力達(dá)寧（阿立哌唑口溶膜） 10mg*1片*10袋

成人：口服，每日一次。
阿立哌唑的推薦起始劑量和治療劑量是10或15mg/天，不受進(jìn)食影響。系統(tǒng)評(píng)估顯示阿立哌唑的臨床有效劑量范圍為10~30mg/天。用藥2周后，可根據(jù)個(gè)體的療效和耐受性情況，逐漸增加劑量，最大可增至30mg。此后，可維持此劑量不變。
維持治療：應(yīng)對(duì)服用阿立哌唑的維持期療效進(jìn)行定期評(píng)估，以決定是否繼續(xù)維持治療。
從服用其他抗精神病藥改用阿立哌唑時(shí)
尚未系統(tǒng)收集精神分裂癥患者從其他抗精神病藥改用阿立哌唑或阿立哌唑與其他抗精神病藥聯(lián)合用藥情況的數(shù)據(jù)。雖然某些患者可能可接受立即停用以前的抗精神病藥物，但逐漸停藥可能更恰當(dāng)。在任何情況下，都應(yīng)盡可能縮短抗精神病藥的重疊用藥時(shí)間。
劑量調(diào)整
已知CYP2D6低代謝和正在合并服用CYP3A4抑制劑或CYP2D6抑制劑或強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者建議調(diào)整劑量(見(jiàn)表1)。當(dāng)合并使用的藥物從合并治療中撤出，阿立哌唑的劑量應(yīng)該調(diào)整到原來(lái)的水平。當(dāng)同時(shí)給藥的CYP3A4誘導(dǎo)劑停用時(shí)，阿立哌唑的劑量應(yīng)在1~2周內(nèi)降至原劑量。同時(shí)服用強(qiáng)效、中效或弱效CYP3A4、CYP2D6抑制劑(例如，1種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和1種中效CYP2D6抑制劑或中效CYP3A4抑制劑和1種中效CYP2D6抑制劑)初期，阿立哌唑劑量應(yīng)減至常用量的1/4，然后將劑量調(diào)整至可獲得良好臨床療效。
表1：已知CYP2D6低代謝和正在伴隨服用CYP2D6抑制劑、CYP3A4抑制劑和/或CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者的劑量調(diào)整
使用方法
步驟1.保持阿立哌唑口溶膜在鋁箔袋中，直到準(zhǔn)備使用(注:從袋中取出阿立哌唑口溶膜后需立即使用，取出時(shí)確保手那干燥)。見(jiàn)圖A。
步驟2.于鋁箔袋頂端將兩片鋁箔由上至下小心分離。見(jiàn)圖B和圖C。
步驟3.用干燥的手將阿立哌唑口溶麗從袋中取出，放在舌頭上，用唾液潤(rùn)濕，溶解后伴隨唾液吞咽。溶解時(shí)，不要咀嚼、吐痰或說(shuō)話。如果需要，藥片溶解后也可用水送服。見(jiàn)圖D
步驟4.服用阿立哌唑口溶膜后洗手。

安全性特征總結(jié)
安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中最常報(bào)告的不良反應(yīng)為靜坐不能和惡心，各有超過(guò)3％口服阿立哌唑治療的患者出現(xiàn)。
不良反應(yīng)列表
與阿立哌唑治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生率制表見(jiàn)表2。
所有ADR均按系統(tǒng)器官類別和頻率列示：十分常見(jiàn)(≥1/10)；常見(jiàn)(≥1/100且<1/10)；偶見(jiàn)(≥1/1,000且<1/100)；罕見(jiàn)(≥1/10,000且<1/1,000)；十分罕見(jiàn)(<1/10,000)和不詳(無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì))。在每個(gè)頻率組內(nèi)，按嚴(yán)重性降序列示不良反應(yīng)。
無(wú)法確定的不良反應(yīng)的頻率為“未知”。
表2：阿立哌唑治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng)

增加患有癡呆相關(guān)精神病老年患者的死亡率
患有癡呆相關(guān)精神疾病的老年患者用抗精神病藥物死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。本品(阿立哌唑)未批準(zhǔn)用于癡呆相關(guān)精神疾病患者的治療。
阿立哌唑在癡呆相關(guān)精神病患者治療中的安全性和有效性尚未確立。如果醫(yī)師選擇用阿立哌唑治療這些患者應(yīng)特別慎重，尤其是那些出現(xiàn)吞咽困難或過(guò)度嗜睡的患者，可能會(huì)導(dǎo)致意外損傷或誤吸。
心血管疾病
