慣愛(ài)（非那雄胺片） 1mg*40片(薄膜衣)

本品一般耐受性良好，不良反應(yīng)通常輕微，一般不必中止治療。
在這些研究中，接受本品治療的男性患者有≥1％的人出現(xiàn)下列與用藥有關(guān)的不良反應(yīng):性欲減退(非那雄胺1.8％，安慰劑1.3％)及勃起功能障礙(非那雄胺1.3％，安慰劑0.7％)。此外，接受本品治療的男性患者有0.8％出現(xiàn)射精量減少，安慰劑對(duì)照組0.4％。中止非那雄胺治療后這些不良反應(yīng)消失，也有許多患者在繼續(xù)用藥過(guò)程中這些不良反應(yīng)自行消失。在
另一項(xiàng)研究中檢測(cè)了本品對(duì)射精量的影響，發(fā)現(xiàn)與安慰劑無(wú)差異。
全面臨床不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)顯示在非那雄胺組的治療過(guò)程中，945名男性中36人(3.8％)出現(xiàn)了1項(xiàng)或更多的不良反應(yīng)，同期安慰劑組(p=0.04)中的數(shù)量為934人中的20人(2.1％)。由于這些副作用而停止使用非那雄胺治療的男性和大多數(shù)繼續(xù)接受治療的男性均可痊愈。在非那雄胺給藥五年后，上述每項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率均降低至≤0.3％。
在一項(xiàng)針對(duì)健康男性的48周臨床研究中，非那雄胺組每天給藥1mg，射精量下降的中位數(shù)為0.3ml(-11％)，同期安慰劑組為0.2ml(-8％)。兩項(xiàng)其他研究顯示當(dāng)非那雄胺給藥5倍劑量時(shí)(每日5mg)，下降中位數(shù)接近0.5ml(-25％)，與安慰劑組對(duì)比顯著，不過(guò)這個(gè)結(jié)果在停藥后可以得到逆轉(zhuǎn)。
在臨床研究中，非那雄胺組和安慰劑組發(fā)生的乳房疼痛、增大、過(guò)敏反應(yīng)、睪丸疼痛不良反應(yīng)差別不大。
非那雄胺5mg和度他雄胺治療良性前列腺增生癥的臨床對(duì)照和長(zhǎng)期開(kāi)放性延伸研究
3040名45至78歲患有癥狀性BPH和前列腺增大患者參加了為期4年的非那雄胺長(zhǎng)期功效和安全試驗(yàn)(PLESS)，其中1524名患者給藥非那雄胺每天5mg，1516名患者給安慰劑，3.7％(57名)給非那雄胺每天5mg的患者和2.1％(32名)給安慰劑的患者因上述最常報(bào)道的性功能不良反應(yīng)而停藥。
乳腺癌
非那雄胺也在患有前列腺疾病的男性中進(jìn)行了研究，但其所用劑量是治療男性型脫發(fā)推薦劑量的5倍。在入選了3047名男性，為期4-6年，與安慰劑和對(duì)照藥進(jìn)行對(duì)照的前列腺癥狀藥物治療(MTOPS)研究中，接受5mg非那雄胺治療的男性中有4例乳腺癌病例，未接受5mg非那雄胺治療的男性中沒(méi)有乳腺癌病例。在入選了3040名男性，為期4年，安慰劑對(duì)照的PLESS研究中，接受安慰劑治療的男性中有2例乳腺癌病例，但接受5mg非那雄胺治療的男性中沒(méi)有乳腺癌病例。在入選了18882名男性，為期7年，安慰劑對(duì)照的前列腺預(yù)防實(shí)驗(yàn)(PCPT) 中，接受5mg非那雄胺治療的男性中有1例乳腺癌病例，接受安慰劑治療的報(bào)告。非那雄胺的長(zhǎng)期使用與男性乳腺腫瘤形成之間的關(guān)系尚未可知。
前列腺癌
入選18882名55歲以上健康男性(直腸指檢正常并且PSA≤3.0ng/ml)，為期7年，進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的前列腺預(yù)防實(shí)驗(yàn)(PCPT)?；颊呙咳战邮芊悄切郯?mg或安慰劑治療，并進(jìn)行PSA和直腸指檢年度評(píng)估。當(dāng)出現(xiàn)PSA升高，直腸指檢異常或研究結(jié)束時(shí)，需進(jìn)行活檢。格里森數(shù)值達(dá)8-10時(shí)，前列腺癌發(fā)生率非那雄胺組1.8％，比安慰劑組1.1％要高。
