賽貝澤（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液） 10ml: 20mg*1瓶

本品按20mg/m2，每2～3周一次靜脈內(nèi)給藥，因不能排除藥物蓄積和毒性增強(qiáng)的可能，故給藥間隔不宜少于10天。病人應(yīng)持續(xù)治療2～3個(gè)月以產(chǎn)生療效。為保持一定的療效，在需要時(shí)繼續(xù)給藥。
本品用5％葡萄糖(50mg/ml)注射液稀釋后使用，靜脈滴注30分鐘以上。
根據(jù)推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量并按下述方法稀釋?zhuān)?br />劑量＜90mg:本品用250ml 5％葡萄糖注射液稀釋。
劑量≥90mg:本品用500ml 5％葡萄糖注射液稀釋。
使用時(shí)應(yīng)注意：
1．禁用于肌肉和皮下注射，禁止未經(jīng)稀釋直接原液注射。
2．禁止使用有沉淀物或其他雜質(zhì)的器材。
3．用滅菌注射器吸取適量本品。
4．由于本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。
5．除5％葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產(chǎn)生沉淀。
6．建議將本品滴注管與5％葡萄糖靜脈滴注管相連通。
7．使用本品溶液時(shí)要謹(jǐn)慎，需戴手套。如果藥液與皮膚或粘膜發(fā)生接觸，應(yīng)立即用肥皂水清洗。本品的運(yùn)送和處理的方法與其他抗癌藥物相同。
8．為減小滴注反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，起始給藥速率應(yīng)不大于1mg/min。如果無(wú)滴注反應(yīng)，以后的滴注可在60分鐘完成。對(duì)有滴注反應(yīng)的病人，滴注方法應(yīng)作如下調(diào)整：總劑量的5％應(yīng)在開(kāi)始的15分鐘緩慢滴注，如果病人可以耐受且無(wú)反應(yīng)，接下來(lái)的15分鐘里滴注速度可以加倍。如果仍能耐受，滴注可在接下來(lái)的一小時(shí)內(nèi)完成，總滴注時(shí)間90分鐘。
9．配伍禁忌：不得與其他藥物混合使用。
特別注意：
出現(xiàn)早期滴注反應(yīng)的處理 如果病人出現(xiàn)早期滴注反應(yīng)，應(yīng)立即中斷滴注，預(yù)先給予合適的藥物(抗組胺和/或短效類(lèi)固醇藥物)，以更慢的滴注速度重新開(kāi)始。滴注可通過(guò)外周靜脈給藥。本品禁止用于肌肉和皮下注射。
出現(xiàn)手足紅腫綜合癥(PPE)的劑量調(diào)整 出現(xiàn)手足紅腫綜合癥(PPE)，可以減小劑量或延遲給藥。本品劑量調(diào)整指南參見(jiàn)表1。表中毒性級(jí)別根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)設(shè)定。
表1、出現(xiàn)PPE癥狀的劑量調(diào)整方案
出現(xiàn)口腔炎時(shí)的劑量調(diào)整 當(dāng)病人出現(xiàn)口腔炎癥狀時(shí)，可按表2進(jìn)行劑量調(diào)整。
表2、出現(xiàn)口腔炎的劑量調(diào)整方案
出現(xiàn)血液毒性的劑量調(diào)整 白細(xì)胞減少癥是這一人群出現(xiàn)最多的不良反應(yīng)，嗜中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥也有出現(xiàn)。當(dāng)出現(xiàn)血液毒性時(shí)可按下表3進(jìn)行劑量調(diào)整。當(dāng)ANC計(jì)數(shù)＜1，000/mm3時(shí)，可在隨后的治療中同時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)治療，以維持血細(xì)胞數(shù)量。
表3、出現(xiàn)血液毒性的劑量調(diào)整方案
注：ANC：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)
特殊病人：
肝功能不全病人：對(duì)少數(shù)肝功能不全病人(膽紅素值達(dá)4mg/dl)給予20mg/m2，血漿清除率和消除半衰期未見(jiàn)變化。然而在取得進(jìn)一步的經(jīng)驗(yàn)之前，根據(jù)以往鹽酸多柔比星的使用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于肝功能不全的病人的給藥量要減少。建議當(dāng)膽紅素高于以下數(shù)值時(shí)考慮減少用量：血清膽紅素1.2～3.0mg/dl時(shí)，用常用量的1/2；大于3mg/dl時(shí)用常用量的1/4。
