齊帕尼（奧拉帕利片） 100mg*60片/瓶

上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌
奧拉帕利單藥用于攜帶胚系或體細(xì)胞BRCA突變(gBRCAm或sBRCAm)的
晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療達
到完全緩解或部分緩解后的維持治療。
奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于同源重組修復(fù)缺陷(HRD)陽性的晚期上皮
性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療聯(lián)合貝伐珠
單抗治療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。
奧拉帕利單藥用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜
癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

BRCA突變檢測
在不同研究中已使用當(dāng)?shù)鼗蛑行膶嶒炇彝ㄟ^血液和/或腫瘤樣本得到
BRCAI/2突變檢測結(jié)果。根據(jù)所采用的檢測方法以及國際分類共識，已將
BRCAI/2突變歸類為有害/疑似有害或致病可能致病。
奧拉帕利用于上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的一線維持治療之
前，必須采用經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)或其他經(jīng)驗證的檢測方法確認(rèn)患者存在胚系和/
或體細(xì)胞BRCA1/2突變。
本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。
奧拉帕利用于含鉑化療后達到完全緩解或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢
癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的維持治療之前，無需進行BRCA1/2突變檢測。
回源重組修復(fù)缺陷(Homologous recombination deficieney,HRD)檢測
在奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的
一線維持治療開始之前,須采用經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)或其他經(jīng)充分驗證的檢測方法
確認(rèn)患者為HRD陽性，定義為:
存在有害或疑似有害的BRCA1/2突變，和/或
基因組不穩(wěn)定性
在PAOLA-1研究中，與同源重組修復(fù)缺陷相關(guān)的基因組特征改變將會被用作基因
組不穩(wěn)定性的評分。該評分和相應(yīng)的特定界值將會用于判斷基因組不穩(wěn)定性的狀
態(tài)。需要注意的是，不同的檢測方法對基因組不穩(wěn)定性的定義、算法或界值有所
不同，以判斷基因組不穩(wěn)定性的狀態(tài)。應(yīng)使用經(jīng)過驗證的界值來確定基因組不穩(wěn)
定性。
推薦劑量
本品的推薦劑量為300mg(2片150mg片劑)，每日2次，相當(dāng)于每日總劑
量為600mg。100mg片劑用于劑量減少時使用。
奧拉帕利單藥治療
患者應(yīng)在含鉑化療結(jié)束后的8周內(nèi)開始本品治療。
奧拉帕利與貝伐珠單抗聯(lián)合治療
患者應(yīng)在一線含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療結(jié)束后的3-9周內(nèi)開始聯(lián)合治
療。貝伐珠單抗的劑量為15mg/公斤、每3周一次，具體請參見貝伐珠單抗注
射液說明書。
療程
BRCA突變的晚期卵巢癌的一線維持治療
BRCA1/2突變晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者可持續(xù)治療
至疾病進展、發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)、或完成2年治療。2年治療后，完全緩
解(影像學(xué)無腫瘤證據(jù))的患者應(yīng)停止治療，影像學(xué)顯示有腫瘤且臨床醫(yī)生認(rèn)為
患者能從持續(xù)治療中進一步獲益的情況下可以繼續(xù)治療超過2年。
HRD陽性的晚期卵巢癌的一線維持治療(與貝伐珠單抗聯(lián)用)
