【慣愛警示語】 | 1.本品規(guī)格為5mg、20mg,不適合用于使用劑量為2.5mg的患者。 2.本品不能夠掰開服用。
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【慣愛藥品名稱】 | 通用名稱: 他達(dá)拉非片 英文名稱: Tadalafil Tables 漢語拼音: Tadalafei Pian
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【慣愛成分】 | 本品主要成份為他達(dá)拉非。 化學(xué)名稱:6-(1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,(6R,12aR)吡嗪并[1‘,2‘:1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C22H19N3O4 分子量:389.41
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【慣愛性狀】 | 本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。
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【慣愛適應(yīng)癥】 | 治療勃起功能障礙(ED,Erectile Dysfunction)。 治療勃起功能障礙(ED)合并良性前列腺增生(BPH,Benign Prostatic Hyperplasia)的癥狀和體征。
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【慣愛規(guī)格】 | (1)5mg
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【慣愛用法用量】 | 服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響。 不要掰開他達(dá)拉非片,本品需整片服用。 勃起功能障礙 按需服用他達(dá)拉非片 ·對于大多數(shù)患者,按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg,在進(jìn)行性生活之前服用。 ·依據(jù)個體的療效和耐受性不同,可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 ·與安慰劑相比,按需服用他達(dá)拉非片能在長達(dá)36小時內(nèi)改善勃起功能。因此,在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時,應(yīng)考慮此因素。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ·每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg,每天在大約相同時間服用,無需考慮何時進(jìn)行性生活。 ·依據(jù)個體的療效和耐受性不同,可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。 應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險獲益,選擇適宜的治療方案。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 每日一次服用他達(dá)拉非片,推薦劑量為5mg,每天大約在同一時間服用,無需考慮何時進(jìn)行性生活。 特殊人群用藥 腎損害 按需服用他達(dá)拉非片 ·肌酐清除率為30~50mL/min:建議起始劑量為5mg,每日不超過一次,最大劑量為10mg,每48小時不超過1次。肌酐清除率<30mL/min或血液透析:最大劑量為5mg,每72小時不超過1次(見[注意事項])。 每日一次服用他達(dá)拉非片 勃起功能障礙 ·肌酐清除率<30mL/min或血液透析:不建議每日一次服用他達(dá)拉非片(見[注意事項])。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 ·肌酐清除率30~50mL/min:尚無中國人群數(shù)據(jù)。 ·肌酐清除率<30mL/min或血液透析:不建議每日一次服用他達(dá)拉非片(見[注意事項])。 肝損害 按需服用他達(dá)拉非片 ·輕度或中度(Child Pugh分級A或B):他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過10mg,每日一次。尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評估,因此,應(yīng)慎用。 ·重度(Child Pugh分級C):不建議使用他達(dá)拉非片(見[注意事項])。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ·輕度或中度(Child Pugh分級A或B):尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評估。因此,如需對這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片,建議謹(jǐn)慎。 ·重度(Child Pugh分級C):不建議使用他達(dá)拉非片(見[注意事項])。 老年人 對于年齡>65歲的患者,無需調(diào)整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類藥物 嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥(見[禁忌])。 α-受體阻滯劑 ED-當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時,接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后,再開始他達(dá)拉非片治療,并從推薦的最低劑量開始(見[注意事項]、[藥物相互作用]及[藥理毒理])。 BPH-不推薦他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥治療良性前列腺增生。(見[注意事項],[藥物相互作用]及[藥理毒理])。 CYP3A4(Cytochrome P4503A4)抑制劑 按需服用他達(dá)拉非片 對于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑,如酮康唑或利托那韋的患者,他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為10mg,不超過每72小時1次(見[注意事項]及[藥物相互作用])。 每日一次服用他達(dá)拉非片 對于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑,如酮康唑或利托那韋的患者,推薦劑量為不超過2.5mg(見[注意事項]及[藥物相互作用])。
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【慣愛不良反應(yīng)】 | 臨床研究經(jīng)驗 因為開展臨床試驗的條件差異較大,因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發(fā)生率相比,也可能無法反映實踐中觀察到的發(fā)生率。 在全球的臨床試驗中,共有超過9000名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗中,分別有1434,905和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達(dá)拉非片,分別有超過1300和1000名受試者,接受了至少6個月和1年的治療。 按需服用他達(dá)拉非片治療ED 在持續(xù)12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中,平均年齡為59歲(范圍為22~88),接受他達(dá)拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件導(dǎo)致的終止率為3.1%,與之相比,接受安慰劑治療的患者為1.4%。 在安慰劑對照臨床試驗中按建議劑量給藥,按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良反應(yīng)(見表1)。 表1:在按需服用他達(dá)拉非片治療ED開展的8項主要的安慰劑對照3期研究中(包括一項在糖尿病患者中進(jìn)行的研究),發(fā)生率在他達(dá)拉非片(10或20mg)治療組為≥2%,且高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng) 不良事件 安慰劑 (N=476) 他達(dá)拉非5mg (N=151) 他達(dá)拉非10mg (N=394) 他達(dá)拉非20mg (N=635) 頭痛 5% 11% 11% 15% 消化不良 1% 4% 8% 10% 背痛 3% 3% 5% 6% 肌痛 1% 1% 4% 3% 鼻充血 1% 2% 3% 3% 潮紅a 1% 2% 3% 3% 肢體痛 1% 1% 3% 3% a 潮紅包括:面潮紅和潮紅 每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED 在持續(xù)12或24周的3項安慰劑對照3期研究中,平均年齡為58歲(范圍為21~82),接受他達(dá)拉非治療的患者因為不良事件導(dǎo)致的終止率為4.1%,與之相比,安慰劑治療的患者為2.8%。 