易達比（美阿沙坦鉀片） 40mg*7片*2板

*（1）激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS) * 對于血管張力和腎功能主要依賴于 RAAS 活性的患者(如充血性心力衰竭、重度腎功能損傷或腎動脈狹窄患者), 接受影響該系統(tǒng)的藥物治療(如血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)與急性低血壓、氮質血癥、少尿或罕見急性腎衰竭相關。使用本品無法排除類似影響的可能性。 伴重度腎功能損傷、充血性心力衰竭或腎動脈狹窄的高血壓患者應慎用本品, 因為尚無本品用于這些患者的經(jīng)驗(見[用法用量]和[藥代動力學])。 對于伴有缺血性心肌病或缺血性腦血管病的患者而言, 血壓過度降低會導致心肌梗死或卒中。 *(2)RAAS 雙重阻斷 * 有證據(jù)表明，聯(lián)合使用血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑或阿利吉侖可增加低血壓、高鉀血癥和腎功能降低(包括急性腎衰竭)的風險。所以不推薦聯(lián)合使用血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑或阿利吉侖以雙重阻斷 RAAS(見[藥物相互作用])。如果認為雙重阻斷治療是絕對必要的，必須在專家監(jiān)督下進行，并對腎功能、電解質和血壓進行密切監(jiān)測。 在糖尿病腎病患者中不能同時使用血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。 *(3)腎移植 * 目前尚無在近期接受過腎移植的患者中使用本品的經(jīng)驗。 (4)肝功能損傷 因為在輕度至中度肝功能損傷患者中使用本品的經(jīng)驗有限，建議對其進行密切監(jiān)測，并考慮將 20 mg 作為起始劑量(見[藥代動力學])。 尚未在重度肝功能損傷患者中研究本品，因此不推薦該人群使用本品。 (5)血容量和/或鹽不足患者的低血壓 對于伴有明顯血容量和/或鹽不足的患者(如伴有嘔吐、腹瀉或服用高劑量利尿劑的患者)，開始本品治療后可能會發(fā)生癥狀性低血壓。應在給予本品前糾正血容量和/或鹽不足，或在密切醫(yī)療監(jiān)護下開始治療，并考慮以 20 mg 作為起始劑量。 *（6）原發(fā)性醛固酮增多癥 * 原發(fā)性醛固酮增多癥患者通常對通過抑制 RAAS 起作用的抗高血壓藥物無應答。因此，不推薦該類患者使用本品。 *（7）高鉀血癥 * 基于影響 RAAS 的其他藥物的使用經(jīng)驗，本品與保鉀利尿劑、鉀補充劑、含鉀鹽替代品或其他可能使血鉀水平升高的藥物如肝素)聯(lián)合使用可能導致高血壓患者的血鉀水平升高(見[藥物相互作用])。在老年患者、腎功能不全患者、糖尿病患者和/或伴有其他合并癥的患者中，高鉀血癥(可能致死)風險升高。應酌情監(jiān)測血鉀水平。 *(8)主動脈瓣和二尖瓣狹窄、梗阻性肥厚型心肌病 * 患有主動脈瓣或二尖瓣狹窄或肥厚梗阻型心肌病(HOCM)的患者使用本品時應特別謹慎。 *(9)妊娠期 * 妊娠期不得使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。除非認為必須繼續(xù)使用血管緊張素受體拮抗劑治療，否則計劃妊娠的患者應換用其他已確定可在妊娠期安全使用的抗高血壓藥物治療。