患者可持續(xù)奧拉帕利治療至疾病進展、發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)、或完成
2年治療。2年治療后，影像學(xué)無腫瘤證據(jù)的患者應(yīng)停止治療:對于有疾病證據(jù)
的患者，如果臨床醫(yī)生認(rèn)為患者能從持續(xù)的奧拉帕利治療中進一步獲益，則可
以繼續(xù)治療超過2年。貝伐珠單抗使用最長為15個月(包括與化療聯(lián)合以及后
續(xù)維持治療的使用時間)，具體請參見貝伐珠單抗注射液說明書。
伯敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療
對于鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，持續(xù)治療
直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)。
給藥方法
口服給藥。本品應(yīng)整片吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。本品在進
餐或空腹時均可服用。
漏服
如果患者漏服一劑藥物，應(yīng)按計劃時間正常服用下一劑量。
劑量調(diào)整
針對不良事件
為處理不良事件，比如惡心、嘔吐、腹瀉、貧血等，可考慮中斷治療或減量。
如果需要減量，推薦劑量減至250mg(1片150mg片劑,1片100mg片劑)，
每日服用2次(相當(dāng)于每日總劑量為500mg)
如果需要進一步減量，則推薦劑量減至200mg(2片100mg片劑)，每日服
用2次(相當(dāng)于每日總劑量為400mg)。
合并使用細(xì)胞色素P450(CYP)3A抑制劑
在使用本品時，不推薦合并使用強效或中效CYP3A抑制劑，應(yīng)考慮其他替
代藥物。如果必須合并使用強效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至100mg(l
片100mg片劑)，每日2次(相當(dāng)于每日總劑量為200mg)。如果必須合并使
用中效YP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至150mg(1片150mg片劑)，每日
2次(相當(dāng)于每日總劑量為300mg)(見注意事項和藥物相互作用)。
特殊人群用藥
腎功能損害
輕度腎功能損害(肌酐清除率51-80 mL/min)的患者可使用本品，且無需調(diào)
整劑量:對于中度腎功能損害(肌酐清除率31-50 mL/min)的患者，本品的推薦
劑量為200mg(2片100mg片劑)，每日2次(相當(dāng)于每日總劑量為400mg):
尚無本品用于重度腎功能損害或終末期腎病患者(肌酐清除率≤30mL/min)安
全性和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，不推薦使用本品(見藥代動力學(xué))。
肝功能損害
輕度或中度肝功能損害(Child-Pugh分級A或B)患者可使用本品，無需調(diào)
整劑量(見藥代動力學(xué))。尚無本品用于重度肝功能損害(Child-Pugh分級
C)患者的安全性和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，不推薦使用本品(見藥代動力學(xué)).
兒童或青少年
尚未確立本品在兒童和青少年中的安全性和療效，不推薦兒科患者用藥。
老年人(>65歲)
老年患者無需調(diào)整起始劑量。針對75歲及以上患者的臨床數(shù)據(jù)有限。

安全性特征總結(jié)
莫拉帕利治療引起的不良反應(yīng)通常為輕度或中度(CTCAE1級或2級)，
且通常無需終止治療。各臨床試驗中，接受奧拉帕利單藥治療的患者中最常見的
不良反應(yīng)(>10％)為惡心、疲乏、貧血、嘔吐、腹瀉、食欲下降、頭痛、咳嗽、
味覺倒錯、呼吸困難、中性粒細(xì)胞減少癥、頭暈、消化不良、白細(xì)胞減少癥和血
小板減少癥。
>2％患者發(fā)生的≥3級不良反應(yīng)為貧血(16％)、中性粒細(xì)胞減少癥(5％)、
疲乏/乏力(5％)、血小板減少癥(3％)和白細(xì)胞減少癥(2％)。
導(dǎo)致單藥治療中斷和/或劑量減少的最常見不良反應(yīng)為貧血(17％)、疲乏/
乏力(6％)、嘔吐(6％)、惡心(6％)和中性粒細(xì)胞減少癥(6％)。導(dǎo)致永久
終止治療的最常見不良反應(yīng)為貧血(1.8％)、血小板減少癥(0.8％)、疲乏/乏力
(0.7％)、惡心(0.6％)、中性粒細(xì)胞減少癥(0.5％)和嘔吐(0.5％).
當(dāng)奧拉帕利與貝伐珠單抗聯(lián)合使用時，安全性特征與單藥治療的安全性特征
基本一致。