在持續(xù)12周的臨床試驗中報告了以下不良反應(yīng)(見表2): 表2:在每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED開展的3項為期12周的主要的安慰劑對照3期研究中(包括一項在糖尿病患者中進(jìn)行的研究),發(fā)生率在他達(dá)拉非片每日一次給藥(2.5或5mg)治療組為≥2%,且高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 不良事件 安慰劑 (N=248) 他達(dá)拉非2.5mg (N=196) 他達(dá)拉非5mg (N=304) 頭痛 5% 3% 6% 消化不良 2% 4% 5% 鼻咽炎 4% 4% 3% 背痛 1% 3% 3% 上呼吸道感染 1% 3% 3% 潮紅 1% 1% 3% 肌痛 1% 2% 2% 咳嗽 0% 4% 2% 腹瀉 0% 1% 2% 鼻充血 0% 2% 2% 肢體疼痛 0% 1% 2% 尿路感染 0% 2% 0% 胃食管反流 0% 2% 1% 腹痛 0% 2% 1% 一項24周安慰劑對照的3期臨床研究報告了以下不良反應(yīng)(見表3): 表3:在每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED開展的1項24周安慰劑對照3期研究中,發(fā)生率在他達(dá)拉非片每日一次給藥(2.5或5mg)治療組為≥2%,且高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng) 不良事件 安慰劑 (N=94) 他達(dá)拉非2.5mg (N=96) 他達(dá)拉非5mg (N=97) 鼻咽炎 5% 6% 6% 胃腸炎 2% 3% 5% 背痛 3% 5% 2% 上呼吸道感染 0% 3% 4% 消化不良 1% 4% 1% 胃食管反流疾病 0% 3% 2% 肌痛 2% 4% 1% 高血壓 0% 1% 3% 鼻充血 0% 0% 4% 每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED合并BPH 在持續(xù)12周的3項安慰劑對照臨床試驗中(其中2項在BPH患者中開展,1項在ED合并BPH患者中開展),平均年齡為63歲(范圍:44~93歲),接受他達(dá)拉非治療的患者因為不良事件導(dǎo)致的終止率為3.6%,與之相比,安慰劑治療的患者為1.6%。他達(dá)拉非治療組中至少2例患者報告的導(dǎo)致終止試驗的不良反應(yīng)包括頭痛、上腹痛和肌痛。報告了以下不良反應(yīng)(參見表4)。 表4:在持續(xù)12周的安慰劑對照的3項臨床研究中(包括2項每日一次服用他達(dá)拉非片治療BPH以及1項每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED合并BPH),發(fā)生率在用他達(dá)拉非片每日一次給藥(5mg)治療組為≥1%,且高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng) 不良反應(yīng) 安慰劑 (N=576) 他達(dá)拉非5mg (N=581) 頭痛 2.3% 4.1% 消化不良 0.2% 2.4% 背痛 1.4% 2.4% 鼻咽炎 1.6% 2.1% 腹瀉 1.0% 1.4% 肢體疼痛 0.0% 1.4% 肌痛 0.3% 1.2% 頭暈 0.5% 1.0% 此外,他達(dá)拉非片治療BPH或ED合并BPH的對照臨床試驗中報告的發(fā)生頻率較低的不良反應(yīng)(<1%)包括:胃食管反流病、上腹痛、惡心、嘔吐、關(guān)節(jié)痛和肌肉痙攣。 背痛和肌痛的發(fā)生率參見表1至表4。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗中,背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時,通常在48小時內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點是,彌散性的雙下腰、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適,臥位時加重。一般而言,發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度,無需治療即可緩解,但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報告(所有報告<5%)。如果需要進(jìn)行治療,對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的;然而,少數(shù)需要治療的受試者,采用了弱麻醉劑(如可待因)??傮w而言,按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中,約有0.5%因為背痛/肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴(kuò)展研究中,分別有5.5%和1.3%的患者報告了背痛和肌痛。診斷檢驗,包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測定表明,沒有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。每日一次服用他達(dá)拉非片治療ED、BPH和ED合并BPH的發(fā)生率參見表2、3和4。在每日一次服用他達(dá)拉非片的研究中,背痛和肌痛的不良反應(yīng)一般為輕度或中度,在針對所有適應(yīng)癥的各項研究中的終止率<1%。 在所有按需服用他達(dá)拉非片治療ED的安慰劑對照臨床試驗中,65歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時出現(xiàn)腹瀉的頻率更高(2.5%的患者)。 在所有他達(dá)拉非片的研究中,色覺變化的報告是罕見的(<0.1%的患者)。 以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對照臨床試驗中,報告的其他較為少見(<2%)的不良事件。這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件,與藥物無明確關(guān)系的事件,以及不準(zhǔn)確無意義的報告。 全身——無力,面部水腫,疲勞,疼痛,外周性水腫 心血管——心絞痛,胸痛,低血壓,心肌梗死,直立性低血壓,心悸,昏厥,心動過速 消化——肝功能檢查異常,口干,吞咽困難,食管炎,胃炎,r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGTP,Gamma Glutamyl Transpeptidase)升高,稀便,惡心,上腹痛,嘔吐,胃食管反流病,痔瘡出血,直腸出血 肌肉骨骼——關(guān)節(jié)痛,頸痛 神經(jīng)——頭暈,感覺減退,失眠,感覺異常,嗜睡,眩暈 腎臟和泌尿——腎損害 呼吸——呼吸困難,鼻出血,咽炎 皮膚和附件——瘙癢,皮疹,出汗 眼部——視覺模糊,色覺改變,結(jié)膜炎(包括結(jié)膜充血),眼痛,流淚增加,眼瞼腫脹 耳部——聽力突然降低或喪失,耳鳴 泌尿生殖——勃起增加,自發(fā)性陰莖勃起 上市后經(jīng)驗 他達(dá)拉非片的批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報告的,因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。選擇這些事件的原因包括嚴(yán)重性、報告頻率、缺乏明確的其他原因或上述原因都有。 心血管和腦血管——嚴(yán)重的心血管事件,包括心肌梗死,心源性死亡,卒中,胸痛,心悸,以及心動過速,在上市后有報道與服用他達(dá)拉非有時間關(guān)系。其中大多數(shù)患者(并非所有患者)原本就有心血管風(fēng)險因素。據(jù)報告,很多事件發(fā)生于性生活過程中或之后不久,很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非片進(jìn)行性生活后數(shù)小時到數(shù)天后報告的。不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見[注意事項])。 全身——超敏反應(yīng),包括蕁麻疹,斯約二氏綜合征,以及剝脫性皮炎。 神經(jīng)——偏頭痛,癲癇,以及癲癇發(fā)作,短暫性遺忘癥 眼部——視野缺失,視網(wǎng)膜靜脈閉塞,視網(wǎng)膜動脈閉塞 非動脈性前部缺血視神經(jīng)病變(NAION,Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy),是視力減退包括永久性失明的一項原因,在上市后罕見與磷酸二酯酶5(PDE5,Phosphodiesterase5)抑制劑,包括與他達(dá)拉非片有時間關(guān)系的報告。這些患者大多數(shù)(但并非全部)原來就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險因素,包括但不限于:杯盤較小(“視神經(jīng)盤擁擠”),年齡超過50歲,糖尿病,高血壓,冠心病,高脂血癥以及吸煙(見[注意事項])。 耳部——在上市后報告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例,與使用PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片有時間關(guān)系。在某些病例中報告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中,醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非片,患者原有的喪失聽力的風(fēng)險因素,與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見[注意事項])。 泌尿生殖——持續(xù)勃起(見[注意事項])。
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【慣愛禁忌】 | 對本品中任何成份過敏者禁用。 硝酸鹽類藥物 正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物,無論是定期和/或間歇性給藥的患者,嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明,他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用(見[藥理毒理])。 超敏反應(yīng) 已知對他達(dá)拉非嚴(yán)重過敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報告,包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎(見[不良反應(yīng)])。 鳥苷酸環(huán)化酶(GC,Guanylate Cyclase)刺激劑 正在使用GC刺激劑(如利奧西呱)的患者不得服用他達(dá)拉非片。PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片,可能會加強(qiáng)GC刺激劑的降壓效果。