腎功能不全病人：由于多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本品時(shí)劑量不需作調(diào)整。
脾切除病人：目前尚無(wú)本品用于脾切除病人的經(jīng)驗(yàn)，故不推薦使用。

以下引自國(guó)外上市的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的臨床文獻(xiàn)資料。
對(duì)AIDS-KS病人的臨床開(kāi)放和對(duì)照研究顯示，與鹽酸多柔比星脂質(zhì)體相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓抑制，幾乎近一半病人發(fā)生。
白細(xì)胞減少是病人最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，也可見(jiàn)貧血和血小板減少。這些反應(yīng)一般在治療早期便可出現(xiàn)，而且是暫時(shí)的。臨床試驗(yàn)中很少因骨髓抑制而停藥。出現(xiàn)血液學(xué)毒性反應(yīng)可能需要減少用量或暫停及推遲治療。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1,000/mm3或血小板計(jì)數(shù)＜50,000/mm3時(shí)應(yīng)暫停使用本品。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1000/mm3時(shí)，可同時(shí)使用G-CSF或GM-CSF來(lái)維持血液細(xì)胞數(shù)目。
在臨床研究中使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體過(guò)程中，出現(xiàn)的較常見(jiàn)的有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常(≥5％)包括堿性磷酸酶增加以及門(mén)冬酰胺轉(zhuǎn)移酶和膽紅素升高，這些反應(yīng)被認(rèn)為與基礎(chǔ)疾病有關(guān)而與本品無(wú)關(guān)。根據(jù)報(bào)道，血紅蛋白和血小板減少的發(fā)生率較低(＜5％)，白細(xì)胞減少導(dǎo)致的膿毒病更為少見(jiàn)(＜1％)。以上某些異常的產(chǎn)生可能與HIV感染有關(guān)，而非鹽酸多柔比星脂質(zhì)體造成。
其他發(fā)生率較高(≥5％)的不良反應(yīng)有：惡心，無(wú)力，脫發(fā)，發(fā)熱，腹瀉，與滴注有關(guān)的急性反應(yīng)和口腔炎等。
滴注反應(yīng)主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒戰(zhàn)，背痛，胸部和喉部收窄感，低血壓。在多數(shù)情況下，不良反應(yīng)發(fā)生在第一個(gè)療程。采用某種對(duì)癥處理，暫停滴注或減緩滴注速率后經(jīng)過(guò)幾個(gè)小時(shí)即可消除這些反應(yīng)。
據(jù)報(bào)道，連續(xù)滴注常規(guī)鹽酸多柔比星的病人可見(jiàn)口腔炎，接受本品的病人亦時(shí)有報(bào)道。這并不影響病人完成治療，一般無(wú)需調(diào)整劑量，除非口腔炎影響病人的飲食能力，此時(shí)可延長(zhǎng)給藥間期或減量。
臨床研究中常發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)(≥5％)，這可能與AIDS病人的機(jī)會(huì)性感染有關(guān)。KS病人使用本品后可見(jiàn)機(jī)會(huì)性感染，在HIV引起的免疫缺陷病人中常見(jiàn)發(fā)生。在臨床研究中，最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染是念珠菌病，巨細(xì)胞病毒感染，單純皰疹，卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎及單純鳥(niǎo)分支桿菌感染。
其他不常見(jiàn)的不良反應(yīng)(＜5％)有手掌-足底紅斑性感覺(jué)遲鈍，口腔念珠菌病，惡心，嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過(guò)敏反應(yīng)包括過(guò)敏癥，血管擴(kuò)張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺(jué)異常，視網(wǎng)膜炎和意識(shí)模糊。
