料過敏
已知患Brugada綜合征（請(qǐng)參閱特殊警告和使用注意事項(xiàng)）
最近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗死事件。
嚴(yán)重的器質(zhì)性心臟病患者，如：
。未控制的充血性心臟衰竭（左心室輸出量小于35％）
。心源性休克（心律失常造成的心源性休克除外）
。重度有癥狀的心動(dòng)過緩患者
。在未植入人工起搏器的情況下，存在竇房結(jié)功能障礙，心房傳導(dǎo)缺陷，二級(jí)或更嚴(yán)重的房室傳導(dǎo)阻滯或束支傳導(dǎo)阻滯或遠(yuǎn)端傳導(dǎo)阻滯
。嚴(yán)重低血壓
明顯的電解質(zhì)紊亂（例如鉀代謝紊亂）
嚴(yán)重的阻塞性肺疾病
重癥肌無力
同時(shí)服用利托那韋藥物的患者

普羅帕酮與其他抗心律失常藥物一樣，可能引起促心律失常作用，即可能引起新的心律失?；蚣又卦械男穆墒С?。
由于此藥的高活性成份，普羅帕酮薄膜包衣片劑150mg一般不適合用于兒童。
治療前及治療過程中必須對(duì)使用普羅帕酮的每位患者進(jìn)行心電圖和臨床評(píng)估，以便確定患者對(duì)于普羅帕酮的應(yīng)答是否支持繼續(xù)治療。
對(duì)于老年患者或心臟嚴(yán)重受損的患者，增加劑量時(shí)應(yīng)非常緩慢并非常仔細(xì)。
之前曾出現(xiàn)癥狀的Brugada綜合征患者暴露于普羅帕酮后，可能會(huì)表現(xiàn)出原有的Brugada綜合征，或可能會(huì)引起B(yǎng)rugada綜合征樣心電圖（ECG）改變。開始用普羅帕酮進(jìn)行治療后，應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查，以便排除提示Brugada綜合征的改變。
普羅帕酮治療陣發(fā)性房性心動(dòng)過速（以1：1或2：1下傳心室）引起的快速心室率（大于180次/min）時(shí)可能發(fā)生房顫轉(zhuǎn)變成房撲。
植入起搏器的患者，在接受鹽酸普羅帕酮治療中可能會(huì)出現(xiàn)起搏和感知閾值的改變，所以應(yīng)檢查起搏器功能，必要時(shí)可以重新設(shè)定起搏器程序。
由于具有β-受體阻滯作用，普羅帕酮應(yīng)用于伴有氣道阻塞（如哮喘）的患者時(shí)應(yīng)特別注意。
與其它Ic類抗心律失常藥一樣，有嚴(yán)重心臟結(jié)構(gòu)性病變的患者，在鹽酸普羅帕酮治療時(shí)可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。因此普羅帕酮禁用于此類患者。
即使服用常規(guī)劑量的普羅帕酮，也可能影響人們的駕駛能力、操作機(jī)器能力和危險(xiǎn)環(huán)境中安全工作能力。普羅帕酮這種影響在藥物治療初期、增加劑量時(shí)、轉(zhuǎn)用其它藥物時(shí)以及服藥的同時(shí)飲酒的情況下更加明顯。

應(yīng)記住如下普羅帕酮與藥物之間的相互作用：
局麻藥（如用于起搏器的植入術(shù)、外科手術(shù)、牙科治療）或其它抑制心律和/或心肌收縮力的藥物（如β受體阻滯劑，三環(huán)類抗抑郁藥）可能增強(qiáng)鹽酸普羅帕酮的作用。
據(jù)報(bào)道鹽酸普羅帕酮治療增加普萘洛爾、美托洛爾、去甲丙咪嗪、環(huán)孢菌素、和地高辛的血漿或血液水平，可能有增加這些藥物效果的作用。1例報(bào)道普羅帕酮和茶堿合用時(shí)，茶堿的血漿濃度是原來的兩倍。如果出現(xiàn)藥物過量的癥狀，必須檢查血漿濃度，適當(dāng)?shù)臏p少藥物劑量。
同時(shí)服用西米替丁、奎尼丁、酮康唑、紅霉素（藥物的代謝產(chǎn)物可以抑制細(xì)胞色素P450同功酶CYP206、CYP1A2和CYP3A4）、西柚汁與鹽酸普羅帕酮可能增加鹽酸普羅帕酮的效果（由于增加了鹽酸普羅帕酮的血漿濃度）。
當(dāng)鹽酸普羅帕酮與經(jīng)CYP206代謝的藥物（如，文拉法辛）合用時(shí)，這些藥物的血漿濃度會(huì)增高。