不良事件導(dǎo)致57.4％的患者在與貝伐珠單抗聯(lián)合使用時出現(xiàn)劑量中斷和/或
減量，并導(dǎo)致分別有20.4％和5.6％的患者永久停止使用奧拉帕利/貝伐珠單抗和
安慰劑/貝伐珠單抗的治療。最常導(dǎo)致劑量中斷和/或減少的不良反應(yīng)是貧血
(21.5％)、惡心(9.5％)和疲勞/虛弱(5.2％)。最常導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)
是貧血(3.6％)、惡心(3.4％)和疲乏/乏力(1.5％)。
不良事件列表
安全性特征基于臨床試驗中接受推薦劑量的奧拉帕利單藥治療的3077例實
體瘤患者的匯總數(shù)據(jù)。
在患者接受奧拉帕利單藥治療的臨床試驗中，在暴露情況已知的患者中，發(fā)
現(xiàn)以下不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)按MedDRA系統(tǒng)器官分類(SOC)的字母順序
排列，并參照首選語(PT)分級，請見表1。在各SOC中，先按發(fā)生頻率降序
排列,然后按嚴(yán)重性降序排列,不良反應(yīng)發(fā)生頻率的定義為,十分常見(≥1/10);
常見(≥1/100~<1/10):偶見(≥1/1.000~<1/100):罕見(≥1/10.000~<1/1000)
/極罕見(<1/10,000);不詳(根據(jù)目前可用的數(shù)據(jù)無法對事件的發(fā)生頻率進行
評估)
MDS/AML, 包括首選術(shù)語(preferred Terms,簡稱PT)：急性髓系白血病、骨髓增
生異常綜合征和髓系白血病:
貧血包括PT: 貧血、巨紅細(xì)胞性貧血，紅細(xì)胞減少癥，細(xì)胞壓積降低、血紅蛋白降
候,正常細(xì)胞性貧惠和紅細(xì)胞計數(shù)降低:
中性粒細(xì)胞減少癥包括PT:發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，中性粒細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞
減少性感染/中性粒細(xì)胞減少性膿毒癥和中性粒細(xì)胞計數(shù)降低
血小板減少癥包括PT:血小板計數(shù)降低和血小板減少癥
淋巴細(xì)胞減少癥包括PT:淋巴細(xì)胞通計數(shù)降低和淋巴細(xì)胞
白細(xì)胞減少癥包括PT:白細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞計數(shù)降印減少癥。
超敏反應(yīng)包括PT:藥物性超敏過敏和超敏反應(yīng)
味覺障礙包括PT:味覺倒錯和味覺障礙
咳嗽包括PT:咳嗽和咳痰;
呼吸困難包括PT:呼吸困難和勞力性呼吸困難
口腔黏膜炎包括PT:阿弗他潰瘍、口腔潰瘍和口腔黏膜炎
皮疹包括NT:紅斑、剝脫性皮疹、皮疹、紅斑性發(fā)疹
斑狀皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、皮疹瘙癢
皮炎包括PT:皮炎、過敏性皮炎。
上市后條件下的觀察結(jié)果
特定不良反應(yīng)描述
血液學(xué)毒性
貧血和其他血液學(xué)毒性的級別一般較低(CTCAE1級或2級)，然而，仍
有CTCAE3級及3級以上事件的報告。貧血是臨床研究中最常見的CTCAE≥3
級不良反應(yīng)。貧血首次發(fā)生中位時間約為4周(CTCAE≥3級事件約為7
周)。通過中斷劑量和減量控制貧血(見用法用量)，并在適當(dāng)時，可進
行輸血。在片劑的臨床研究中，貧血不良反應(yīng)的發(fā)生率為39.2％(CTCAE≥3
級為17.2％)，因貧血導(dǎo)致的劑量中斷、減量和終止的發(fā)生率分別為17.8％、
11.1％和 2.2％;在接受奧拉帕利治療時21.8％的患者需要接受一次或多次輸
血。已有研究證明奧拉帕利與血紅蛋白降低之間存在量效關(guān)系。奧拉帕利臨床
研究中，血紅蛋白相對基線CTCAE級別≥2級變化(下降)的發(fā)生率為20％，
中性粒細(xì)胞絕對值為20％、血小板為5％、淋巴細(xì)胞為30％、白細(xì)胞為20％
(所有百分比均為近似％)
平均紅細(xì)胞體積從基線時的低值或正常值升高至超過正常值上限的發(fā)生率
約68％，在停止治療后恢復(fù)正常，且未出現(xiàn)任何具有臨床意義的影響。
在治療的最初12個月內(nèi)，推薦在基線以及隨后的每月進行一次全血細(xì)胞計
數(shù)檢測，之后定期監(jiān)測治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化，根據(jù)這些變化
可能需要給藥中斷或減量和/或進一步治療(見用法用量和注意事項).
骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病
在針對所有適應(yīng)癥的單藥治療臨床研究中，在治療劑量下，MDS/AML為偶
見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(0.4％)。在包括長期安全性隨訪期間報告的事件發(fā)生率為0.5％
(基于總體安全性人群，即臨床研究中暴露于至少一劑口服奧拉帕利的16108例
患者，計算的發(fā)生率)。所有患者均存在發(fā)生MDS/AML的潛在因素，且既往均
接受過鉑類化療。很多患者還接受過其他DNA損傷藥物的治療和放療。大多數(shù)
報告病例攜帶gBRCAI/2突變。gBRCA1突變和gBRCA2突變患者中的MDS/AML
病例發(fā)生率相似(分別為2.3％和1.6％)。其中一些患者既往有癌癥或骨髓發(fā)育
不良史。
對于既往接受過至少2線含鉑化療且疾病進展前接受過研究治療的BRCAm
鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者(SOLO2研究，45％患者接受奧拉帕利治療≥2年)，
在5年的隨訪期間，奧拉帕利治療組患者的MDS/AML發(fā)生率為8.2％，安慰劑
治療患者為4％。在奧拉帕利組中，9/16例患者在生存隨訪期間終止奧拉帕利治
療后發(fā)生MDS/AML.在奧拉帕利組總生存期延長的情況下觀察到MDS/AML以
及MDS/AML遲發(fā)。一線藥物治療隨訪5年(即一線含鉑化療持續(xù)2年后進行
奧拉帕利維持治療)時發(fā)生MDS/AML的風(fēng)險仍<1.5％(SOLO1研究中為1.2％)。
有關(guān)風(fēng)險控制和管理，參見(注意事項)。
其他實驗室結(jié)果
在本品的臨床研究中，血肌酐值與基線相比出現(xiàn)CTCAE≥2級升高的發(fā)生
率約為11％。來自雙盲安慰劑對照臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，血肌酐值與基線相比中
位值升高了23％，并在治療期間一直維持該水平，在停止治療后恢復(fù)至基線，且
無明顯臨床后遺癥。90％的患者基線時血肌酐值為CTCAE0級水平，另外10％
的患者基線時為CTCAE1級水平。
胃腸道毒性
惡心通常發(fā)生在治療的非常早期,大多數(shù)患者的首次惡心發(fā)生在治療開始后
的第一個月內(nèi)。嘔吐通常發(fā)生在治療早期，大多數(shù)患者的首次嘔吐發(fā)生在治療開
始后的兩個月內(nèi)。絕大多數(shù)患者的惡心和嘔吐報告為間歇性，并且可通過中斷治
療、減量和/或止吐藥治療控制。無需服用預(yù)防性止吐藥。
在卵巢癌的一線維持治療中，患者出現(xiàn)惡心(奧拉帕利組為77％，安慰劑組
為38％)、嘔吐(奧拉帕利組為40％，安慰劑組為15％)、腹瀉(奧拉帕利組為
34％，安慰劑組為25％)和消化不良(奧拉帕利組為17％，安慰劑組為12％)
2.3％奧拉帕利組患者(CTCAE2級)和0.8％安慰劑組患者(CTCAE1級)因惡
心導(dǎo)致終止治療:0.8％和0.4％的奧拉帕利組患者分別因低級別(CTCAE2級)
嘔吐和消化不良而終止治療。在奧拉帕利組或安慰劑組中，無患者因腹瀉而終止
治療。在安慰劑組中，無患者因嘔吐或消化不良而終止治療。奧拉帕利組中分別
有14％和 4％的患者因惡心導(dǎo)致治療中斷和減量。奧拉帕利組中有10％患者因嘔
吐導(dǎo)致中斷治療，無患者因嘔吐導(dǎo)致減量。

血液學(xué)毒性
在接受本品治療的患者中報告了血液學(xué)毒性，包括輕度或中度(CTCAE1級
或2級)貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和淋巴細(xì)胞減少癥的臨床診斷
和/或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果。既往抗腫瘤治療引起的血液學(xué)毒性未恢復(fù)之前(血紅蛋
白、血小板和中性粒細(xì)胞水平應(yīng)恢復(fù)至≤CTCAE1級)，患者不應(yīng)開始本品治
療。在治療最初的12個月內(nèi)，推薦在基線進行全血細(xì)胞檢測，隨后每月監(jiān)測一
次,之后定期監(jiān)測治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化(見[不良反應(yīng)])。