在一項(xiàng)為期4年的另一個(gè)5a還原酶抑制劑(度他雄胺，AVODART)與安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，格里森數(shù)值達(dá)8-10時(shí)，前列腺癌發(fā)生情況類(lèi)似(度他雄胺1％，安慰劑0.5％)。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于男性使用非那雄胺1mg的臨床意義尚未可知。
前列腺癌患者給藥非那雄胺5mg未顯示出臨床效益，非那雄胺5mg未被批準(zhǔn)用于降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。
上市后經(jīng)驗(yàn)
以下是非那雄胺上市后報(bào)道的不良反應(yīng)，由于這些不良反應(yīng)是規(guī)模不確定的人群自發(fā)報(bào)告的，因而有時(shí)不可能對(duì)其發(fā)生率進(jìn)行可靠的評(píng)估，或者確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
免疫系統(tǒng)疾病:超敏反應(yīng)，例如皮疹、瘙癢、風(fēng)疹及血管性水腫(包括唇部，舌頭，咽喉及面部腫脹)。
精神疾病:抑郁，焦慮，停止治療后繼續(xù)存在的性欲降低。
生殖系統(tǒng):在停止治療后繼續(xù)存在的性功能障礙，包括勃起功能障礙、性欲下降、射精異常和性高潮障礙。血精癥，男性不育癥和/或精液質(zhì)量差(據(jù)報(bào)道停止治療后精液質(zhì)量有所改善或恢復(fù)正常)，睪丸疼痛。[見(jiàn)“不良反應(yīng)(臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))”。]
腫瘤:男性乳腺癌。
乳腺疾病:乳房疼痛和增大。

1女性直接接觸-對(duì)男性胎兒的風(fēng)險(xiǎn)
本品不適用于女性使用。懷孕的或可能懷孕的婦女不得接觸破碎的非那雄胺片，以免非那雄胺的吸收繼而會(huì)對(duì)腹中的男性胎兒造成潛在危害。非那雄胺片有外層薄膜包衣，在藥片未破損狀況下以防止在正常操作中接觸到藥品的活性成分。
2.對(duì)PSA(血清前列腺特異性抗原)的影響
對(duì)18至41歲男性的臨床研究中，服用非那雄胺1mg12個(gè)月后血清前列腺特異性抗原（PSA）從0.7ng/ml的基礎(chǔ)水平降至0.5ng/ml。此外，非那雄胺5mg在用于治療患者有良性前列腺增生（BPH）的老年男性脫發(fā)患者時(shí)，血清前列腺特異性抗原水平下降了接近50％?，F(xiàn)可用來(lái)解釋用非那雄胺治療的男性血清腺前列腺特異性抗原水平。在服用非那雄胺1mg中任何確定的血清前列腺特異性抗原升高，即便該數(shù)值對(duì)于未服用5a還原酶抑制劑的男性來(lái)說(shuō)在合理的范圍內(nèi)，都需要進(jìn)行評(píng)估，因其預(yù)示可能會(huì)出現(xiàn)前列腺癌。不遵守非那雄胺1mg治療方案同樣會(huì)影響血清前列腺特異性抗原檢測(cè)結(jié)果。
3.5α還原酶抑制劑提高高分級(jí)前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)
在一項(xiàng)為期7年的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)(PCPT)中，對(duì)55歲以上男性通過(guò)常規(guī)直腸指檢且PSA≤3.0ng/ml，給藥非那雄胺5mg/天(給予非那雄胺片1mg的5倍劑量)，格里森數(shù)值達(dá)8-10時(shí)，前列腺癌發(fā)生率非那雄胺組1.8％，比安慰劑組1.1％要高。在一