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【慣愛注意事項】 | 勃起功能障礙和良性前列腺增生的評價應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評估確定可能的未知病因,以及治療選擇。 在處方他達(dá)拉非片之前,需要注意: 心血管 因為心臟風(fēng)險與性行為有一定程度的相關(guān),所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此,勃起功能障礙的治療,包括他達(dá)拉非片,不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時出現(xiàn)癥狀的患者,應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為,并立即求治。 醫(yī)生應(yīng)與患者討論,如果他們在服用他達(dá)拉非片后,出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時,應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此,在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者,應(yīng)立即求治(見[禁忌])。 左心室流出道梗阻的患者(例如,主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄),可能對血管擴(kuò)張劑,包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗中,未包括以下心血管疾病患者人群,因此在獲得進(jìn)一步信息之前,他達(dá)拉非片不建議用于以下患者: ·至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死 ·不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛 ·過去6個月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會制定的2級或更高級別的心力衰竭 ·未控制的心律失常,低血壓(<90/50mmHg)或未控制的高血壓 ·過去6個月內(nèi)曾發(fā)生卒中 與其他PDE5抑制劑相同,他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用,可能會導(dǎo)致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學(xué)研究中,相對于安慰劑,健康受試者服用他達(dá)拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg(見[藥理毒理])。雖然這一作用對大多數(shù)患者不會造成影響,但在處方他達(dá)拉非片之前,醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者,是否會受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者,可能對血管擴(kuò)張劑,包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意,每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度,在評價與藥物(如硝酸鹽類藥物,α-受體阻滯劑,抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑)或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時,應(yīng)當(dāng)考慮到這一點。 長時間勃起 這類藥物,罕見超過4小時的長時間勃起以及持續(xù)勃起癥(痛性勃起超過6小時)。如果不及時治療持續(xù)勃起癥,可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時的患者,無論是否有痛感,都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。 對具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素(如鐮狀細(xì)胞性貧血,多發(fā)性骨髓瘤或白血病),或陰莖存在解剖學(xué)缺陷(如異常彎曲,海綿體纖維化,或陰莖硬結(jié)癥)的患者,應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。 眼部反應(yīng) 醫(yī)生應(yīng)建議患者,如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失,應(yīng)當(dāng)立即停用所有的5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑包括他達(dá)拉非片,并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變(NAION)的癥狀,NAION是一種罕見情況,是視力降低,包括永久性失明的原因之一,在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報告。據(jù)文獻(xiàn)報道,在年齡≥50的男性中,NAION的年發(fā)生率為2.5-11.8/100000。一項觀察性的交叉設(shè)計病例研究評估了在NAION發(fā)作前(5個半衰期內(nèi))立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發(fā)作的風(fēng)險。結(jié)果表明,NAION的風(fēng)險增加約2倍,風(fēng)險估計為2.15(95%CI 1.06,4.34)。一項類似研究所報告的結(jié)果與此一致,風(fēng)險評估為2.27(95%CI 0.99,5.20)。在這些研究中,其他NAION的風(fēng)險因素(如視盤“擁擠”)也可能會導(dǎo)致NAION的發(fā)作。 但無論是上市后罕見的報告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關(guān)性均未證明使用PD5抑制劑與NAION存在因果關(guān)系(見[不良反應(yīng)])。醫(yī)生應(yīng)該考慮PDE5抑制劑的使用是否會對具有潛在NAION風(fēng)險因素的患者造成不良影響。有過NAION病史的人,其NAION再次發(fā)作的風(fēng)險會增加。所以,這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片;且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險的情況下使用這類藥物。與一般人群相比,低視神經(jīng)杯/盤比值的人也被認(rèn)為具有較高的NAION風(fēng)險;但是尚沒有足夠的證據(jù)來支持這種異常情況用于未來PDE5抑制劑包括他達(dá)拉非片使用者的篩查。 臨床試驗中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥,包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者,不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。 突發(fā)性聽力喪失 如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失,醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片,并且立即就醫(yī)。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈,與服用PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片有時間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系(見[不良事件])。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性(見[藥物相互作用]和[藥理毒理])。 PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片,以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時,會對血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中,這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低(見[藥理毒理]和[藥物相互作用]),這可能會導(dǎo)致癥狀性低血壓(如昏厥)。應(yīng)考慮以下情況: ED ·患者使用PDE5抑制劑前,接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實在α-受體阻滯劑單用時血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者,在合用PDE5抑制劑時發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險會升高。 ·接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者,應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。 ·已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者,α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時,逐步增加α-受體阻滯劑劑量,可能會使血壓進(jìn)一步降低。 ·PDE5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性,可能會受到其他因素的影響,包括血管內(nèi)血容量不足,以及其他抗高血壓藥物。 (見[用法用量]和[藥物相互作用])。 BPH ·α-受體阻滯劑與他達(dá)拉非片合并用藥治療BPH的有效性尚未經(jīng)過充分研究,而且由于這兩種藥物合并用藥的潛在血管擴(kuò)張作用會導(dǎo)致血壓降低,所以不建議他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑聯(lián)合用藥治療BPH。 ·在開始每日一次服用他達(dá)拉非片治療BPH之前,正在接受α-受體阻滯劑治療BPH的患者至少應(yīng)當(dāng)停用一天α-受體阻滯劑。 腎損害 按需服用他達(dá)拉非片 肌酐清除率<30mL/min或接受透析的終末期腎病患者,他達(dá)拉非片的劑量限制在5mg,每72小時不超過1次。肌酐清除率30~50mL/min的患者,他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為5mg,每日不超過1次,最大劑量限制在10mg,每48小時不超過一次(見[用法用量])。