如果患者出現(xiàn)重度或輸血依賴性的血液學(xué)毒性，應(yīng)中斷治療，并且應(yīng)進行相
關(guān)的血液學(xué)檢測。如果本品給藥中斷4周后血液指標(biāo)仍存在臨床異常，則推薦骨
髓分析和/或血細(xì)胞遺傳學(xué)分析。
骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病
在臨床研究(包括長期生存隨訪)中，接受本品單藥治療的患者中骨髓增生
異常綜合征/急性髓系白血病(MDS/AML)的總體發(fā)生率<1.5％。既往接受過至
少2線含鉑化療且隨訪5年的BRCAm 鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的發(fā)生率較
高(參見不良反應(yīng))。大多數(shù)事件的結(jié)局為死亡。在發(fā)生MDS/AML的患者
中，奧拉帕利治療持續(xù)時間為<6個月至>4年不等。
如果疑似發(fā)生MDS/AML，應(yīng)由血液病學(xué)專家對患者作進一步會診檢查，包
括骨髓分析以及采血進行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,如果在對較長時間的血液學(xué)毒性進行
檢查后確診MDS/AML，則停用奧拉帕利，并對患者進行適當(dāng)治療。
非感染性肺炎
臨床研究中接受本品單藥治療的患者中，非感染性肺炎(包括結(jié)局為死亡的
事件)的發(fā)生率<1.0％。所報告的非感染性肺炎臨床表現(xiàn)不一，并受許多發(fā)病誘
因(肺癌和/或肺轉(zhuǎn)移癌、基礎(chǔ)肺疾病、吸煙史和/或既往化療和放療史)影響。
如果患者出現(xiàn)新的或加重的呼吸系統(tǒng)癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱，或胸部影
像學(xué)結(jié)果異常，則暫時中斷治療，并立即開始相關(guān)檢查。如果確診為非感染性肺
炎，則應(yīng)停止治療，并對患者進行適當(dāng)治療。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)本品的作用機制(聚ADP核糖聚合酶抑制)及動物試驗，當(dāng)妊娠女性
服用本品時，會對胎兒造成傷害。在大鼠中進行的非臨床研究顯示，奧拉帕利對
胚胎-胎仔生存具有不良作用。在暴露量低于推薦的人體劑量即300mg，每日2
次的情況下，可誘發(fā)嚴(yán)重胎仔畸形。
在妊娠期間不應(yīng)服用本品。如果患者在服用藥物期間懷孕，應(yīng)告知患者本品
對胎兒潛在的危害,建議告知育齡期女性在治療期間以及最后一次服藥后6個月
內(nèi)必須使用有效的避孕措施。
建議告知男性患者及其育齡期女性伴侶在治療期間以及最后一次服藥后3
個月內(nèi)必須使用有效的避孕措施，并且不能捐獻精子(見孕婦及哺乳期婦女用
藥)
與其他藥品的相互作用
不推薦本品與強效或中效CYP3A抑制劑合并使用(見用法用量)。如
果必須合并使用強效或中效CYP3A抑制劑，則應(yīng)減小劑量(見用法用量)。
不推薦本品與強效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑合并使用。對于已接受本品治療的
患者，如果需要接受強效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑治療，開具處方的醫(yī)生應(yīng)意識到
本品療效可能會顯著降低(見藥物相互作用).
對駕駛和操作機器能力的影響
高未進行奧菈帕利對駕駛和操作機器能力影響的研究。然而，在本品治療期
間，報告了虛弱、疲乏和頭暈，出現(xiàn)這些癥狀的患者應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操作機器。

避孕
妊娠試驗。治療期間和本品末次給藥后6個月內(nèi)，育齡期女性必須采取有效的避
孕措施(見注意事項)。不排除奧拉帕利可能通過酶誘導(dǎo)降低CYP2C9底物
的暴露量，激素避孕藥與奧拉帕利合并用藥時可能降低其療效。因此，治療期間
應(yīng)考慮采取其他非激素避孕藥的避孕措施，并定期進行妊娠試驗(見藥物相互
作用).
基于本品遺傳毒性和動物生殖毒性研究，建議男性患者(其配偶為育齡期女
性或妊娠期女性)在治療期間以及奧拉帕利最后一次給藥后3個月內(nèi)應(yīng)使用有效
的避孕措施，并且不能捐獻精子(見注意事項).