個(gè)5a還原酶抑制劑(度他雄胺，AVODART)與安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，前列腺癌發(fā)生情項(xiàng)為期4年的另一況類(lèi)似，度他雄胺組1％，而安慰劑組0.5％。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于男性使用非那雄胺1mg的臨床意義尚未可知。5a還原酶抑制劑可能會(huì)提高高分級(jí)前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。Sa-還原酶抑制劑減小前列腺體積的作用或研究相關(guān)因素是否影響這些研究結(jié)果尚未得到確定。
4.情緒改變和抑郁：有報(bào)道稱(chēng)，服用非那雄胺片1mg的患者中會(huì)出現(xiàn)情緒改變，包括情緒低落，抑郁，和不常見(jiàn)的自殺意念。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的精神狀態(tài)，如果發(fā)生以上反應(yīng)，應(yīng)停用非那雄胺并尋求醫(yī)生的建議。
5.沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示非那雄胺對(duì)于駕駛和使用機(jī)器的能力有影響。
6.使用本品期間，如出現(xiàn)任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請(qǐng)咨詢(xún)醫(yī)生。
7.同時(shí)使用其他藥品，請(qǐng)告知醫(yī)生。
8.請(qǐng)放置于兒童不能夠觸及的地方。
9.肝臟功能異常的患者慎用。
10.腎損傷患者使用本品無(wú)需調(diào)整劑量。

藥理學(xué)
作用機(jī)理
非那雄胺是一種合成的甾體類(lèi)化合物，它是雄激素睪酮代謝成為雙氫睪酮過(guò)程中的細(xì)胞內(nèi)酶Ⅱ型5α還原酶的特異性抑制劑。非那雄胺對(duì)雄激素受體沒(méi)有親和力，也沒(méi)有雄激素樣、抗雄激素樣、雌激素樣、抗雌激素樣或促孕作用。對(duì)該酶的抑制能阻礙外周組織中睪酮向雄激素雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，使血清及組織中雙氫睪酮濃度顯著下降。與安慰劑相比，可使血循環(huán)中睪酮的
水平升高約10-15％，但仍在生理范圍內(nèi)。非那雄胺能使血清中雙氫睪酮濃度迅速下降，在給藥后24小時(shí)內(nèi)使之顯著減少。
毛囊內(nèi)含有II型5a一還原酶，在男性禿發(fā)患者的禿發(fā)區(qū)頭皮內(nèi)毛囊變小，并且雙氫睪酮增加。給予非那雄胺可使這些患者頭皮及血清中的雙氫睪酮濃度下降。先天性缺乏II型5α一還原酶的男子不會(huì)患男性禿發(fā)。這些資料以及臨床研究的結(jié)果證實(shí)非那雄胺能抑制頭皮毛囊變小，逆轉(zhuǎn)脫發(fā)的過(guò)程。
毒理研究
致癌性/致突變性/生育能力的損害
為期24個(gè)月對(duì)大鼠的致癌性的研究顯示雄性大鼠接受每天160mg/kg的非那雄胺(統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著趨勢(shì)檢驗(yàn))患甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠的這個(gè)口服劑量是人類(lèi)推薦劑量(以0-24小時(shí)的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積為根據(jù))的800多倍。非那雄胺對(duì)大鼠甲狀腺的作用是由于甲狀腺素清除率的增加引起的，并不是藥物的直接作用。認(rèn)為對(duì)大鼠的這些觀察結(jié)果與人類(lèi)無(wú)關(guān)。
在19個(gè)月的小鼠致癌性研究中，每日口服250mg/kg的非那雄胺(估計(jì)為人類(lèi)推薦劑量的1700多倍)的小鼠的睪丸間質(zhì)細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率顯著增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;當(dāng)以每天2.5或25mg/kg為口服劑量時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腺瘤。