手掌-足底紅斑性感覺(jué)遲鈍是一種有痛感的紅色斑癥。一般病人在治療6周或更多時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)這種反應(yīng)。該反應(yīng)似乎與劑量和用法有關(guān)，通過(guò)延長(zhǎng)給藥間期1～2周或減量后得以緩解。多數(shù)病人1～2周后便會(huì)消除，可使用皮質(zhì)激素。這種反應(yīng)在一些病人身上顯得嚴(yán)重并使人十分衰弱，因而可能需要停藥。
用常規(guī)多柔比星制劑治療時(shí)充血性心衰的發(fā)生率高。雖然對(duì)10例接受本品累積用量＞460mg/m2的AIDS-KS病人作心肌內(nèi)膜活組織檢查時(shí)，9例并未顯示蒽環(huán)類(lèi)藥物性心肌病，但進(jìn)一步的分析證實(shí)，使用本品發(fā)生心肌病變的風(fēng)險(xiǎn)與多柔比星相近。建議AIDS-KS病人的用藥劑量為每2或3周20mg/m2。當(dāng)累積劑量＞400mg/m2時(shí)要注意心臟毒性，這要經(jīng)過(guò)20個(gè)療程，歷時(shí)約40～60周。
雖然至今尚未見(jiàn)由于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體外滲而造成局部壞死的報(bào)道，但本品仍被認(rèn)為是一種刺激性藥物。動(dòng)物研究顯示，鹽酸多柔比星以脂質(zhì)體形式給藥減少了外滲傷害的可能。如果發(fā)生任何外滲的跡象(如刺痛，紅斑)都應(yīng)立即中止滴注，而從另一靜脈重新開(kāi)始。用冰敷外滲部位30分鐘有助于減輕局部反應(yīng)。本品不可用于肌肉和皮下注射。
由于先前的放療而產(chǎn)生的皮膚不良反應(yīng)在使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體時(shí)偶見(jiàn)復(fù)發(fā)。

心臟損害：所有接受本品治療的病人均須經(jīng)常進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。發(fā)生一過(guò)性心電圖改變?nèi)鏣波平坦，S-T段壓低和心律失常等時(shí)不必立即中止本品治療。然而，QRS復(fù)合波減小則是心臟毒性的重要指征。當(dāng)出現(xiàn)這一改變時(shí)，應(yīng)考慮采用檢測(cè)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟損害最可靠的方法進(jìn)行檢查，如心肌內(nèi)膜活檢。
與心電圖相比，考察和監(jiān)測(cè)心臟功能更為特異的方法是通過(guò)超聲心動(dòng)描記術(shù)或多通道放射性核素心室造影術(shù)(MUGA)測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)。在使用本品前應(yīng)常規(guī)采用這些方法檢測(cè)，在治療期間應(yīng)定期復(fù)查。當(dāng)本品累積劑量超過(guò)450mg/m2時(shí)必須在每次用藥前考慮評(píng)定心臟功能。
每當(dāng)懷疑出現(xiàn)心臟病變時(shí)，如左室射血分?jǐn)?shù)低于治療前和(或)低于預(yù)后相應(yīng)值(＜45％)，均應(yīng)進(jìn)行心肌內(nèi)膜活檢，必須對(duì)繼續(xù)治療的益處與產(chǎn)生不可逆性心臟損害的危險(xiǎn)進(jìn)行認(rèn)真評(píng)價(jià)。
由于心肌病變而產(chǎn)生的充血性心衰可能會(huì)突然發(fā)生，事先未見(jiàn)心電圖改變，亦可在停藥后數(shù)周才出現(xiàn)。
在用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療期間，上述各種監(jiān)測(cè)心臟功能的評(píng)定試驗(yàn)和方法應(yīng)按以下次序使用：心電圖監(jiān)測(cè)，左室射血分?jǐn)?shù)，心肌內(nèi)膜活檢。當(dāng)測(cè)定結(jié)果顯示心臟損害與使用本品有關(guān)時(shí)，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡繼續(xù)治療的益處與心臟損傷的利害關(guān)系。
對(duì)于有心血管病史的病人，只有當(dāng)利大于弊時(shí)才能接受本品治療。
心功能不全病人接受本品治療時(shí)要謹(jǐn)慎。