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ED 因為他達(dá)拉非的暴露(AUC,Area Under Curve)會增加,而臨床經(jīng)驗有限,以及透析并不能影響清除率,對肌酐清除率<30mL/min的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。 ED合并BPH 由于他達(dá)拉非的暴露量(AUC)增加、臨床經(jīng)驗有限以及透析不能影響清除率,所以肌酐清除率<30mL/min的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。尚無肌酐清除率為30~50mL/min的中國患者數(shù)據(jù)。 肝損害 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度肝損害的患者,他達(dá)拉非片的劑量不能超過10mg。重度肝損害的患者沒有足夠的信息,因此不建議使用他達(dá)拉非片(見[用法用量])。 每日一次服用他達(dá)拉非片 未在輕度或中度肝損害患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評價。因此,若對這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片,建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息,因此不建議使用他達(dá)拉非片(見[用法用量])。 酒精 患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。與輕度血管擴(kuò)張劑合用時,其各自的降血壓作用都可能會升高。因此,醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者,大量飲酒(如5個單位或更多)合并他達(dá)拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性,包括心率加快,直立血壓降低,頭暈及頭痛(見[用法用量]和[藥理毒理])。 與細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用 他達(dá)拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑,如利托那韋,酮康唑和伊曲康唑的患者,他達(dá)拉非片的劑量限制為10mg,每72小時不超過1次(見[藥物相互作用])。合用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者,他達(dá)拉非片的劑量不得超過2.5mg(見[用法用量])。 與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用 尚未對他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時使用他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑。 對出血的影響 體外研究證實了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20mg與阿司匹林合并給藥時,相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時間。對出血異?;蝻@著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗。盡管他達(dá)拉非片沒有延長健康受試者的出血時間,患有出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎,并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險-受益評估。 對患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告 他達(dá)拉非片并不能對性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對性傳播疾病,包括人類免疫缺陷病毒(HIV,Human Immunodeficiency Virus)采取保護(hù)性措施。 在開始治療BPH前考慮其他泌尿系統(tǒng)疾病 在開始使用他達(dá)拉非片治療BPH之前,應(yīng)該考慮可能會引起類似癥狀的其他泌尿系統(tǒng)疾病。此外,前列腺癌和BPH可能會同時存在。
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【慣愛孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 孕婦 風(fēng)險總結(jié) 他達(dá)拉非不用于女性。目前尚無孕婦使用他達(dá)拉非的數(shù)據(jù),無法了解任何與藥物有關(guān)的不良發(fā)育結(jié)果風(fēng)險。在動物生殖研究中,在器官發(fā)生期經(jīng)口給予劑量最高為人體最大推薦劑量(MRHD,Maximum Recommended Human Dose,20mg/天)11倍的他達(dá)拉非對妊娠大鼠或小鼠沒有產(chǎn)生不良的發(fā)育影響(見以下數(shù)據(jù))。 動物數(shù)據(jù)— 動物生殖研究表明,在器官形成期內(nèi)經(jīng)口給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非,暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量(MRHD,20mg/天)的11倍,沒有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的證據(jù)。在一項產(chǎn)前/產(chǎn)后發(fā)育研究中,給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時,出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC,在劑量超過MRHD的16倍時,發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)(見[藥理毒理])。 另一項劑量水平為60、200和1000mg/kg的大鼠出生前和出生后發(fā)育研究觀察到,出生后幼仔的生存期降低。母體毒性的未見反應(yīng)劑量(NOEL,No Observed Effect Level)為每日200mg/kg,而發(fā)育毒性的未見反應(yīng)劑量為每日30mg/kg。該劑量的暴露水平分別約是MRHD20mg時人體AUC的16倍和10倍。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物可以透過大鼠胎盤,導(dǎo)致胎仔暴露。 哺乳期婦女 風(fēng)險總結(jié) 他達(dá)拉非片不能用于女性。沒有關(guān)于他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在人乳中分泌、對母乳喂養(yǎng)兒童的影響或?qū)δ溉楫a(chǎn)生量的影響信息。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳期大鼠的乳汁中可檢出,濃度大約是血漿濃度的2.4倍。 生育期男性和女性不孕 根據(jù)3項成年男性研究的數(shù)據(jù),在10mg他達(dá)拉非給藥6個月的研究和20mg他達(dá)拉非給藥9個月的研究中,他達(dá)拉非均降低了精子濃度。而在另一項他達(dá)拉非20mg給藥6個月的研究中沒有觀察到這種作用。不論他達(dá)拉非10mg或20mg對睪酮、促黃體生成激素或促卵泡激素的平均濃度均無不良影響。前兩項研究中精子濃度降低的臨床意義尚不明確,也沒有研究評價他達(dá)拉非對男性生育力的影響。 在動物研究中,在犬中觀察到精子發(fā)生減少,但在大鼠中未觀察到這種現(xiàn)象。
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【慣愛兒童用藥】 | 他達(dá)拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。
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【慣愛老年用藥】 | 在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中,約有19%為65歲及以上的患者,2%為75歲或以上患者。在他達(dá)拉非治療BPH的臨床研究(包括ED合并BPH)的受試者總?cè)藬?shù)中,約有40%為65歲及以上的患者,10%為75歲及以上的患者。在這些臨床試驗中,年齡較大的受試者(>65和≥75歲),與較年輕的受試者(≤65歲)相比,沒有觀察到有效性或安全性的總體差異。然而,在所有按需服用他達(dá)拉非片治療ED的安慰劑對照臨床研究中,65歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時出現(xiàn)腹瀉的頻率更高(2.5%的患者)(見[不良反應(yīng)])。無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮某些年齡較大的個體對藥物更為敏感(見[藥理毒理])。