小鼠每天以25mg/kg為口服劑量(約為人類(lèi)推薦劑量的90倍)和大鼠每天>40mg/kg為口服劑量(約為人類(lèi)推薦劑量的300倍)時(shí)，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞增生的發(fā)生率增加。
在這兩種大劑量使用非那雄胺的嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，已被證實(shí)間質(zhì)細(xì)胞增生的改變和血清黃體生成素(LH)水平的增加(超過(guò)對(duì)照2-3倍)之間有相關(guān)性。這表明了間質(zhì)細(xì)胞的改變是隨血清黃體生成素(LH)水平的提高而變化的，而不是由于非那雄胺的直接作用。
當(dāng)大鼠和狗分別每天以20mg/kg(約為人類(lèi)推薦劑量的220多倍)和45mg/kg(約為人類(lèi)推薦劑量的2600多倍)劑量口服非那雄胺一年，及小鼠毒天以2.5mg/kg(約為人類(lèi)推薦劑量的9倍)口服19個(gè)月，都未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的間質(zhì)細(xì)胞變化。
在體外細(xì)菌誘變實(shí)驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞誘變實(shí)驗(yàn)、和體外堿性洗脫實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致突變性的證據(jù)。體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，中國(guó)大鼠卵巢細(xì)高濃度(450-550μmol)的非那雄胺處理后，染色體畸變有輕微的增加。這個(gè)濃度超過(guò)了人類(lèi)以1mg為總劑量時(shí)的血漿濃度峰值，最生物系統(tǒng)不能達(dá)到的。在小鼠體內(nèi)染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，給予最大耐受劑量的非那雄胺沒(méi)有發(fā)現(xiàn)
與治療相關(guān)的染色體畸變?cè)黾印?br />雄性兔每天口服非那雄胺達(dá)80mg/kg(約為人類(lèi)推薦劑量的4000多倍)時(shí)沒(méi)有損害生育能力。雄性大鼠每天口服非那雄胺80mg/kg(約為人類(lèi)推薦劑量的440倍)治療24至30周出現(xiàn)明顯的生育能力下降，并伴有生殖小泡和前列腺的重量顯著減少。中斷治療6周內(nèi)這些作用可以逆轉(zhuǎn)。
大鼠生育能力的下降是從屬于非那雄胺對(duì)附屬性器官的作用的，導(dǎo)致不能形成精液栓，這對(duì)于大鼠生育是必要的，但與人類(lèi)無(wú)關(guān)。
發(fā)育研究
懷孕的大鼠每天給予非那雄胺劑量從100μg/kg至100mg/kg(>5倍人類(lèi)推薦劑量)口服時(shí)，發(fā)現(xiàn)所生育出的雄性后代的尿道下型的發(fā)生率為3.6至100％。此外，當(dāng)懷爭(zhēng)大鼠被給予得天30μg/kg(>1.5倍人類(lèi)推薦制量)非那雄胺口眼時(shí)，生育出的雄性后代件有前列腺和生殖小泡重麓下降、包皮分離延長(zhǎng)、和暫時(shí)性的乳頭發(fā)育，當(dāng)給予每天3pgkg(約為人類(lèi)推薦劑量的五
分之一)非那雄胺口服時(shí)，出現(xiàn)肛門(mén)生殖器的間隔減小。產(chǎn)生這些作用的重要階段已被限定在妊娠雌鼠的16至17天。
以上所述的變化被認(rèn)為是II型5a-還原酶抑制劑的藥理作用。雄大鼠在子宮中毒露于非那雄胺出現(xiàn)的一些改變，如尿道下裂，與先天性0型5a-還原酶缺乏的雄大鼠的報(bào)告相似。而對(duì)于在子宮中暴露于任何劑量非那雄胺的雌性大鼠沒(méi)有作用。