對(duì)已經(jīng)用過(guò)其他蒽環(huán)類(lèi)藥物的病人，應(yīng)注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應(yīng)考慮先前(或同時(shí))使用的心臟毒性藥物，如其他蒽環(huán)類(lèi)/蒽醌類(lèi)藥物，或氟尿嘧啶之類(lèi)的藥物。
骨髓抑制：許多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎(chǔ)骨髓抑制。對(duì)于這類(lèi)病人，骨髓抑制是劑量限制性毒性。由于可能發(fā)生骨髓抑制。故在用藥期間應(yīng)經(jīng)常檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，至少在每次用藥前作檢查。
持續(xù)性骨髓抑制可導(dǎo)致重復(fù)感染和出血。
糖尿病人：應(yīng)注意本品每瓶?jī)?nèi)含蔗糖，而且滴注時(shí)用5％葡萄糖注射液稀釋。
滴注有關(guān)的不良反應(yīng)：見(jiàn)不良反應(yīng)部分。
對(duì)駕車(chē)和操作機(jī)器的影響：雖然至今的研究中鹽酸多柔比星脂質(zhì)體并未觀察到對(duì)駕駛能力的影響，但使用中偶爾可出現(xiàn)(＜5％)頭暈和嗜睡。所以有上述反應(yīng)的病人應(yīng)避免駕車(chē)和操作機(jī)器。

多柔比星抗腫瘤的確切機(jī)理尚不清楚。一般認(rèn)為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細(xì)胞毒作用。這是由于這種蒽環(huán)類(lèi)抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對(duì)之間，從而抑制DNA復(fù)制所需的解鏈過(guò)程。
用本品對(duì)動(dòng)物進(jìn)行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長(zhǎng)期滴注鹽酸多柔比星的結(jié)果相近。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體系將鹽酸多柔比星包封于PEG化脂質(zhì)體中，因而其毒性反應(yīng)的程度有所不同：
心臟毒性：兔的研究表明，使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的心臟毒性低于一般鹽酸多柔比星制劑。
皮膚毒性：在大鼠和犬進(jìn)行的重復(fù)給藥試驗(yàn)中，用相當(dāng)于臨床應(yīng)用的劑量可見(jiàn)嚴(yán)重的皮膚炎癥和潰瘍形成。在犬的研究中，降低給藥劑量或者延長(zhǎng)給藥間隔可減少這些損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。在長(zhǎng)期靜脈滴注用藥的患者中也可見(jiàn)近似的皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺(jué)遲鈍。
過(guò)敏反應(yīng)：在犬的重復(fù)給藥毒理研究中，給予脂質(zhì)體(安慰劑)可見(jiàn)以下急性反應(yīng)：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動(dòng)過(guò)多而后活動(dòng)減少及嗜睡。犬使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體可見(jiàn)和多柔比星相似但不嚴(yán)重的反應(yīng)，預(yù)先給予抗組胺藥物可減輕低血壓反應(yīng)。然而這一反應(yīng)并無(wú)生命危險(xiǎn)，犬在停藥后可迅速恢復(fù)正常。
局部毒性：皮下耐受性試驗(yàn)顯示鹽酸多柔比星脂質(zhì)體與鹽酸多柔比星相比，在發(fā)生藥物外滲下所產(chǎn)生的局部刺激或損害較輕。
致突變性與致癌性：雖然鹽酸多柔比星脂質(zhì)體尚未進(jìn)行該方面研究，但鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變和致癌作用。脂質(zhì)體(安慰劑)無(wú)致突變作用和致癌作用。
生殖毒性:小鼠給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)體單劑量(36mg/kg) 可導(dǎo)致輕至中度的卵巢或
睪丸萎縮。大鼠重復(fù)給藥(≥0.25 mgkg/天)會(huì)導(dǎo)致睪丸重量下降和精子減少。犬重復(fù)給藥
( lmg/kg/天)后觀察到曲細(xì)精管彌散性變性和精子顯著減少。大鼠給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)