診斷為妊娠后，應馬上停用血管緊張素Ⅱ受體 拮抗劑治療，若適用，應開始其他藥物治療(見禁忌和孕婦及哺乳期婦女用藥) 。 *(10)鋰劑 * 和其他血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑一樣，不建議聯(lián)合使用鋰劑和本品(見藥物相互作用)。 *(11)腎功能損傷 * 輕度或中度腎功能損傷患者無需調整劑量。 當本品用于腎功能不全患者時，應考慮定期監(jiān)測血鉀和肌酐水平，監(jiān)測腎功能損傷患者的腎功能惡化情況。在這些患者中應該仔細滴定本品，并全面監(jiān)測血壓。中度至重度腎功能損傷的患者更可能報告異常高的血清肌酐值。 伴重度腎功能損傷和終末期腎病的高血壓患者應慎用本品因為尚無本品用于這些患者的經(jīng)驗(見警告和注意事項和藥代動力學)血液透析無法將阿齊沙坦從體循環(huán)中清除。 *(12)腎動脈狹窄 * 腎動脈狹窄患者的腎功能可能惡化。 其他影響腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的藥物，即血管緊張素轉化酶抑制劑，可能會增加雙側腎動脈狹窄或孤立腎伴動脈狹窄患者的血尿素和血清肌酐。在單側或雙側腎動脈狹窄患者使用 ACE 抑制劑研究中，報告了血清肌酐或血尿素氮升高。在單側或雙側腎動脈狹窄患者中沒有長期使用本 品，但可能會有類似的結果。 (13)黑人人群 與其他血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗劑和血管緊張素轉化酶抑制劑相似，本品對黑人人群單藥治療的血壓下降幅度較小，但無需調整劑量(見臨床試驗)。因此，可能需要更頻繁地上調本品劑量和進行聯(lián)合治療，以控制患者血壓。 *(14)對駕駛車輛和操作機器能力的影響 * 美阿沙坦對駕駛車輛和操作機器能力無影響或影響可忽略。然而應考慮偶爾可能會發(fā)生頭暈或疲勞。

*(1)孕婦 * 本品不應在妊娠期中使用。當檢測到妊娠時，應盡快停用本品。直接作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物在妊娠中期和晚期給予孕婦時可能會導致胎兒和新生兒發(fā)病和死亡。尚沒有在孕婦中使用本品的數(shù)據(jù)。 發(fā)現(xiàn)妊娠時，盡快停止本品給藥。若適用，應開始其他藥物治療。 已知妊娠中期和妊娠晚期暴露于血管緊張素 l 受體抗劑會誘導人類胎兒毒性(腎功能降低、羊水過少、顱骨骨化遲緩)新生兒毒性(腎衰竭、低血壓、高鉀血癥)。 如從妊娠中期開始暴露于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，則建議超聲檢查腎功能和顱骨。 密切監(jiān)測母體使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的嬰兒，觀察是否發(fā)生低血壓。 (2)哺乳期婦女 應決定是否停止哺乳或停止使用本品。 由于尚無哺乳期婦女使用本品的信息，因此不建議該人群使用本品，最好是選擇已確定安全性更佳的其他治療，尤其是在哺乳新生兒或早產(chǎn)兒期間。 (3)育齡期婦女 尚無本品對人生育力影響的數(shù)據(jù)。非臨床研究表明阿齊沙坦似乎不會影響雄性或雌性大鼠的生育力(見藥理毒理)。