妊娠晚期和哺乳期服用非那雄胺的大鼠會(huì)造成第一代雄性后代的生育能力輕微下降(每天3mg/kg)。在服用非那雄胺的雄性大鼠(每天80mg/kg)與未服藥的雌鼠交配所生育的第一代雄性和雌性后代中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。
從妊娠6至18天開(kāi)始兔的胎兒在子宮中暴露于每天100mg/kg的非那雄按沒(méi)有發(fā)現(xiàn)畸形的證據(jù)。對(duì)于恒河猴胚胎和胎兒發(fā)育期(妊娠20至100天)在于宮中彗露于非那雄胺的影響的評(píng)店，說(shuō)明了這個(gè)物種比大鼠和兔子更具有向人類(lèi)發(fā)展的傾向。給妊娠猴靜脈注射劑量為每天800ng的非那雄胺(以體重為基礎(chǔ)，至少為懷孕婦女可能接觸的精液中的非那雄胺最大估計(jì)量的750倍)發(fā)現(xiàn)雄性胎兒沒(méi)有異常。為證實(shí)恒潤(rùn)猴模型與人類(lèi)胎兒發(fā)育的關(guān)系，給妊娠猴口服高利量的非那雄胺(每天2mg/kg:100倍人類(lèi)推薦劑量或以體重為基礎(chǔ)，大約為妊娠婦女可能接觸的精液中的非那雄胺最大估計(jì)量的1200萬(wàn)倍)導(dǎo)致雄性胎兒外生殖器的異常。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雄性胎兒的其他異常，也未觀察到任何劑量下雌性胎兒有非那雄胺相關(guān)的異常。

吸收:與靜脈給藥相比，非那雄胺口服給藥的生物利用度約為65％?？诜锢枚炔皇苁澄镉绊憽？诜o藥后約1~2個(gè)小時(shí)非那雄胺在血漿中的濃度達(dá)到峰值，峰值濃度平均為9.2ng/ml，0-24小時(shí)的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積為53ng?hr/ml。
分布:血漿蛋白結(jié)合率約為90％，非那雄胺的分布容積約為76 升。非那雄胺多劑量給藥后會(huì)有個(gè)緩慢積累期。非那雄胺可通過(guò)血腦屏障。在一項(xiàng)6周，35名男子非那雄胺每天給藥1mg的精液水平考察中，60％(35人中有21人)樣本中未檢測(cè)到非那雄胺(小于0.2ng/ml)。
非那雄胺的檢測(cè)平均值為0.26ng/ml，最高為1.52ng/ml。假設(shè)精液中含有最高值的非那就胺，每天射精5ml月100％吸收，則從陰道吸收的暴露，量為每天7.6ng，但依然低于非那雄胺影響男性雙氫睪酮水平的限度 (5ug)的650倍。
代謝:非那雄胺主要在細(xì)胞色素P4503A4酬系的催化下代謝，有兩種代謝產(chǎn)物，叔丁基側(cè)第一特化和一元羧酸代謝物，具有抑制5還原酶的活性，其活性不超過(guò)非那雄胺活性的20％。
消除:男子一次服用C標(biāo)記的非那雄胺后，39％的藥物以代謝物形式經(jīng)尿液排泄(實(shí)際上無(wú)原形藥物經(jīng)尿液排泄)，57％的藥物隨糞便排泄。血漿消除率約為165ml/min。血漿中平均消除半囊期為4.5小時(shí)。非那雄胺的消除速率隨年齡增加而有所下降。在18至60歲的男子中，非那雄胺的平均消除米衰期約為5至6小時(shí)，70歲以上的男子，消除半衰期為8小時(shí)。這種差別并無(wú)臨床意義，所以老年人不必減量用藥。
病人特征:對(duì)于肌酐消除率為9-55ml/min的慢性腎功能損害的病人，單劑14C-非那雄胺的分布與健康志愿者相似。做白結(jié)合在腎功能損害病人中也沒(méi)有不同。部分正常情況下通過(guò)腎臟排泄的代謝產(chǎn)物會(huì)隨游便排泄。因而會(huì)出現(xiàn)與腎臟排泄減少相當(dāng)?shù)募S便排泄增加。故對(duì)將功能受損但不作置析的惠者不必調(diào)整用藥量。對(duì)于肝損傷患省給藥非那雄胺的藥代動(dòng)力學(xué)影響尚來(lái)進(jìn)行。由于非那雄胺廣泛地在肝臟中進(jìn)行代謝，因此對(duì)于肝損傷患者在服用非那雄胺1mg時(shí)需要注意。