由于血漿濃度可能會(huì)增加，禁止將利托那韋和鹽酸普羅帕酮合用（見[禁忌]）鹽酸普羅帕酮與苯巴比妥和/或利福平合用時(shí)，可能會(huì)降低鹽酸普羅帕酮的抗心律失常作用，這主要是因?yàn)辂}酸普羅帕酮的血漿濃度降低。
胺碘酮與鹽酸普羅帕酮合用可能會(huì)影響心臟的傳導(dǎo)和復(fù)極，導(dǎo)致心臟節(jié)律紊亂觸發(fā)心律失常。可能需要根據(jù)治療效果來調(diào)整兩個(gè)藥物的劑量。
鹽酸普羅帕酮與利多卡因合用時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)鹽酸普羅帕酮及利多卡因藥代動(dòng)力學(xué)有明顯改變。盡管如此，據(jù)報(bào)道服用鹽酸普羅帕酮的同時(shí)，靜脈使用利多卡因會(huì)增加利多卡因?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的副作用。
苯巴比妥代謝后可以誘導(dǎo)CYP3A4同工酶。所以，長(zhǎng)期應(yīng)用苯巴比妥的患者在同時(shí)應(yīng)用鹽酸普羅帕酮時(shí)應(yīng)做好監(jiān)測(cè)。
當(dāng)鹽酸普羅帕酮與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），如氟西汀和帕羅西汀，同時(shí)使用時(shí)，可能發(fā)生普羅帕酮血漿濃度升高。鹽酸普羅帕酮和氟西汀同時(shí)應(yīng)用于快速代謝型患者時(shí)，S-普羅帕酮（左旋對(duì)映體）的最大濃度（Cmax）和藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）分別增加了39％和50％，同時(shí)R-普羅帕酮（右旋對(duì)映體）的Cmax和AUC分別增加了71％和50％。這種情況下，使用較小劑量的鹽酸普羅帕酮可能就可以達(dá)到需要的治療效果。
普羅帕酮與口服抗凝血藥（如雙香豆素、華法林）合用時(shí)會(huì)增加這些藥物的血漿濃度、延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間。建議在這種情況下嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者凝血狀態(tài)，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整這些藥物的劑量。

藥物過量癥狀：
-心肌癥狀：鹽酸普羅帕酮過量對(duì)心肌的毒性作用主要表現(xiàn)為沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)異常，如PQ間期延長(zhǎng)、QRS增寬、抑制竇房結(jié)的自主性、房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過速、室撲、室顫和心臟驟停。此外，降低心肌的收縮力（負(fù)性肌力作用）可能引起低血壓，嚴(yán)重者可發(fā)生休克。
-非心臟癥狀和體征：已有報(bào)道，藥物過量可引起代謝性酸中毒、頭痛、頭暈、視力模糊、感覺異常、震顫、惡心、便秘、口干和抽搐。
嚴(yán)重的中毒病例可發(fā)生強(qiáng)直性肌痙攣、感覺異常、嗜睡、昏迷和呼吸抑制癥狀，甚至死亡。
治療措施：除了一般的急救措施外，還要對(duì)病人的生命體征進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
特殊措施：
-心動(dòng)過緩處理：
減少藥物劑量或停用藥物；必要時(shí)應(yīng)用阿托品
-竇房傳導(dǎo)阻滯和二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯處理：
-應(yīng)用阿托品
-間羥異丙腎上腺素
-必要時(shí)應(yīng)用起搏器
-束支傳導(dǎo)阻滯處理：
減少藥物劑量或停用藥物。由于對(duì)1類抗心律失常藥引起的束支傳導(dǎo)阻滯沒有安全的特效解毒劑，在必要時(shí)可電復(fù)律。如果電復(fù)律沒有過到預(yù)期效果，可以嘗試應(yīng)用大劑量的間羥異丙腎上腺素以降低QRS時(shí)限。
-心力衰竭伴血壓降低：