阿立哌唑應(yīng)慎用于已知患有心血管疾病(心肌梗死或缺血性心臟病、心力衰竭或傳導(dǎo)異常病史)、腦血管疾病、使患者易患低血壓的疾病(脫水、血容量不足和抗高血壓藥物治療)或高血壓(包括加速性或惡性)的患者。靜脈血栓栓塞(VTE)病例，報(bào)告伴隨使用抗精神病藥物。由于接受抗精神病藥物治療的患者經(jīng)常出現(xiàn)獲得性VTE危險(xiǎn)因素，應(yīng)在用阿立哌唑治療之前及期間識(shí)別所有可能的VTE危險(xiǎn)因素，并采取預(yù)防措施。
QT間期延長(zhǎng)
在阿立哌唑的臨床試驗(yàn)中，QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)。有QT間期延長(zhǎng)家族史的患者應(yīng)慎用阿立哌唑。
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)是與服用抗精神病藥有關(guān)(包括阿立哌唑)的一種潛在致命性的癥候群。據(jù)阿立哌唑上市前全球臨床數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，NMS發(fā)生罕見(jiàn)。NMS臨床表現(xiàn)為高熱、肌強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)不穩(wěn)定跡象(脈搏或血壓不規(guī)律波動(dòng)、心動(dòng)過(guò)速、出汗和心律失常)。其它癥狀可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解癥)和急性腎衰竭。
NMS的診斷十分復(fù)雜。重要的是排除以下臨床表現(xiàn)，即同時(shí)伴有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病(如肺炎、全身感染)和未經(jīng)治療或治療不當(dāng)?shù)腻F體外系體征和癥狀(EPS)。鑒別診斷時(shí)另一個(gè)重要考慮因素包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥源性發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病
NMS的處理：1)立即停止服用抗精神病藥和其它當(dāng)前非必需的治療藥物；2)加強(qiáng)對(duì)癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)；3)對(duì)伴隨的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問(wèn)題(有可行的具體療法)進(jìn)行治療。對(duì)于無(wú)并發(fā)癥的NMS，目前沒(méi)有公認(rèn)的特定藥物治療方案。
如果患者在NMS恢復(fù)后仍需要抗精神病藥治療，應(yīng)慎重考慮藥物療法再次引發(fā)NMS的可能性。已有NMS復(fù)發(fā)的報(bào)道，因此，應(yīng)加強(qiáng)密切監(jiān)測(cè)。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙
在抗精神病藥治療的患者中，可能會(huì)發(fā)生不可逆的無(wú)意識(shí)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。這一綜合征在老年患者(尤其是老年女性患者)中的發(fā)生率最高，但在抗精神病治療初期僅依據(jù)流行病學(xué)無(wú)法預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)發(fā)生該綜合征。尚不清楚抗精神病藥引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的可能性是否存在差異。
隨著患者治療時(shí)間的延長(zhǎng)和使用抗精神病藥物的總累計(jì)劑量增加，發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)和出現(xiàn)不可逆的可能性增加。但是，該綜合征在相對(duì)短期低劑量治療后也有可能發(fā)生，但不太常見(jiàn)。
如果在停止抗精神病治療后，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙會(huì)部分或完全緩解。然而，抗精神病治療本身可能抑制(或部分抑制)這一綜合征的體征和癥狀，從而可能掩蓋病程的發(fā)展。癥狀抑制對(duì)綜合征的長(zhǎng)期影響還不清楚。