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【慣愛藥物相互作用】 | 與他達(dá)拉非片發(fā)生藥代動力學(xué)相互作用的可能性 硝酸鹽類藥物——臨床藥理學(xué)研究表明,他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用,因此正在服用任何形式有機(jī)硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。對于服用他達(dá)拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物(見[禁忌],[用法用量]及[藥理毒理])。 α-受體阻滯劑——當(dāng)PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時,應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片,以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時,可能對血壓產(chǎn)生疊加作用。對他達(dá)拉非與多沙唑嗪、坦索羅辛或阿夫唑嗪合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究(見[注意事項],[用法用量]及[藥理毒理])。 抗高血壓藥——PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非,是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。為評估他達(dá)拉非對特定的抗高血壓藥物(胺碘酮,血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑,芐氟噻嗪,依那普利和美托洛爾)的降血壓作用的影響,進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。他達(dá)拉非與這些藥物合用后,相對于安慰劑,血壓略有降低(見[注意事項]及[藥理毒理])。 酒精——酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時,其各自的降血壓作用都可能會升高。大量飲酒(如5個單位或更多)合并他達(dá)拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性,包括心率加快,直立性血壓降低,頭暈及頭痛。他達(dá)拉非不影響酒精的血漿濃度,酒精也不影響他達(dá)拉非的血漿濃度(見[注意事項]及[藥理毒理])。 其他藥物對他達(dá)拉非片的作用(見[用法用量]及[注意事項])。 抗酸劑——抗酸劑(氫氧化鎂/氫氧化鋁)與他達(dá)拉非同時給藥時會降低他達(dá)拉非的表觀吸收速率,但對他達(dá)拉非的AUC沒有影響。 H2拮抗劑(如尼扎替丁)——與尼扎替丁合并給藥后,胃pH值顯著升高,對藥代動力學(xué)沒有顯著影響。 細(xì)胞色素P450抑制劑——他達(dá)拉非片是CYP3A4的底物,主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會增加他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4(如酮康唑)——相對于他達(dá)拉非20mg單獨給藥,CYP3A4的選擇性強(qiáng)抑制劑酮康唑(400mg/天)能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加312%,Cmax(Maximum observed plasma concentration)增加22%。相對于他達(dá)拉非10mg單獨給藥,酮康唑(200mg/天)能使他達(dá)拉非10mg單次給藥的AUC增加107%,Cmax增加15%(見[用法用量])。 盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究,其他CYP3A4抑制劑,如紅霉素,伊曲康唑和葡萄柚果汁,也可能會增加他達(dá)拉非的暴露水平。 HIV蛋白酶抑制劑——利托那韋(500mg或600mg,每天兩次達(dá)穩(wěn)態(tài)),是CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19,和CYP2D6的抑制劑,相對于20mg他達(dá)拉非單次給藥,能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加32%,Cmax降低30%。利托那韋(200mg每天兩次),相對于他達(dá)拉非20mg單用,能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加124%,Cmax無變化。盡管尚未對特定的相互作用進(jìn)行研究,其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會增加他達(dá)拉非的暴露水平(見[用法用量])。 細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑——研究表明,能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物,可以降低他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4(如利福平)——利福平(600mg/天),是CYP3A4誘導(dǎo)劑,與他達(dá)拉非10mg單獨給藥相比,能使他達(dá)拉非的AUC降低88%,Cmax降低46%。盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究,其他CYP3A4誘導(dǎo)劑,如卡馬西平,苯妥英和苯巴比妥,也可能會降低他達(dá)拉非的暴露水平。無需調(diào)整劑量。他達(dá)拉非與利福平或其他CYP3A4誘導(dǎo)劑同時給藥導(dǎo)致的暴露水平降低,會降低每日一次服用他達(dá)拉非片的療效,而療效降低的幅度是未知的。 他達(dá)拉非片對其他藥物的作用 阿司匹林—他達(dá)拉非不會增強(qiáng)阿司匹林引起的出血時間延長。 細(xì)胞色素P450底物—對經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)同功酶代謝的藥物,預(yù)期他達(dá)拉非片不會對其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明,他達(dá)拉非不會抑制或誘導(dǎo)P450同功酶CYP1A2,CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP2E1。 CYP1A2(如茶堿)—他達(dá)拉非對茶堿的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。他達(dá)拉非與茶堿合并給藥時,會輕微增加茶堿引起的心率加快(3次/分鐘)。 CYP2C9(如華法令)—他達(dá)拉非對S-華法令或R-華法令的AUC無顯著影響,對華法令引起的凝血酶原時間的改變也無影響。 CYP3A4(如咪達(dá)唑侖或洛伐他汀)—他達(dá)拉非對咪達(dá)唑侖或洛伐他汀的AUC無顯著影響。 P-糖蛋白(如地高辛)—他達(dá)拉非(40mg每日一次)聯(lián)合給藥10天,在健康受試者中對地高辛(0.25mg/天)的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)無顯著影響。
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【慣愛藥物過量】 | 在健康受試者單次劑量達(dá)500mg,患者每日多次服藥總劑量達(dá)100mg,其不良事件與較低劑量時類似。若發(fā)生藥物過量,應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。血液透析對他達(dá)拉非的消除幫助不大。
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【慣愛藥理毒理】 | 藥理作用 性刺激過程中,陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮(NO)介導(dǎo)的,NO刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷(cGMP,Cyclic Guanosine Monophosphate),cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛,增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5),通過增加cGMP增強(qiáng)勃起功能。 PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放NO,因此如無性刺激,他達(dá)拉非對PDE5的抑制無意義。 PDE5抑制可影響陰莖海綿體和肺動脈內(nèi)的cGMP濃度,在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況,減輕BPH癥狀的作用機(jī)制目前尚未明確。 體外研究顯示,他達(dá)拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強(qiáng)10000倍以上;比對心臟、血管中PDE3的作用強(qiáng)10000倍以上;比對視網(wǎng)膜中參與光傳導(dǎo)的PDE6的作用強(qiáng)約700倍;比對PDE8、PDE9和PDE10作用強(qiáng)9000倍以上;比對PDE11A1的作用強(qiáng)14倍,比PDE11A4的作用強(qiáng)40倍。PDE11存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外,他達(dá)拉非能夠抑制重組PDE11A1,在治療濃度下,對PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。 毒理研究 一般毒性: 小鼠、大鼠和犬給予他達(dá)拉非可見血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露量達(dá)人體最大推薦劑量(MRHD)20mg時暴露量(AUC)的2~33倍時,小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)可見淋巴壞死和出血。當(dāng)達(dá)到1~54倍時,犬中彌散性動脈炎發(fā)生率升高;12個月犬毒性試驗中,當(dāng)達(dá)到14~18倍時未見彌散性動脈炎,2只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞(嗜中性粒細(xì)胞)顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀,停藥后2周后恢復(fù)。 遺傳毒性: 他達(dá)拉非Ames試驗、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達(dá)拉非400mg/kg/天(以游離他達(dá)拉非暴露量計算相當(dāng)于MRHD的14或26倍),未見對生育力、生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬給予他達(dá)拉非連續(xù)3~12個月,20%~100%的動物出現(xiàn)了與給藥相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮,≥10mg/kg/天劑量組40%~75%的動物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。游離他達(dá)拉非在未觀察到毒性反應(yīng)劑量(NOAEL)時的系統(tǒng)暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù)2年給予他達(dá)拉非400mg/kg/天,未見與給藥相關(guān)的睪丸變化。 妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達(dá)拉非,暴露量(AUC)達(dá)MRHD的11倍時,未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一項大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗中,當(dāng)母體給予高于10倍MRHD暴露量(AUC)的他達(dá)拉非,幼仔出生后生存率降低;在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時,出現(xiàn)母體毒性,但存活幼仔生長和發(fā)育未受影響。 在一項大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗中,他達(dá)拉非60、200和1000mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量(NOEL)為200mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的16倍),發(fā)育毒性的NOEL為30mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的10倍)。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物能夠透過胎盤。 致癌性: 大鼠或小鼠2年致癌性試驗中,他達(dá)拉非給藥劑量高達(dá)400mg/kg/天,未見致癌性。以游離他達(dá)拉非的AUC計算,小鼠暴露量約為人男性服用MRHD20mg時暴露量的10倍,雄性和雌性大鼠約分別為14和26倍。 臨床藥理 對血壓的影響 與安慰劑相比,健康男性受試者服用他達(dá)拉非20mg后,仰臥位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg)均無顯著差別。此外,心率也無顯著變化。 與硝酸鹽類藥物合并給藥時對血壓的影響 臨床藥理學(xué)研究表明,他達(dá)拉非(5~20mg)可增強(qiáng)硝酸鹽的降壓作用。因此,服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片(見[禁忌])。 一項研究評估了硝化甘油和他達(dá)拉非相互作用的程度,在服用他達(dá)拉非后的緊急情況下,可能需要服用硝化甘油。這是在150名男性受試者(包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者)中進(jìn)行的一項雙盲、安慰劑對照的交叉研究,患者接受每日一次20mg劑量他達(dá)拉非或匹配的安慰劑共7天。他達(dá)拉非最后一次給藥后,在預(yù)先規(guī)定的時間點(他達(dá)拉非給藥后2、4、8、24、48、72和96小時),單次給予受試者0.4mg舌下含服硝酸甘油(NTG,Nitroglycerin)。這項研究是為了測定在他達(dá)拉非給藥后,何時才沒有明顯的血壓相互作用。這項研究觀察到給藥后的前24小時的每個時間點,他達(dá)拉非和NTG均有顯著的相互作用。在48小時按照大多數(shù)血流動力學(xué)指標(biāo),未觀察到他達(dá)拉非和NTG之間的相互作用,但與安慰劑相比,更多他達(dá)拉非的受試者在這一時間點,血壓降低幅度較大。在48小時后,未檢測到這一相互作用(見圖1)。 >圖1:他達(dá)拉非20mg或安慰劑最后一次給藥后2(僅仰臥)、4、8、24、48、72和96小時,舌下含服硝酸甘油引起的平均血壓最大變化(他達(dá)拉非-安慰劑,點估計值和90%CI) 因此,他達(dá)拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時給藥。對于服用他達(dá)拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在具備嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物(見[禁忌])。 與α-受體阻滯劑合并給藥時對血壓的影響 6項隨機(jī)、雙盲、交叉的臨床藥理學(xué)試驗研究了他達(dá)拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發(fā)生的藥物相互作用(見[用法用量]及[注意事項])。其中4項研究給予每日服用α-受體阻滯劑(至少7天)的健康男性受試者單次劑量的他達(dá)拉非。另兩項研究給予每日重復(fù)給予他達(dá)拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑(至少7天)。 多 沙唑嗪——進(jìn)行了3項他達(dá)拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學(xué)研究,多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項多沙唑嗪研究中在2個周期中采用交叉設(shè)計,給予每日一次口服多沙唑嗪8mg的健康受試者單次口服劑量20mg的他達(dá)拉非或安慰劑(N=18名受試者)。多沙唑嗪給藥至少7天后,同時給予多沙唑嗪和他達(dá)拉非或安慰劑(見表5和圖2)。 表5:多沙唑嗪研究1:收縮壓的平均最大降幅(95%CI) 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅(mmHg) 他達(dá)拉非20mg 仰臥位 3.6(1.5,8.8) 站立位 9.8(4.1,15.5) 圖2:多沙唑嗪研究1:收縮壓相對于基線的平均變化 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,手工測定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小于85mmHg或站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg的受試者為異常值。在他達(dá)拉非和安慰劑給藥后,分別有9名和3名異常者。他達(dá)拉非和安慰劑給藥后,分別有5名和2名受試者是因為站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg而成為異常者,同時有5名和1名受試者因為站立位收縮壓小于85mmHg而成為異常者。對可能與血壓效應(yīng)有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評估。安慰劑組沒有報告此類不良事件。他達(dá)拉非組報告了兩例這樣的事件。1名受試者給藥后7小時出現(xiàn)眩暈并持續(xù)了5天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時,曾經(jīng)發(fā)生過一次輕度的眩暈。另1名受試者在給藥后25分鐘出現(xiàn)頭暈,持續(xù)了1天。無昏厥報告。 在第二項多沙唑嗪研究中,給予口服多沙唑嗪4或8mg/天的健康受試者單次口服劑量為20mg的他達(dá)拉非。該研究分成3個部分進(jìn)行(N=72名受試者),每個部分均進(jìn)行3周期交叉。 A部分(N=24),將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg,每天上午8點給藥一次。他達(dá)拉非在每天上午8點,下午4點或晚上8點給藥。沒有安慰劑對照。 B部分(N=24),將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg,每天上午8點給藥一次。他達(dá)拉非在每天上午8點,下午4點或晚上8點給藥。沒有安慰劑對照。 C部分(N=24),將受試者的多沙唑嗪劑量增加到8mg,每天上午8點給藥一次。在這一部分,在上午8點或晚上8點給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表6和圖3給出了安慰劑對照部分(C部分)給藥后12小時內(nèi)扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。 表6:多沙唑嗪研究2(C部分):收縮壓的平均最大降幅 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅(mmHg) 他達(dá)拉非20mg,上午8點 他達(dá)拉非20mg,晚上8點 動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM,Ambulatory Blood Pressure Monitoring) 7 8 圖3:多沙唑嗪研究2(C部分):時間匹配的收縮壓相對于基線的平均變化 他達(dá)拉非或安慰劑給藥后36小時內(nèi),每15~30分鐘用動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)測定血壓。若在分析期內(nèi),記錄了一個或多個收縮壓讀數(shù)<85mmHg,或收縮壓相對于時間匹配的基線降低>30mmHg,該受試者為異常者。 C部分的24名受試者中,在上午8點給予他達(dá)拉非或安慰劑后24小時內(nèi),16名他達(dá)拉非組受試者為異常者,6名安慰劑組受試者為異常者。其中,他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有5名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg,而有15名和4名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低>30mmHg。 晚上8點給藥后24小時內(nèi),17名他達(dá)拉非組受試者和7名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中,他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有10名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg,而有15名和5名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低>30mmHg。 在他達(dá)拉非組和安慰劑組中,均有其他一些受試者在24小時后,被判定為異常者。 對可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評估。在這項研究中(N=72名受試者),他達(dá)拉非組出現(xiàn)兩名(1名受試者從給藥后10小時開始,出現(xiàn)癥狀性低血壓,持續(xù)大約1小時,另1名受試者從給藥后11小時開始,頭暈,并持續(xù)了2分鐘)。安慰劑組沒有出現(xiàn)此類不良事件。他達(dá)拉非給藥前,一名受試者在多沙唑嗪導(dǎo)入期間,出現(xiàn)嚴(yán)重事件(頭暈)。 