-停藥
-應(yīng)用強(qiáng)心苷類藥物
肺水腫時(shí)可使用大劑量的硝酸甘油和利尿劑，必要時(shí)加用兒茶酚胺類藥物（如腎上腺素和/或多巴胺、多巴酚丁胺）。
-急性過量反應(yīng)的處理（如自殺未遂）：
-嚴(yán)重低血壓和心動(dòng)過緩情況（一般情況下患者處于昏迷狀態(tài)）：
阿托品，0.5-1mg靜脈注射，腎上腺素，0.5-1mg靜脈注射。必要時(shí)可腎上腺素持續(xù)靜脈滴注，滴注速度由患者的臨床反應(yīng)決定。
-驚厥的處理：
地西洋靜脈給藥。保持呼吸道通暢、必要時(shí)可做氣管插管及機(jī)械通氣（可以使用肌松藥，如2-6mg的洋庫(kù)溴銨）。
-心臟停搏或心室顫動(dòng)引起的循環(huán)驟停：
-基礎(chǔ)心肺復(fù)蘇（ABC法）：
氣道：保持呼吸道通暢和/或氣管插管
呼吸：如增加氧氣供給
循環(huán)：如心臟按壓（必要時(shí)，持續(xù)按壓數(shù)小時(shí)）
-腎上腺素0.5-1mg靜脈注射或1.5mg腎上腺素溶于10ml生理鹽水中氣管內(nèi)給藥。根據(jù)患者臨床反應(yīng)可以重復(fù)給藥。
-8.4％碳酸氫鈉溶液，1ml/kg靜脈注射，15分鐘后重復(fù)一次。發(fā)生室顫時(shí)除顫。
如果治療效果不明顯，靜脈給5-15mmol的氯化鉀后再重復(fù)以上治療。
-輸注兒茶酚胺類藥物（腎上腺素和/或多巴胺、多巴酚丁胺）。
-如果需要，輸液補(bǔ)氯化鈉溶液（80-100mmol）使血清鈉濃度恢復(fù)為145-150mmol/L。
-洗胃
-地塞米松25-50mg靜脈注射
-40％山梨醇溶液，1ml/kg靜脈注射
-植入起搏器
重病特別護(hù)理措施。
血液灌流對(duì)清除體內(nèi)的藥物效果有限。
由于藥物的蛋白結(jié)合率高（>95％）并且分布容積大，所以血液透析療法無效。

鹽酸普羅帕酮是具有膜穩(wěn)定性及鈉通道阻斷作用的Ⅰc類抗心律失常藥物，鹽酸普羅帕酮還具有Ⅱ類抗心律失常藥物的β阻滯作用。
鹽酸普羅帕酮通過降低動(dòng)作電位升高速率而減慢沖動(dòng)傳導(dǎo)，鹽酸普羅帕酮可以延長(zhǎng)心房和AV節(jié)及心室的不應(yīng)期。
對(duì)于患有WPW綜合癥的患者鹽酸普羅帕酮可以延長(zhǎng)傳導(dǎo)旁路的不應(yīng)期。
毒理
A、急性毒性
動(dòng)物類別 性別 LD50 mg/kgBW(95％置信區(qū)間)
靜注 口服
小鼠 雄 29.3
(26.6-32.7) 650
(445-888)
雌 31.1
(28.3-35.7) 605
(434-849)
大鼠 雄 18.6
(16.8-22.0) 1316
(978-1729)
雌 16.8
(14.4-19.4) 1250
(263-5934)
B、亞慢性和慢性毒性
在為期4周靜脈注射用藥(大鼠劑量：6mg/kg WB，狗劑量：5mg/kg WB)亞慢性毒性研究中沒有毒性效應(yīng)。
在進(jìn)一步亞慢性研究中，對(duì)猴、兔、狗靜脈注射毒性劑量普羅帕酮后有散在且可逆的精子生成損傷，而在大鼠中沒有發(fā)現(xiàn)。在獨(dú)立的事件中發(fā)現(xiàn)男性精子數(shù)發(fā)生可逆的減少。
在對(duì)狗(最大劑量：90mg/kgWB)和大鼠(最大劑量：30mg/kgWB)口服給藥長(zhǎng)期毒性研究中，沒有任何證據(jù)表明與普羅帕酮相關(guān)的毒性效應(yīng)。
C、突變性和致癌性
在體內(nèi)、體外對(duì)鹽酸普羅帕酮的突變性況進(jìn)行了研究，沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)的突變跡象。
在長(zhǎng)期動(dòng)物的研究(大鼠、小鼠)中沒有證據(jù)表明鹽酸普羅帕酮具有致癌性。
D、生殖毒性