*以下數(shù)據(jù)來源于國外臨床試驗 * 在 7 項雙盲對照研究中，對總計 5，941 例患者(672 例接受本品治療，801 例接受安慰劑治療，1，468 例接受活性對照藥治療)進行了評估?？傮w而言，51％ 的患者為男性，26％ 的患者 ≥ 65 歲(5％≧75 歲)；67％ 為白人，19％ 為黑人。 在兩項為期 6 周的隨機、雙盲研究中，將本品與安慰劑和活性對照藥進行了比較。下表基于通過動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)確定的 24 小時平均血壓以及診室血壓測定值(谷值)列出了 2 項研究中相較于安慰劑的血壓降低效果。此外，和最高批準劑量奧美沙坦酯和纈沙坦相比，本品 80 mg 可顯著降低 SBP。 在這兩項研究中，臨床重要的和最常見的不良事件包括頭暈、頭痛和血脂異常。本品、奧美沙坦酯和纈沙坦，頭暈的發(fā)生率分別為 3.0％、3.3％ 和 1.8％，頭痛分別為 4.8％、5.5％ 和 7.6％，血脂異常分別為 3.5％、2.4％ 和 1.1％。 在用纈沙坦或雷米普利作為活性對照的研究中，本品在長期治療期間保持降血壓效果。本品組咳嗽的發(fā)生率(1.2％)低于雷米普利組(8.2％)。 本品的降壓效果發(fā)生在給藥最初 2 周內，4 周時達最大效果。本品的降壓效果在 24 小時給藥間期內同樣得以維持。經(jīng)安慰劑校正的 SBP 和 DBP 谷峰比約為 80％ 或更高。 治療 6 個月后，突然停止本品治療后未觀察到反彈效應。 在老年患者和年輕患者之間未觀察到安全性或有效性的總體差異，但不排除某些老年患者對藥物有較高敏感性(見用法用量)。與其他血管緊張 素受體拮抗劑和血管緊張素轉化酶抑制劑一樣，黑人患者(通常是低腎素 人群)的降壓效果較低。 與其他抗高血壓藥物單藥治療相比，本品 40 mg 和 80 mg 與鈣離子通道阻滯劑(氨氯地平)或噻嗪類利尿劑(氯噻酮)聯(lián)合給藥可導致額外的血壓降低。至于包括頭暈、低血壓和血清肌酐水平升高在內的劑量依耐性不良事件的發(fā)生率，本品與利尿劑聯(lián)合給藥高于本品單藥治療；至于低鉀血癥的發(fā)生率，本品與利尿劑聯(lián)合給藥則低于利尿劑單藥治療。 本品對于死亡率和心血管發(fā)病率以及靶器官損傷的有益效應目前尚不清楚。 *以下數(shù)據(jù)來源于中國臨床試驗 * 一項中國原發(fā)性高血壓受試者參加的 8 周雙盲隨機試驗中，將本品的有效性和安全性與纈沙坦做了對比。在 612 名受試者中不論是從總體來看還是針對各個治療組，45 至 64 歲受試者均為 69％ 左右。約 21％ 的受試者 65 歲或以上，約 1.5％ 的受試者 75 歲或以上。總的來說，約 58％ 的受試者是男性。各 治療組的其他人口統(tǒng)計學資料和基線特征總體相差不大。 主要終點是第 8 周診室坐位收縮壓(SBP)谷值較基線的變化。兩個本品治療 組相對于纈沙坦組差異的 95％Cl 上限低于非劣效性閾值 1.5mmg；兩個本品治療組與纈沙坦 160 mg 相比均表現(xiàn)出非劣效性，SBP 降幅差異均具有統(tǒng)計顯著性。此外，本品 80 mg 組在降低診室坐位收縮壓谷值 SBP 方面的效果優(yōu)于纈沙坦 160 mg 療法。 *第 8 周診室血壓谷值坐位 SBP 較基線的變化(mmHg) * 使用 LOCF 和觀察病例數(shù)據(jù)進行分析，基于 P 與基于 FAS 的有效性結果相似。 此外，對于第 8 周診室坐位舒張壓谷值，本品 80 mg 療法與纈沙坦相比在 LS 均值較基線的改變方面表現(xiàn)出了顯著的統(tǒng)計學差異(-2.8 mmHg，p<0.01)。