在第三項多沙唑嗪研究中,健康受試者(N=45接受治療;37完成)以雙周期交叉設(shè)計,接受了28天每日一次服用他達(dá)拉非5mg或安慰劑。7日后,多沙唑嗪的起始劑量為1mg,在每個周期的最后21天內(nèi),逐步增加到4mg/天(7天1mg;7天2mg;7天4mg多沙唑嗪)。結(jié)果見表7。 表7:多沙唑嗪研究3:收縮壓的平均最大降幅(95%CI) 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅 他達(dá)拉非5mg 第1天4mg多沙唑嗪 仰臥位 2.4(-0.4,5.2) 站立位 -0.5(-4.0,3.1) 第7天4mg多沙唑嗪 仰臥位 2.8(-0.1,5.7) 站立位 1.1(-2.9,5.0) 在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前30和15分鐘,及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,以及在4mg多沙唑嗪給藥的第7天,手工測定血壓。 在多沙唑嗪1mg第一次給藥后,他達(dá)拉非5mg組沒有異常者,安慰劑有1名站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg的異常者。 在多沙唑嗪2mg第一次給藥后,因為站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg,他達(dá)拉非5mg組有2名異常者,安慰劑沒有異常者。 在多沙唑嗪4mg第一次給藥后,他達(dá)拉非5mg組沒有異常者,安慰劑有2名站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg的異常者。多沙唑嗪4mg第一次給藥后,他達(dá)拉非5mg組有1名異常者,安慰劑組有3名異常者因站立位收縮壓<85mmHg。多沙唑嗪4mg給藥后第七天,他達(dá)拉非5mg組沒有異常者,安慰劑組有1名患者站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg,1名患者站立位收縮壓<85mmHg。所有可能與血壓作用有關(guān)的不良事件,都為輕度或中度。在這項研究中,共發(fā)生兩次昏厥,一名受試者在他達(dá)拉非5mg單獨給藥后,另一名是在他達(dá)拉非5mg和多沙唑嗪4mg同時給藥后。 坦索羅辛——在第一項坦索羅辛研究中,在3個周期中采用交叉設(shè)計,給予每日一次服用坦索羅辛(一種選擇性腎上腺素α1A受體阻斷劑)0.4mg的健康受試者單次口服劑量10,20mg的他達(dá)拉非或安慰劑(N=18名受試者)。坦索羅辛給藥至少7天后,在坦索羅辛給藥后2小時,給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表8:坦索羅辛研究1:收縮壓的平均最大降幅(95%CI) 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅(mmHg) 他達(dá)拉非10mg 他達(dá)拉非20mg 仰臥位 3.2(2.3,8.6) 3.2(2.3,8.7) 站立位 1.7(4.7,8.1) 2.3(4.1,8.7) 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,手工測定血壓。他達(dá)拉非10mg、20mg組和安慰劑組分別有2名,2名和1名異常者(在一個或多個時間點,站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg的受試者)。沒有受試者的站立收縮壓<85mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 在第二項坦索羅辛研究中,每日一次給予健康受試者(N=39接受治療;35完成)以雙周期交叉設(shè)計,他達(dá)拉非5mg或安慰劑,共14天。在每個周期的最后7天,增加了坦索羅辛0.4mg,每天一次。 表9:坦索羅辛研究2:收縮壓的平均最大降幅(95%CI) 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅 他達(dá)拉非5mg 坦索羅辛第1天 仰臥位 -0.1(-2.2,1.9) 站立位 0.9(-1.4,3.2) 坦索羅辛第7天 仰臥位 1.2(-1.2,3.6) 站立位 1.2(-1.0,3.5) 在坦索羅辛給藥第1天,第6天和第7天前30和15分鐘,以及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,手工測定血壓。沒有異常者(在一個或多個時間點,站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg的受試者)。一名安慰劑聯(lián)合坦索羅辛的受試者(第7天),以及一名他達(dá)拉非聯(lián)合坦索羅辛的受試者(第6天),站立位血壓<85mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 阿夫唑嗪——在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪(一種腎上腺素α1A受體阻斷劑)10mg緩釋片的健康受試者中,以2周期交叉設(shè)計,給予他達(dá)拉非20mg或安慰劑單次口服給藥(N=17名完成的受試者)。阿夫唑嗪給藥至少7天后,在阿夫唑嗪給藥后4小時,給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表10:阿夫唑嗪研究:收縮壓的平均最大降幅(95%CI) 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅(mmHg) 他達(dá)拉非20mg 仰臥位 2.2(-0.9,-5.2) 站立位 4.4(-0.2,8.9) 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、6、8、10、20和24小時,手工測定血壓。他達(dá)拉非20mg組有1名異常者(站立位收縮壓小于85mmHg)。沒有受試者在一個或多個時間點站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 與抗高血壓藥物合并給藥時對血壓的影響 胺碘酮——一項研究評估了胺碘酮(5mg,每日一次)與他達(dá)拉非10mg的相互作用。他達(dá)拉非對胺碘酮的血液濃度無影響,胺碘酮對他達(dá)拉非的血液濃度也無影響。在服用胺碘酮的受試者中,因為他達(dá)拉非導(dǎo)致的仰臥位收縮/舒張壓相對于安慰劑的平均降幅為3/2mmHg。一項類似的研究使用他達(dá)拉非20mg,在服用胺碘酮的受試者中,他達(dá)拉非和安慰劑沒有臨床的顯著差異。 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(使用或不使用其他抗高血壓藥物)——這項研究評估了血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑與他達(dá)拉非20mg的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑,單用,或作為復(fù)方產(chǎn)品中的成分之一,或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后,動態(tài)血壓測定發(fā)現(xiàn),他達(dá)拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為8/4mmHg。 芐氟噻嗪——一項研究評估了芐氟噻嗪(2.5mg,每日一次)與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后,在服用芐氟噻嗪的受試者中,與安慰劑組相比,他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為6/4mmHg。 依那普利——一項研究評估了依那普利(10~20mg,每日一次)與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后,在服用依那普利的受試者中,與安慰劑組相比,他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為4/1mmHg。 美托洛爾——一項研究評估了緩釋美托洛爾(25~200mg,每日一次)與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后,在服用美托洛爾的受試者中,與安慰劑組相比,他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為5/3mmHg。 與酒精同時給藥時對血壓的影響 酒精和PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非,都是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。在3項臨床藥理學(xué)研究中評價了他達(dá)拉非與酒精的相互作用。其中2項研究中,給予的酒精劑量為0.7g/kg,相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用6盎司80度(美制酒度)的伏特加(相當(dāng)于180毫升40度的白酒),其中一項研究中他達(dá)拉非的劑量為10mg,而另一項研究為20mg。在這兩項研究中,所有患者都在開始后10分鐘內(nèi),飲盡全部劑量的酒精。其中一項研究證實了血液酒精濃度為0.08%。在這兩項研究中,他達(dá)拉非合并酒精與酒精單用相比,有更多的患者發(fā)生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發(fā)生了直立性頭暈,在某些患者中觀察到直立性低血壓。當(dāng)他達(dá)拉非20mg與較低劑量的酒精合用時(0.6g/kg,相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用4盎司80度(美制酒度)的伏特加(相當(dāng)于120毫升40度的白酒),在10分鐘內(nèi)飲盡),并未觀察到直立性低血壓,頭暈的發(fā)生率與酒精單用相似,酒精的降壓作用沒有被增強(qiáng)。 他達(dá)拉非并不會影響酒精的血漿濃度,酒精也不會影響他達(dá)拉非的血漿濃度。 對運動應(yīng)激測試的影響 一項單獨的臨床藥理學(xué)試驗研究了他達(dá)拉非對心臟功能、血流動力學(xué)和運動耐量的影響。這項盲態(tài)的交叉試驗共有23名患有穩(wěn)定冠心病以及證實運動誘導(dǎo)心臟缺血的患者。主要終點為心臟缺血的發(fā)生時間??傔\動時間的平均差異為3秒(他達(dá)拉非10mg減去安慰劑),沒有臨床意義。進(jìn)一步的統(tǒng)計學(xué)分析證明,對于缺血發(fā)生時間,他達(dá)拉非不劣于安慰劑。