基于上述考慮，使用阿立哌唑時(shí)應(yīng)采用一種使遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生降低到最小的方式。對(duì)于罹患慢性疾病的患者，進(jìn)行長(zhǎng)期抗精神病治療應(yīng)有所保留，這些患者包括：(1)已知用抗精神病藥治療有效；(2)不能獲得或不合適使用等效、但潛在傷害更小的治療。長(zhǎng)期治療應(yīng)尋求能達(dá)到滿意療效的最低治療劑量和最短治療時(shí)間，并定期重新評(píng)估連續(xù)治療的必要性。
若接受阿立哌唑治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮停藥。這些癥狀可能暫時(shí)惡化甚至可以在治療停藥后出現(xiàn)。某些患者雖然出現(xiàn)了此綜合征，但仍需要用阿立哌唑進(jìn)行治療。
其他錐體外系癥狀
如果服用阿立哌唑的患者出現(xiàn)其他EPS的體征和癥狀，應(yīng)考慮減少劑量并進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。
高血糖癥和糖尿病
據(jù)報(bào)道，非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖并伴隨酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。已有關(guān)于阿立哌唑引發(fā)高血糖癥的報(bào)道。流行病學(xué)研究提示，使用非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于開(kāi)始非典型抗精神病藥治療時(shí)有糖尿病明確診斷的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其血糖控制惡化情況。有糖尿病危險(xiǎn)因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者應(yīng)在治療前和治療期間定期接受空腹血糖測(cè)試。應(yīng)監(jiān)測(cè)高血糖癥狀，包括多飲、多尿、多食和無(wú)力。在某些患者停止非典型抗精神病藥治療時(shí)高血糖就會(huì)自行消失;但是某些患者盡管停用了可疑藥物仍需繼續(xù)進(jìn)行降糖治療。
血脂異常
使用非典型性抗精神病藥物治療的患者中已可見(jiàn)非期望的血脂改變。對(duì)于空腹/非空腹總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹LDL、空腹/非空腹HDL從基線改變?yōu)橛信R床意義水平的患者比例，阿立哌唑組和安慰劑組間沒(méi)有顯著差異。
體重增加
已有關(guān)于使用非典型抗精神病藥而導(dǎo)致體重增加的報(bào)道。推薦對(duì)接受非典型抗精神病藥治療的患者進(jìn)行體重的臨床監(jiān)測(cè)。
病理性賭博和其他沖動(dòng)控制障礙
患者在服用阿立哌唑時(shí)可能會(huì)發(fā)生沖動(dòng)增加，尤其是賭博，以及不能控制這些沖動(dòng)。其他較少出現(xiàn)的強(qiáng)迫性沖動(dòng)包括:性沖動(dòng)增加、強(qiáng)迫性消費(fèi)、暴飲暴食或強(qiáng)迫性進(jìn)食以及其他沖動(dòng)或強(qiáng)迫行為。由于患者可能不會(huì)認(rèn)為這些行為異常，因此處方醫(yī)師要特別詢問(wèn)患者或其照料者有關(guān)新出現(xiàn)的或增加的賭博沖動(dòng)、性沖動(dòng)、強(qiáng)迫性消費(fèi)、暴飲暴食或強(qiáng)迫性進(jìn)食以及其他沖動(dòng)行為。如果患者服用阿立哌唑時(shí)出現(xiàn)這些沖動(dòng)，應(yīng)考慮降低劑量或停藥。
體位性低血壓
阿立哌唑具有α1-腎上腺素能受體的拮抗作用，可能引起體位性低血壓。阿立哌唑應(yīng)慎用于存在以下情況的患者：已知患有心血管疾病(心肌梗死或缺血性心臟病、心力衰竭或傳導(dǎo)異常病史)、患有腦血管疾病或可導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓的情況(脫水、血容量降低和使用抗高血壓藥物治療)。
跌倒
包括阿立哌唑在內(nèi)的抗精神病藥物，可能會(huì)導(dǎo)致嗜睡、體位性低血壓、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能不穩(wěn)定，這些事件可能會(huì)導(dǎo)致跌倒，繼而導(dǎo)致骨折或其他跌倒相關(guān)的損傷。對(duì)于自身疾病、狀況或用藥可能加劇上述影響的患者，在開(kāi)始其抗精神病治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行完整的跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果患者正在接受長(zhǎng)期抗精神病治療需要重復(fù)進(jìn)行評(píng)估。