第 8 周時，對于診室 SBP(<140 mmHg 和/較基線降幅 ≥ 20mmg)和 診室 DBP(<90 mmHg 和/或較基線降幅 ≥ 10mHg)，本品與纈沙坦治療組中的應答者百分比相似。第 8 周時本品與纈沙坦治療組中達到預定目標血壓的受試者百分比也相似。 亞組分析中，受試者(N = 257)進行了 24 小時動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)，使用觀察病例數(shù)據(jù)得到的第 8 周自基線變化結果表明 ABPM SBP 和 DBP 均表現(xiàn)出了具有統(tǒng)計顯著性的總體治療效果(兩項比較的 p 值均 ≤ 0.001)。與纈沙坦組相 比，兩個本品治療組第 8 周時在 24 小時平均 ABPM SBP 和 DBP 的 LS 平均值 自基線的變化均顯示出具有顯著的統(tǒng)計學差異(各項比較的 p 值均小于 0.05)。本品組 24 小時動態(tài)平均 SBP 和 DBP 的下降均顯著優(yōu)于纈沙坦 160 mg 組，本品 40 mg 組和 80 mg 組比纈沙坦 160 mg 組 24 h-SBP 更多降低 5.3 和 7.6 mmHg，本品 40 mg 組和 80 mg 組比纈沙坦 160 g 組 24 h-SBP 更多降低 3.4 和 5.5 mmHg。 在該項研究中，TEAE 的發(fā)生率在不同治療組之間相差不大，612 名受試者中有 336 名受試者(54.9％)至少發(fā)生過 1 次 TEAE，其中，本品 40 mg 組、本品 80 mg 組和纈沙坦 160 mg 組的對應受試者人數(shù)分別為 105 名受試者(52.8％)、118 名受試者(56.5％)和 113 名受試者(55.4％)。

遺傳毒性 美阿沙坦、阿/齊沙坦及其主要人體代謝產(chǎn)物 M-的 Ames 試驗、中國倉鼠卵 巢細胞正向基因突變試驗、小鼠淋巴瘤(tk)試驗、程序外 DNA 合成試驗以及 小鼠或大鼠骨髓微核試驗均為陰性。中`國倉鼠肺細胞遺傳毒性試驗中，美 阿沙坦及 M-在無代謝激活時，可引起染色體結構畸變；阿齊沙坦在有或 無代謝激活時，結果均為陽性。 *生殖毒性 * 雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予美阿沙坦達 1000 mg/kg/天(6000 mg/m2，按 mg/ m2計，約相當于臨床最大推薦劑量[MRHD，80 mg 美阿沙坦/天]的 122 倍)，未見對生育力的影響。人體代謝產(chǎn)物 M-Ⅱ劑量達 3000 mg/kg/天時，未見對大鼠生育力的影響。 大鼠妊娠期或哺乳期經(jīng)口給予美阿沙坦 MRHD 的 1.2 倍劑量(按 mg/m2計)時，可見對子代存活率、門齒萌出、腎盂擴張和積水的影響。妊娠大鼠經(jīng) 口給藥達 1000 mg 美阿沙坦/kg/天(按 mg/m2，相當于 MRHD 的 122 倍)， 或妊娠兔經(jīng)口給藥 50 mg 美阿沙坦/kg/天(按 mg/m2計，相當于 MRHD 的 1.2 倍)，未見致畸性。人體代謝產(chǎn)物 M-給藥劑量達 3000 mg/kg/天時未見致畸性。 阿齊沙坦可透過胎盤屏障，可通過乳汁分泌。 *致癌性 * 美阿沙坦 Tg.rasH2 轉基因小鼠 26 周致癌性試驗和大鼠 2 年致癌性試驗結果 未見致癌性。