妊娠
動物研究顯示本品具有生殖毒性，包括大鼠試驗中，母體全身暴露低于治療
劑量下人體的暴露量時，本品有嚴(yán)重致畸作用并對胚胎-胎仔的生存期產(chǎn)生影響
(見藥理毒理)。尚無孕婦使用奧拉帕利的數(shù)據(jù)，但是基于奧拉帕利的作用
機制，治療期間和本品最后一次給藥后6個月內(nèi)，妊娠期和未使用可靠的避孕措
施的育齡期女性不得使用奧拉帕利片。
哺乳
育齡期女性在本品治療開始時及治療期間不得懷孕,在治療開始前均需進行
是否會分泌至人乳汁中，根據(jù)本品的藥理學(xué)特征，建議奧拉帕利片治療期間和最
后一次給藥后1個月內(nèi)停止哺乳(參見禁忌)。
生育力
尚無有關(guān)生育力的臨床數(shù)據(jù)。動物研究顯示，研究藥物對受孕無影響，但是
尚未開展奧拉帕利分泌至乳汁的動物研究。尚不清楚奧拉帕利或其代謝產(chǎn)物
對胚胎-胎仔的生存有不良作用(參見藥理毒理)。

藥效學(xué)相互作用
本品與其他抗腫瘤藥物(包括損傷DNA的藥物)合并使用的臨床研究顯示
骨髓抑制毒性程度增強和時間延長。推薦的單藥治療劑量不適用于其與具有骨髓
抑制的抗腫瘤藥物的合并使用。
在入選687名晚期實體瘤患者接受奧拉帕利片劑300mg每日2次作為單藥
尚未實施奧拉帕利與疫苗或免疫抑制劑聯(lián)合用藥的研究。因此，上述藥物與
奧拉帕利片聯(lián)合用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎，并密切監(jiān)測患者。
藥代動力學(xué)相互作用
體外研究證實奧拉帕利是CYP3A的抑制劑和誘導(dǎo)劑，也是CYP2B6的誘導(dǎo)
劑。預(yù)測奧拉帕利在人體中是弱CYP3A抑制劑。體外研究也表明奧拉帕利是尿
苷二磷酸葡醛酰轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1、乳腺癌抗性蛋白(BCRP)、有機陰離子
轉(zhuǎn)運蛋白(OATP)1B1、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT)1、0CT2、有機陰離子
轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)3、多藥和毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白(MATE)1和MATE2K
的抑制劑。這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性未知。在體外研究中，奧拉帕利是外排性轉(zhuǎn)運
體P-糖蛋白(P-gp)的底物，并且會抑制P-gp。奧拉帕利誘導(dǎo)P-gp的可能性尚
未評估。
可能升高奧拉帕利血漿濃度的藥物
種強效 CYP3A抑制劑)可使奧拉帕利AUC 升高170％。中效CYP3A抑制劑氟
康唑預(yù)期會使奧拉帕利血漿濃度與時間曲線下面積(AUC)升高121％。
避免合并使用強效CYP3A抑制劑，如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、酮
康唑、伏立康唑、奈法唑酮(nefazodone)、泊沙康唑、利托那韋、洛匹那韋/利
托那書、茚地那韋、沙奎那韋、奈非那韋、波西普韋(boceprevir)、特拉匹韋或
中效CYP3A抑制劑如安瑞那韋(amprenavir)、阿瑞匹坦、阿扎那韋、環(huán)丙沙星、
克唑替尼、達蘆那韋/利托那韋、地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、福沙那韋
(fosamprenavir)、伊馬替尼、維拉帕米。如果必須合并使用強效或中效CYP3A
抑制劑，則奧拉帕利劑量應(yīng)減量(參見用法用量).
奧拉帕利治療期間避免食用西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁，因為這些食物中
含有CYP3A抑制劑。
奧拉帕利主要由CYP3A代謝。在患者(n=57)中，合并使用伊曲康唑(一

作用機制
奧拉帕利是一種人多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP-1、PARP-2 和PARP-
3)的高效抑制劑，已證實奧拉帕利作為單藥或聯(lián)合化療，可在體外抑制特定的
腫瘤細(xì)胞株和動物體內(nèi)腫瘤的生長。
PARP是DNA單鏈斷裂進行有效修復(fù)的必需物質(zhì)，PARP誘導(dǎo)修復(fù)的一個