體1mg/kg/天(按體表面積換算約為人推薦劑量50mng/m2的0.12倍)可見(jiàn)胚胎毒性。兔給予
鹽酸多柔比星脂質(zhì)體0.5mgkg天(按體表面積換算約為人推薦劑量50mg/m2的0.12倍)可
見(jiàn)胚胎毒性和導(dǎo)致流產(chǎn)。胚胎毒性表現(xiàn)為胚胎-胎仔死亡率升高和窩 存活率降低。
腎毒性:猴靜脈給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)體單劑量(相當(dāng)于2倍以上臨床劑量)可導(dǎo)致腎
毒性。大鼠和兔給予鹽酸多柔比星在更低的單劑量下可見(jiàn)腎毒性。上市后的人體安全性數(shù)據(jù)
未提示鹽酸多柔比星可導(dǎo)致明顯的腎毒性,上述在猴試驗(yàn)中的結(jié)果可能與人體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不直
接相關(guān)。

以下來(lái)自國(guó)外上市鹽酸多柔比星脂質(zhì)體人體藥代動(dòng)力學(xué)研究文獻(xiàn):
鹽酸多柔比星脂質(zhì)體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇( MPEG)。這些線性排列的
MPEG基團(tuán)從脂質(zhì)體表面擴(kuò)散形成一層保護(hù)膜,后者可減少脂類(lèi)雙分子層與血漿組分之間的
相互作用。這可以延長(zhǎng)本品脂質(zhì)體在血循環(huán)中的時(shí)間，這些脂質(zhì)體很小(平均直徑大約
100m)，足以通過(guò)腫瘤的給養(yǎng)f血管完整地滲透出來(lái)。在對(duì)C-26結(jié)腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤
樣損害的轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中，有證據(jù)表明脂質(zhì)體從血管中滲出并進(jìn)入和蓄積在腫瘤中。這種
脂質(zhì)體具有低滲透性類(lèi)脂基質(zhì)與內(nèi)部水性緩沖系統(tǒng),兩者協(xié)同保持鹽酸多柔比星在血循環(huán)中
處于包裹狀態(tài)。
聚乙二醇化脂質(zhì)體與常規(guī)鹽酸多柔比星制劑在人體內(nèi)的血漿藥代動(dòng)力學(xué)的文獻(xiàn)報(bào)道顯
著不同。在較低劑量(10mg/m-20mg/m2)下聚乙二醇化脂質(zhì)體顯示出線性藥代動(dòng)力學(xué)。在
10mg/m^-60mg/m2的劑量范圍內(nèi)，聚乙二醇化脂質(zhì)體表現(xiàn)出非線性的藥代動(dòng)力學(xué)。標(biāo)準(zhǔn)的多
柔比星鹽酸鹽顯示出廣泛的組織分布( 分布體積: 700 至1,100L/m2)和快速清除率(24 至
73L/h/m2)。相比之下，聚乙二醇化脂質(zhì)體主要分布于血液中，而多柔比星從血液中的清除出取決于脂質(zhì)體載體。在脂質(zhì)體滲出并進(jìn)入組織腔室后，多柔比星才開(kāi)始起效。
在等劑量下，聚乙二醇化脂質(zhì)體的血漿濃度和AUC值，主要代表聚乙二醇化的脂質(zhì)體
多柔比星鹽酸鹽(約占測(cè)得量的90％-95％)顯著高于常規(guī)多柔比星鹽酸鹽制劑的血漿濃度么
和AUC值。
聚乙二醇化脂質(zhì)體不應(yīng)與鹽酸多柔比星的其他制劑互換使用。
艾滋病相關(guān)的KS患者
在23名KS患者中評(píng)估了聚乙二醇化脂質(zhì)體的血漿藥代動(dòng)力學(xué)，這些患者接受單次劑
量20mg/m2 30分鐘輸注。表5列出了20mg/m2 劑量后觀察到的聚乙二醇化脂質(zhì)體(主要代
表鹽酸多柔比星聚乙二醇化脂質(zhì)體和少量未包封的鹽酸多柔比星)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

密閉，2-8℃保存，避免冷凍。
稀釋后:
已經(jīng)證明在使用過(guò)程中化學(xué)和物理穩(wěn)定性在2°C-8°C下可以維持24小時(shí)。
從微生物學(xué)的角度來(lái)看，藥品應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用。如不立即使用，使用前的使用中儲(chǔ)存時(shí)
間和條件由用戶負(fù)責(zé)，在2°C-8\"C條件下通常不超過(guò)24小時(shí)
必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。