在大鼠和兔胚胎毒性研究(第二階段)中沒有顯示任何可能致畸的證據(jù)。在給予毒性劑量的雌性動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性效應(yīng)(大鼠給予600mg/kgWB,兔給予150mg/kgWB)。在幼體發(fā)育階段和哺乳階段(第三階段)給藥，從給予80mg/kgWB劑量開始發(fā)生新幼體體重發(fā)育減輕(短暫，生命的第一周)。從給予360mg/kgWB劑量開始，體重發(fā)育的影響更加明顯，并且幼體致死率明顯升高。在生育能力研究中(第一階段)，劑量達(dá)到270mg/kgWB時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)毒性作用。
在鹽酸普羅帕酮用于婦女懷孕期和哺乳期的報(bào)道中沒有發(fā)生并發(fā)癥，新生兒也沒有顯示任何臨床反應(yīng)。

普羅帕酮是S-和R-普羅帕酮的外消旋混合物。
吸收
鹽酸普羅帕酮經(jīng)口服2-3小時(shí)后達(dá)到血漿峰濃度(Tmax)。
鹽酸普羅帕酮可受到廣泛且以飽和為標(biāo)志的首過生物轉(zhuǎn)化(CYP2D6肝臟首過代謝)，其絕對(duì)生物利用度取決于劑量和給藥途徑。
雖然在單次劑量研究中，食物能提高最大血漿濃度和生物利用度，但是在對(duì)健康受試者進(jìn)行普羅帕酮多次給藥期間，食物未顯著改變生物利用度。
分布
普羅帕酮分布迅速。穩(wěn)態(tài)分布容積為1.9至3.0L/kg。血漿蛋白結(jié)合普羅帕酮的程度具有濃度依賴性，從0.25μg/mL的97.3％降至100μg/mL的91.3％。
生物轉(zhuǎn)化和清除
代謝率在代謝能力強(qiáng)(占人口的90％)和弱者中不同(由異哇胍的代謝能力決定)。主要的代謝產(chǎn)物5-羥普羅帕酮具有與原形藥物相當(dāng)?shù)目剐穆墒С；钚浴?br />血漿蛋白結(jié)合程度在85-95％之間。分布容積在1.1-3.6L/kg。代謝能力強(qiáng)者清除半衰期為2-10小時(shí)，代謝能力弱者清除半衰期大約為10-32小時(shí)。只有1％原形藥物由腎排出體外。
普羅帕酮的清除率是0.67至0.81 L/h/kg。
線性/非線性
在快代謝型中，飽和羥基化途徑(CYP2D6)會(huì)導(dǎo)致非線性的藥代動(dòng)力學(xué)。在慢代謝型中，普羅帕酮藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。
受試者間/內(nèi)變異
鹽酸普羅帕酮的藥代動(dòng)力學(xué)存在相當(dāng)大的個(gè)體差異，這主要是“快”代謝型的肝臟首過效應(yīng)和非線性藥代動(dòng)力學(xué)造成的，必須予以考慮。血漿濃度的差異相當(dāng)大，這要求對(duì)于特別關(guān)注的患者進(jìn)行劑量滴定，并密切監(jiān)測(cè)臨床和心電圖的毒性癥狀。
治療作用的血漿藥物濃度在100-1500ng/mL。
懷孕/哺乳
普羅帕酮在人體中能夠通過胎盤屏障。并可由乳汁排出。
有一報(bào)道稱，在向胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，臍帶血中的普羅帕酮濃度為母親血藥物濃度的30％左右。
另報(bào)道稱，在乳汁分泌過程中，乳汁中普羅帕酮濃度為母親血藥物濃度的4-9％之間。
老年人群
在腎功能正常的老年受試者中，普羅帕酮的暴露量是高度變化的，但與健康年輕受試者沒有顯著的差異。5-羥普羅帕酮的暴露量是相似的，但是普羅帕酮葡萄糖醛酸暴露增加了一倍。
腎功能受損
腎功能受損患者的普羅帕酮及5-羥基普羅帕酮暴露程度與健康對(duì)照相似，但可觀察到葡萄糖醛酸代謝物的蓄積。腎病患者應(yīng)慎用鹽酸普羅帕酮。
肝功能受損
在肝功能受損患者中，普羅帕酮顯示出口服生物利用度和半衰期增加。在肝病患者中必須進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童人群
在3天至7.5歲的嬰兒和兒童中，靜脈和口服給藥后，普羅帕酮(表觀)清除率的范圍為0.13至2.98 L/h/kg，這與年齡沒有明顯的關(guān)系。
在47名年齡為1天至10.3歲(中位值為2.2個(gè)月)的兒童中，1歲以上兒童中的劑量標(biāo)準(zhǔn)化口服普羅帕酮穩(wěn)態(tài)濃度高于1歲以下的兒童45％。雖然其中有較大的受試者間差異，ECG監(jiān)測(cè)似乎比普羅帕酮血漿濃度更適合于劑量調(diào)整。