重要方面是:在染色質(zhì)修飾后，PARP會自身修飾并與DNA分離，從而使得堿
基切除修復(fù)(BER)酶可以結(jié)合DNA。當(dāng)奧拉帕利與DNA相關(guān)的 PARP活性位
點結(jié)合，它可防止PARP與DNA的分離，并將其捕獲在DNA上，從而阻滯修
復(fù)。在復(fù)制細(xì)胞中，當(dāng)復(fù)制又遇到PARP-DNA復(fù)合物時，引起 DNA雙鏈斷裂
(DSB)的形成。在正常細(xì)胞中，通過同源重組修復(fù)(HRR)通路可以有效地修
復(fù)這些 DNADSB。在缺乏有效 HRR關(guān)鍵功能性組成部分的癌細(xì)胞中,如BRCA1
或2，DNA DSB 無法得到準(zhǔn)確或有效的修復(fù)。從而導(dǎo)致出現(xiàn)顯著同源重組缺陷
(HRD)。相反,替代性和易錯配道路被激活,如典型的非同源性末端接合(NHEJ)
通路，引起高度基因組不穩(wěn)定性。同時由于腫瘤細(xì)胞相對于正常細(xì)胞已具有高負(fù)
荷的 DNA損傷，經(jīng)過一系列復(fù)制后，基因組不穩(wěn)定性達到不能耐受的水平，從
而引起腫瘤細(xì)胞死亡。當(dāng)然，HRR通路也可能由于其他機制而被破壞，盡管致
病畸變和外顯率尚未完全闡明。HRR通路功能性的缺失是卵巢癌以及可能是其
他癌癥對鉑化療敏感的關(guān)鍵決定因素之一
藥效學(xué)
研究顯示，奧拉帕利單藥治療或在含鉑化療后進行治療均可抑制體外選定腫
瘤細(xì)胞系的生長，并減緩人體癌癥組織的腫瘤異種移植小鼠模型中的腫瘤生長。
在具有CA1/2、ATM或其他參與 DNA 損傷后進行的同源重組修復(fù)基因缺陷
的細(xì)胞素和小鼠腫瘤模型中觀察到奧拉帕利治療后細(xì)胞毒性及抗腫瘤作用增加，
并于鉑類藥物效應(yīng)相關(guān)，體外試驗顯示，奧拉帕利誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性可能涉及抑制
PARP酶活性，并增加PARP-ONA復(fù)合物的形成，進而導(dǎo)致DNA損傷和癌細(xì)胞
死亡。
在BRCA1/2缺陷的體內(nèi)模型中，與單獨含鉑化療相比，含鉑化療后給予奧拉帕利
可以延遲腫瘤進展，延長總生存期;且該延遲與奧拉帕利維持治療的時間具有相關(guān)性。
對QT間期的影響:119名患者300mg次給藥以及109 名患者 300mg每日2
次多次給藥后，評估奧拉帕利對心臟復(fù)極化的影響。未發(fā)現(xiàn)奧拉帕利對QT間
期有臨床相關(guān)作用。

300mg片劑單次給藥后奧拉帕利AUC和Cma的幾何平均值分別為42.0
μg*h/mL(n=204)和5.8 μg/mL(n=204)，300mg片劑每日2次給藥后穩(wěn)態(tài)
AUC 和Cmx的幾何平均值分別為49.0 μg*h/mL (n= 227)和7.7 μg/mL(n=
227)。奧拉帕利PK呈時間依賴性，多次給藥后穩(wěn)態(tài)清除率降低15％。300mg片
劑每日2次重復(fù)給藥達穩(wěn)態(tài)后，觀察到AUC平均蓄積比為1.8。
奧拉帕利口服給藥后，吸收迅速，血漿濃度中位達峰時間為1.5小時。
當(dāng)劑量范圍為25mg至450mg時，奧拉帕利全身暴露量(單劑量AUC)約
隨劑量成比例增加，在相同劑量范圍內(nèi)，Cma增加略低于劑量增加比例。
吸收
本品與高脂飲食同服，奧拉帕利的吸收速率減慢(tmax延遲2.5小時)，但
未顯著改變奧拉帕利吸收程度(平均AUC增加約8％).
分布
奧拉帕利300mg單次給藥后，奧拉帕利表觀分布容積平均值(±標(biāo)準(zhǔn)差)為
158±136L。奧拉帕利體外蛋白結(jié)合率約為82％。
代謝
在體外研究中，已證實CYP3A4/5是主要負(fù)責(zé)奧拉帕利代謝的酶。
在女性患者中,C-奧拉帕利口服給藥后,血漿中循環(huán)的放射性大部分(70％)
為原型奧拉帕利?！癈-奧拉帕利廣泛代謝，在尿液和糞便中原型藥物分別占15％
和 6％。大多數(shù)代謝歸因于氧化反應(yīng)以及產(chǎn)生的許多成份進行隨后的葡糖苷酸或
硫酸結(jié)合。
排泄
小時，表觀血漿清除率為7.4±3.9 L/h。
在“℃-奧拉帕利單次給藥后，86％給予的放射性在7天采集期內(nèi)回收，44％
經(jīng)尿液，42％經(jīng)糞便。大多數(shù)物質(zhì)以代謝產(chǎn)物排泄。