需要注意的是,在這項研究中,他達(dá)拉非組受試者在運動后舌下含服硝化甘油,觀察到臨床顯著性的血壓降低,符合他達(dá)拉非能加強(qiáng)硝酸鹽類藥物降壓作用的性質(zhì)。 對視力的影響 采用FarnsworthMunsell 100hue顏色試驗,證實了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑,可使辨色能力產(chǎn)生一過性的劑量相關(guān)性損傷(藍(lán)/綠),在接近血漿峰濃度時達(dá)到最大效應(yīng)。這一結(jié)果與抑制和視網(wǎng)膜的光傳導(dǎo)有關(guān)的PDE6的作用是一致的。在一項評估他達(dá)拉非40mg單次給藥對視力影響的研究中(N=59),沒有觀察到對視力、眼壓或瞳孔測定的影響。在所有他達(dá)拉非片的臨床研究中,色覺變化的報告罕見(<0.1%的患者)。 對精子特征的影響 在男性中進(jìn)行了3項試驗,每天服用他達(dá)拉非10mg(連續(xù)6個月)和20mg(連續(xù)6個月和連續(xù)9個月)研究他達(dá)拉非對精子特征的影響。在這3項研究中,均未觀察到對精子形態(tài)或精子活力的不良影響。在10mg他達(dá)拉非的6個月研究,以及20mg他達(dá)拉非的9個月研究中,結(jié)果表明平均精子濃度相對于安慰劑有所降低,但這些差異并無臨床意義。而在20mg他達(dá)拉非給藥6個月的研究中,并未觀察到這一效應(yīng)。此外,與安慰劑組相比,10或20mg他達(dá)拉非對生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應(yīng)。 對心臟電生理的影響 在90名年齡為18~53歲的健康男性受試者中,開展了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽性藥(伊布利特靜脈給藥)對照的交叉研究,評價100mg他達(dá)拉非單次給藥達(dá)血漿峰濃度時對QT間期的影響。他達(dá)拉非相對于安慰劑的平均QTc(Fridericia QT校正)變化為3.5毫秒(雙側(cè)90%CI=1.9,5.1)。他達(dá)拉非相對于安慰劑的平均QTc(個體QT校正)變化為2.8毫秒(雙側(cè)90%CI=1.2,4.4)。選擇100mg劑量的他達(dá)拉非(推薦最高劑量的5倍),是因為該劑量產(chǎn)生的暴露水平涵蓋了他達(dá)拉非與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項研究中,與安慰劑組相比,100mg他達(dá)拉非使心率平均增加3.1次/分鐘。
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【慣愛藥代動力學(xué)】 | 國外試驗數(shù)據(jù) 健康受試者中,在2.5~20mg劑量范圍內(nèi),他達(dá)拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次,在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項單獨的健康男性受試者研究中,測定了他達(dá)拉非20mg單次給藥,以及5mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度(見圖4)。 圖4:他達(dá)拉非20mg單次給藥以及5mg單次和每日一次多次給藥后,血漿他達(dá)拉非濃度(平均值SD) 吸收——單次口服給藥后,他達(dá)拉非在30分鐘~6小時(中位時間2小時)達(dá)到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)。口服他達(dá)拉非片后的絕對生物利用度尚未明確。 他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響,所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。 分布——口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升,說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度,血漿內(nèi)94%的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。 在健康受試者中,僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 代謝——他達(dá)拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化,分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10%。體外數(shù)據(jù)表明,觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 消除——在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/小時,平均半衰期為17.5小時。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄,主要從糞便(約61%的劑量),少部分從尿中排出(約36%的劑量)。 老年人——健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低,使得AUC比19~45歲的健康受試者高25%,對Cmax沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個體對藥物的靈敏度較高(見[用法用量])。 兒童——未對18歲以下個體進(jìn)行他達(dá)拉非的評價(見[用法用量])。 糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非10mg后,AUC比健康受試者降低約19%,Cmax降低約5%。無需調(diào)整劑量。 肝損害 在臨床藥理學(xué)研究中,他達(dá)拉非給藥劑量為10mg,在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A級或B級)的AUC與健康受試者相似。對肝損害的患者每日服用超過10mg他達(dá)拉非的情況,目前尚無資料。關(guān)于重度肝損害(Child-Pugh分級C)患者的數(shù)據(jù)有限。(見[用法用量]及[注意事項])。 腎損害 在單劑量他達(dá)拉非(5~10mg)臨床藥理學(xué)研究中,他達(dá)拉非的AUC在輕度(肌酐清除率51~80ml/min)或中度(肌酐清除率 31~50ml/min)腎損害患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中,10或20mg他達(dá)拉非單次給藥后,Cmax增加了2倍,AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者,總甲基兒茶酚(游離 葡萄糖醛酸化的)的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析(在給藥后24~30小時進(jìn)行)對他達(dá)拉非或代謝消除沒有影響。在一項劑量為10mg的臨床研究(N=28)中,中度腎損害的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時,背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,與一般人群沒有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中,服用10~20mg他達(dá)拉非沒有報告背痛的病例(見[用法用量]及[注意事項])。 進(jìn)口藥品在中國試驗數(shù)據(jù) 在24名中國健康男性受試者中開展了一項雙盲、平行組、安慰劑對照、單劑量他達(dá)拉非10mg和20mg,三交叉的藥代動力學(xué)試驗,研究了中國健康男性單次服用10mg或20mg他達(dá)拉非的藥代動力學(xué)特征(結(jié)果參見圖5,表11)。 表11:單劑量口服10mg與20mg他達(dá)拉非后藥代動力學(xué)參數(shù)的幾何平均值(CV%) 藥代動力學(xué)參數(shù) 10mg他達(dá)拉非片 20mg他達(dá)拉非片 Cmax(ng/mL) 172(23.5) 274(23.5) tmaxa(h) 3.00(1.00~4.00) 4.00(0.50~4.00) t1/2b(h) 17.9(11.7~33.3) 18.7(10.8~33.7) AUC(0-tlast)(ng·h/mL) 3750(28.7) 7180(30.9) AUC(0-∞)(ng·h/mL) 3820(29.2) 7370(31.8) CL/F(L/h) 2.61(29.2) 2.71(31.8) VZ/F(L) 67.6(22.4) 73.2(20.0) a平均值(范圍) b幾何平均值(范圍) 圖5:單劑量口服10mg和20mg他達(dá)拉非后,血清他達(dá)拉非濃度-時間曲線(平均值±SD)
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【慣愛貯藏】 | 密封,常溫保存
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【慣愛包裝】 | 鋁塑泡罩包裝(聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔),外覆聚酰胺/鋁冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片。4片/板;3板/盒。
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【慣愛有效期】 | 36個月
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【慣愛執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | YBH14672020
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【慣愛批準(zhǔn)文號】 | 國藥準(zhǔn)字H20213052
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【慣愛藥品上市許可持有人】 | 山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
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【慣愛生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 |