白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏
對(duì)于白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的可能風(fēng)險(xiǎn)因素包括已有較低的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)/中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)及藥物引起白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少病史，此類患者應(yīng)該在治療的前幾個(gè)月頻繁的監(jiān)測(cè)其全細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)，同時(shí)在沒(méi)有其它誘發(fā)因素情況下，一旦出現(xiàn)有臨床意義的WBC下降，考慮停用本品。
有臨床意義的中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)該認(rèn)真監(jiān)測(cè)發(fā)燒或其它感染的癥狀或體征，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征應(yīng)迅速進(jìn)行治療。有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者(絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)<1000/mm)應(yīng)停用本品直至WBC恢復(fù)
癲癇驚厥
與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑應(yīng)慎用于有癲癇病史的患者或癲癇閾值較低的情況(如:阿爾茨海默病性癡呆)的患者。癲癇閾值較低的情況在≥65歲人群較常見(jiàn)。
潛在的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)損害
與其它抗精神病藥一樣，本品也可能會(huì)影響判斷、思考或運(yùn)動(dòng)技能。盡管這些事件的發(fā)生率增加與安慰劑相比相對(duì)較低，但對(duì)操作危險(xiǎn)機(jī)器包括駕駛車輛的患者應(yīng)予提醒，除非有理由確定服用本品不會(huì)對(duì)產(chǎn)生不利影響。
體溫調(diào)節(jié)
抗精神病藥物可破壞機(jī)體降低核心體溫的能力。對(duì)有可能升高體溫情況的(如劇烈運(yùn)動(dòng)、過(guò)熱、同時(shí)服用抗膽堿能活性藥物或脫水)患者開(kāi)具阿立哌唑處方時(shí)，建議進(jìn)行適當(dāng)護(hù)理。
自殺
自殺傾向是精神疾病、雙相情感障礙、嚴(yán)重抑郁障礙固有的特征，因而藥物治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)高?；颊?。阿立哌唑開(kāi)處方時(shí)應(yīng)予以治療劑量的最小量，以減少過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)。
吞咽困難
食道運(yùn)動(dòng)功能障礙和誤吸與使用包括阿立哌唑在內(nèi)的抗精神病藥物有關(guān)。吸入性肺炎是老年患者，尤其是晚期阿爾茨海默型癡呆患者發(fā)病和死亡的常見(jiàn)原因。對(duì)于有吸入性肺炎危險(xiǎn)的患者，應(yīng)慎用阿立哌唑和其他抗精神病藥。
過(guò)敏
阿立哌唑可引起以過(guò)敏癥狀為特征的超敏反應(yīng)。

使用MedDRA術(shù)語(yǔ)對(duì)不良事件分類。
1.臨床經(jīng)驗(yàn)
目前，在全球范圍內(nèi)報(bào)道了在臨床試驗(yàn)和上市后故意或意外口服阿立哌唑過(guò)量的不良反應(yīng)，包括單獨(dú)使用阿立哌唑過(guò)量和與其它藥物合并用藥時(shí)過(guò)量。單獨(dú)服用阿立哌唑沒(méi)有死亡報(bào)告。發(fā)生阿立哌唑最大急性攝入量為1260mg(每日推薦最大劑量的42倍)的患者完全恢復(fù)。攝入阿立哌唑過(guò)量(口服攝入量達(dá)195mg)的兒童(年齡≤12歲)也有報(bào)道，但無(wú)死亡。