特定人群
奧拉帕利300mg單次給藥后,血漿終末半衰期平均值(±標(biāo)準(zhǔn)差)為14.9±8.2
在群體藥代動力學(xué)分析中，患者年齡、性別、體重或種族(包括白種人、中
國和日本人)并不是顯著協(xié)變量。
肝功能損害
在一項肝功能損害試驗中，與肝功能正常的患者(n-13)相比，奧拉帕利
300mg單次給藥后，輕度肝功能損害患者(Child-Pugh分級A:n=10)平均AUC
增加15％，平均Cmx增加13％;中度肝功能損害患者(Child-Pugh分級B:n=8)
平均AUC增加8％，平均Cm下降13％。肝功能損害對奧拉帕利蛋白結(jié)合率無
影響，因此，總血漿暴露量代表游離藥物。尚無重度肝功能損害(Child-Pugh 分
級C)患者中的數(shù)據(jù)。
腎功能損害
在一項腎功能損害試驗中，與腎功能正常的患者(CLcr≥81 mL/min:n=12)
相比，奧拉帕利300mg單次給藥后，輕度腎功能損害患者(根據(jù)Cockcroft-Gault
方程定義，CLcr=51-80 mL/min:n=13)平均AUC增加24％，平均Cmax增加
15％;中度腎功能損害患者(CLcr=31-50 mL/min:n-13)平均AUC和Cmx分
別增加44％和26％。沒有證據(jù)顯示奧拉帕利血漿蛋白結(jié)合程度與肌酐清除率之
間存在相關(guān)性。尚無重度腎功能損害或終末期腎病患者(CLcr≤30 mL/min)的
數(shù)據(jù)。
遺傳藥理學(xué):未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

藥理作用
奧拉帕利是一種聚ADP核糖聚合酶(PARP,包括PARP1、PARP2和PARP3)
抑制劑。PARP酶參與正常的細(xì)胞功能，如DNA轉(zhuǎn)錄和DNA修復(fù)，試驗結(jié)果顯
示，奧拉帕利在體外可抑制腫瘤細(xì)胞系的增殖，在體內(nèi)可抑制人體腫瘤小鼠異種
移植瘤的生長，單藥治療或鉑類化療后用藥均有效。當(dāng)細(xì)胞系和小鼠移植瘤模型
中存在CA相關(guān)的DNA損傷同源重組修復(fù)缺陷或者非BRCA相關(guān)的、鉑類化
療應(yīng)答相關(guān)的DNA損傷同源重組修復(fù)缺陷時，奧拉帕利給藥后可產(chǎn)生更強的細(xì)
胞毒和腫瘤抑制作用,體外研究顯示奧拉帕利的細(xì)胞毒作用可能涉及PARP酶活
性抑制以及PARP-DNA復(fù)合物形成增加，從而導(dǎo)致DNA損傷和癌細(xì)胞死亡。
毒理研究
通傳毒性:奧拉帕利Ames試驗結(jié)果為陰性，中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染
色體畸變試驗和大鼠骨髓微核試驗結(jié)果陽性，可見染色體斷裂作用，與奧拉帕利
藥理作用引起的基因組不穩(wěn)定一致，提示奧拉帕利可能對人具有遺傳毒性。
生殖毒性:在一項雌性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，交配前14
天至妊娠第6天經(jīng)口給予奧拉帕利，劑量高達15mgkg/天(母體全身暴露量約為
臨床推薦劑量下人體暴露量[AUC0-24h]的7％)時，對交配和生育力未見影響，但
可引起著床后流產(chǎn)增加。
在一項雄性大鼠生育力試驗中，經(jīng)口給予奧拉帕利，當(dāng)給藥劑量高達
40mg/kg/天(全身暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量[AUC0-24]的5％)，給
藥時間至少70天時，奧拉帕利對大鼠交配和生育力未見影響。
在一項胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予奧拉帕
利0.05 和 0.5mg/kg/天。給藥劑量為0.5mg/kg/天(母體全身暴露量約為臨床推薦
劑量人體暴露量[AUC0-24h]的0.18％)時可見胚胎-胎仔毒性，包括著床后流產(chǎn)增
加和眼(無眼、小眼)、椎骨/肋骨(額外肋骨或骨化中心、椎弓、肋骨和胸骨融
合或缺失)、顱骨(枕骨外融合)和膈膜(疝)嚴(yán)重畸形。其他異常或變異包括
骨化不全或缺失(椎骨/胸骨、肋骨、四肢)以及椎骨/胸骨、骨盆帶、肺、胸腺、
肝臟、輸尿管和臍動脈異常。給藥劑量為0.05mg/kg/天時，上述眼部、肋骨和輸
卵管異常的發(fā)生率較低。
致癌性:尚未進行相關(guān)研究。