最高劑量(小鼠試驗為 450 mg 美阿沙坦/kg/天，大鼠試驗為 600 mg 美阿沙坦/kg/天)時，阿齊沙坦的暴露量相當于 MRHD 時平均暴露量的 12 倍(小鼠)和 27 倍(大鼠)。 人體代謝產(chǎn)物 M-Ⅱ Tg.rasH2 轉基因小鼠 26 周致癌性試驗和大鼠 2 年致癌性試驗結果未見致癌性。最高劑量(小鼠試驗為 8000mgM-Ⅱ/kg/天[雄性]，11 000mgM-Ⅱ/kg/天[雌性]，大鼠試驗為 100mgM-Ⅱ/kg/天[雄性]，3000m gM-Ⅱ/kg/天[雌性])時，M-Ⅱ的暴露量相當于 MRHD 時平均暴露量的 30 倍(小 鼠)和 7 倍(大鼠)。

根據(jù)國外文獻報道： 口/服給藥后，美阿沙坦在胃腸道中和/或吸收期間快速水解成活性代謝物阿 齊沙坦?；隗w外研究，羧甲烯丁烯羥酸內酯酶參與了腸道和肝臟的水 解。此外，血漿`酯酶參與了美阿沙坦水解為阿齊沙坦。 吸收 基于阿齊沙坦的血藥濃度，估計美阿沙坦的絕對生物利用度約為 60％?？诜腊⑸程购螅?.5-3 h 內阿齊沙坦達到血藥峰濃度(Cmax）。食物并不影響阿齊沙坦的生物利用度(見用法用量）。 分布 阿齊沙坦的分布容積約為 16L。阿齊沙坦能與血漿蛋白(主要是血清白蛋 白)高度結合(>99％)。當阿齊沙坦血藥濃度達到推薦劑量范圍以上時，蛋 白結合率恒定。 生物轉化 阿齊沙坦有兩種主要代謝產(chǎn)物。一種是代謝產(chǎn)物 M-Ⅱ，這是主要代謝產(chǎn)物，通過 O-脫烷基化作用在血漿中形成；另一種是代謝產(chǎn)物 M-Ⅰ，這是次要代謝產(chǎn)物，通過脫羧基作用形成。在人類中對主要和次要代謝產(chǎn)物的全身暴露分別約為阿齊沙坦的 50％ 和<1％。M-Ⅰ和 M-Ⅱ對美阿沙坦的藥理學活 性沒有貢獻。阿齊沙坦代謝的主要酶為 CYP2C9。 消除 口服給予14C-標記的美阿沙坦后，在糞便和尿液中分別回收到放射性物質 約 55％ 和 42％，有 15％ 以阿齊沙坦的形式排泄在尿液中。阿齊沙坦的消除半 衰期約為 11 小時，腎清除率約為 2.3 ml/min 在 5 天內達到阿齊沙坦的穩(wěn)態(tài) 水平，并且在每天 1 次重復給藥后藥物在血漿中未發(fā)生蓄積。 *線性 * 確定了美阿沙坦在以 20 mg 至 320 mg 的單劑量或多劑量給藥后的阿齊沙坦 暴露的劑量比例呈線性關系。 *特定患者組的特征 * 兒童人群 尚未在 18 歲以下兒童中研究美阿沙坦的藥代動力學特征。 *老年人群 * 在年輕(18-45 歲)和老年(65-85 歲)患者中，美阿沙坦的藥代動力學無顯著性 差異。 腎功能損傷 在輕度、中度和重度腎功能損傷患者中，阿齊沙坦的總暴露量(AUC)分別升高 30％、25％ 和 95％。在接受透析的終末期腎病患者中未觀察到升高 (5％)。但是，尚無重度腎功能損傷或終末期腎病患者的臨床經(jīng)驗(見用法用量)。血液透析無法將阿^齊沙坦從體循環(huán)中清除。 肝功能損傷 輕度(Child-Pugh-A)或中度(Child-Pugh-B)肝功能損傷受試者接受本品給藥 長達 5 天導致阿齊沙坦暴露略微增加(AUC 增加 1.3-1.6 倍，見用法用量)。尚未在重度肝功能損傷患者中進行本品研究。 性別 美阿沙坦的藥代動力學在男性和女性受試者中并無顯著性差異。無需根據(jù)性別調整劑量。 種族 美阿沙坦的藥代動力學在黑人和白人人群中并無顯著性差異。無需根據(jù)人種調整劑量。