過(guò)量口服阿立哌唑(單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥)報(bào)告的常見(jiàn)(至少占5％)不良事件包括嘔吐、嗜睡和震顫。在≥1例阿立哌唑過(guò)量患者(單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥)中觀察到的其它臨床重要體征和癥狀包括酸中毒、攻擊行為、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、心房顫動(dòng)、心動(dòng)過(guò)緩、昏迷、意識(shí)模糊狀態(tài)、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血壓、低血鉀癥、低血壓、昏睡、意識(shí)喪失、QRS復(fù)合波群持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng)、吸入性肺炎、呼吸驟停、癲癇持續(xù)狀態(tài)和心動(dòng)過(guò)速。
2.過(guò)量處理
目前沒(méi)有特異性方法可以解救阿立哌唑過(guò)量。一旦發(fā)生過(guò)量，應(yīng)檢查心電圖;如果出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密心臟監(jiān)測(cè)。同時(shí)，應(yīng)采用支持療法，保持呼吸道通暢、吸氧和通風(fēng)，對(duì)癥治療。應(yīng)持續(xù)密切監(jiān)測(cè)，直到患者康復(fù)。
活性炭：如果發(fā)生阿立哌唑過(guò)量，早期使用活性炭可能在某種程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。單劑量口服15mg阿立哌唑后1小時(shí)，服用50g活性炭可使阿立哌唑的平均AUC和Cmax降低50％。
血液透析：盡管沒(méi)有關(guān)于血液透析處理阿立哌唑過(guò)量的任何信息，但因阿立哌唑的血漿蛋白結(jié)合率高，所以血液透析可能對(duì)過(guò)量處理沒(méi)有明顯效果。

藥理作用
阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體具有高親和力，與D4、5-HT2C，,5-HT7、a1 H1受體以及5-HT再攝取位 點(diǎn)具有中度親和力。阿立哌唑是D2,受體
和5-HT1A，受體的部分激動(dòng)劑，也是5-HT2A 受體的拮抗劑。
與其它具有抗精神分裂癥的藥物樣，阿立哌唑的作用機(jī)制尚不清楚 。
但目前認(rèn)為是通過(guò)D2,和5-HT1A，A受體的部分激動(dòng)作用及5-HT2A受體的拮抗作用
的介導(dǎo)而產(chǎn)生。與其它受體的作用可能產(chǎn)生阿立哌唑某些其它臨床效應(yīng)，如
對(duì)區(qū)受體的拮抗作用可闡釋其體位性低血壓現(xiàn)象。
毒理研究
遺傳毒性
在CHL細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中， 在有或無(wú)代謝活化時(shí)阿立哌唑及其
代謝物(2, 3-DCPP)致染色體斷裂，代謝物2, 3-DCPP在無(wú)代謝活化時(shí)使數(shù)目
畸變?cè)黾印Ｐ∈篌w內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，但該結(jié)果被認(rèn)為是與人體無(wú)關(guān)的
機(jī)制產(chǎn)生的。阿立哌唑在體外細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、細(xì)菌DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠
淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。
生殖毒性
雌性大鼠交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg天[以
mg/m°計(jì),分別相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)的0.6、 2、6倍],所有劑量
組均觀察到動(dòng)情周期紊亂及黃體增加，但未見(jiàn)對(duì)生育力的損害: 6、20mgkg
劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體 重降低。雄性大鼠交配前第9周至
整個(gè)交配期經(jīng)口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天 (以mg/m’計(jì)，分別相當(dāng)于
MRHD的6、13、 19倍) ，60mg/kg劑量時(shí)發(fā)現(xiàn)精子生成障礙，40和60mgkg劑
量時(shí)觀察到前列腺萎縮，但未見(jiàn)對(duì)生育力的損害。
動(dòng)物試驗(yàn)中阿 立哌唑顯示有發(fā)育毒性，包括在大鼠和家兔中可能具有致
畸作用。
妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、 30mg/kg/天 (以mg/m2
計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的1、3、10倍) ，30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長(zhǎng)、胎
仔發(fā)育輕微延遲(胎仔體重降低)、睪丸未降發(fā)生率增加，10和30mgkg劑量
組骨骼骨化延遲;對(duì)胚胎-胎仔或幼仔存活未見(jiàn)影響: 10和30mgkg劑量組娩
出的子代體重降低，30mgkg劑量組肝膈側(cè)結(jié)節(jié)及膈疝發(fā)生率增加(其它劑量
組未進(jìn)行檢查) ; 10和30mgkg劑量組 子代陰道開(kāi)口延遲，30mg/kg劑量組子
代生殖功能受損(生育率、黃體數(shù)、著床和活胎數(shù)降低，著床后丟失增加，
可能是對(duì)雌性子代的影響所致) ; 30mg/kg劑量組 可見(jiàn)母體毒性，但沒(méi)有證據(jù)
顯示阿立哌唑?qū)Πl(fā)育的影響繼發(fā)于母體毒性。妊妮大鼠在器官形成期靜脈注
射阿立哌唑3、9、 27mg/kg/天， 高劑量時(shí)觀察到胎仔體重減輕和骨骼骨化延
遲，并出現(xiàn)了母體毒性。
妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予阿立哌唑10、30、 100mg/kg/天 ( 以AUC
計(jì)分別相當(dāng)于MRHD的2、3、11倍:以mg/m’計(jì)分 別相當(dāng)于MRHD的6、19、
65倍)，100mg/kg劑量組母體攝食量降低、流產(chǎn)率增加、胎仔死亡率增加，
30和100mg/kg劑量組胎仔體重降低、骨骼異常(胸骨節(jié)融合)發(fā)生率增加。
妊娠家兔在器官形成期靜脈注射阿立哌唑3、10、 30mg/kg/天， 最高劑量時(shí)產(chǎn)
生了顯著的母體毒性，胎仔體重降低，胎仔異常增加(主要是骨骼)，以及
胎仔骨骼骨化延遲增加，對(duì)胎仔的無(wú)影響劑量為10mg/kg (以AUC計(jì)相當(dāng)于
MRHD的5倍，以mg/m2計(jì)相當(dāng)于MRHD的6倍)。
大鼠于圍產(chǎn)期(從妊娠第17天至產(chǎn)后第21天)經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、
30mgkg/天( 以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的1、3、10倍) ，30mg/kg劑量
組觀察到輕度的母體毒性和妊娠期輕度延長(zhǎng)，死產(chǎn)增多，幼仔體重降低(持
續(xù)至成年)和存活率下降。大鼠于妊娠第6天至產(chǎn)后第20天靜脈注射阿立哌唑
3、8、20mg/kg/天， 8和20mgkg/天劑量組死產(chǎn)率增加，8和20mgkg/天劑量組
出生后早期胎仔體重和存活率降低，這些反應(yīng)出現(xiàn)于無(wú)母體毒性時(shí)，未見(jiàn)對(duì)
子代出生后行為和生殖功能的影響。
致癌性
在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上進(jìn)行了終生致癌性試驗(yàn)。摻食法給予
阿立哌唑2年，ICR小鼠給藥劑量為1、3、10、30mg/kg/天， F344大鼠給藥劑
量為1、3、10mg/kg/天， SD大鼠給藥劑量為10、20、 40、60mg。 另外，SD大
鼠經(jīng)口給予阿立哌唑2年，劑量為10、20、 40、60mgkg/天(按mg/m‘計(jì)，相
當(dāng)于MRHD的3至19倍)。在雄性小鼠和大鼠中，未見(jiàn)腫瘤生成。在雌性小鼠
中，3~30mg/kg劑量組(以AUC計(jì)為MRHD的0.1-0.9倍;以mg/m’計(jì) 為MRHD
的0.5~ 5倍)垂體腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的發(fā)生率增加。在雌性大鼠中，
摻食法劑量為10mg/kg/天(以AUC為MRHD的0.1倍，以mg/m‘計(jì) 為MRHD的
3倍)時(shí)，乳腺纖維腺瘤的發(fā)生率增加;在給口給藥劑量為60mg/kg/天(以
AUC為MRHD的14倍，以mg/m?計(jì)為MRHD的19倍) 時(shí)，腎上腺皮質(zhì)癌及合并
腎上腺皮質(zhì)腺瘤/癌的發(fā)生率增加，
長(zhǎng)期給予其它抗精神分裂癥藥物后，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物的垂體和乳腺的增
生性改變，并認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。在阿立哌唑致癌性試驗(yàn)中，沒(méi)有測(cè)定血
清催乳素水平。但是，摻食法重復(fù)給藥13周試驗(yàn)中，在與乳腺和垂體腫瘤相
關(guān)的給藥劑量時(shí)觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。摻食法重復(fù)給藥4周和
13周試驗(yàn)中，在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)的給藥劑量時(shí)，雌性大鼠血清催乳素
水平未見(jiàn)升高。催乳素介導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物內(nèi)分泌腫瘤與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚
不清楚。
幼齡動(dòng)物毒性
幼齡大鼠從離乳(21日齡)開(kāi)始至發(fā)育成熟(80日齡)經(jīng)口給予阿立
哌唑10、20、40mg/kg/天，阿立哌唑引起了死亡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、記憶
和學(xué)習(xí)能力受損、性成熟延遲。40mg/kg/天組的雌雄大鼠中觀察到死亡、活
動(dòng)減少、后肢外張、弓背、共濟(jì)失調(diào)、震顫及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，此
外，在雄性大鼠中還觀察到性成熟延遲。在所有劑量組觀察到劑量依賴性
的記憶和學(xué)習(xí)能力受損、自發(fā)活動(dòng)增加以及垂體(萎縮)、腎上腺(腎上腺
皮質(zhì)肥大)、乳腺(增生和分泌物增加)和雌性生殖器官(陰道粘膜粘液
化、子宮內(nèi)膜萎縮、卵巢黃體數(shù)減少)的組織病理學(xué)變化。雌性生殖器官的
病變被認(rèn)為繼發(fā)于血清催乳素水平升高。無(wú)法確定未見(jiàn)明顯不良影響劑量
(NOAEL)，并且，在考察的最低劑量10mgkg/天時(shí)，相對(duì)于青少年采用兒
童最大推薦劑量(15mg/天) 時(shí)阿立哌唑或其主要活性代謝物的全身暴露量
(AUCo-24)沒(méi)有安全范圍。2個(gè)月恢復(fù)期后，所有藥物相關(guān)效應(yīng)均可逆轉(zhuǎn)，
并且在幼齡大鼠中所觀察到的大部分藥物反應(yīng)在先前開(kāi)展的成年大鼠試驗(yàn)中
也可觀察到。
幼齡犬(2個(gè)月齡)經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、 30mg/kg/天連續(xù)6個(gè)月，
觀察到震顫、活動(dòng)減少、共濟(jì)失調(diào)、斜臥和后肢活動(dòng)受限等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥
狀。與對(duì)照組相比，所有給藥組雌性犬的平均體重和體重增重降低，最高達(dá)
18％。無(wú)法確定NOAEL，并且在試驗(yàn)的最低劑量3mgkg/天時(shí)，相對(duì)于青少年
采用兒童最大推薦劑量(15mg/天)時(shí)阿立哌唑或其主要活性代謝物的全身暴
露量:(AUCo24)沒(méi)有安全范圍。2個(gè)月恢復(fù)期后，所有藥物相關(guān)效應(yīng)均可逆
轉(zhuǎn)。
其他毒性
在白化大鼠劑量達(dá)60mg/kg的26周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和劑量為40、
60mg/kg (以mg/m2計(jì)分別相當(dāng)于MRHD的13倍和19倍，以AUC計(jì)分別相當(dāng)
于MRHD的7至14倍)的2年致癌性試驗(yàn)中，阿立哌唑引起白化大鼠視網(wǎng)膜變
性。對(duì)白化小鼠和猴未引起視網(wǎng)膜變性。尚未開(kāi)展其他進(jìn)一步評(píng)價(jià)其作用機(jī)
制的研究。該結(jié)果與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。
藥物濫用與依賴性
在人體 上尚未進(jìn)行阿立哌唑?yàn)E用、耐受或軀體依賴的系統(tǒng)性研究。在猴
軀體依賴試驗(yàn)中，突然停藥后觀察到了戒斷癥狀。臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)出現(xiàn)藥物
渴求行為的傾向，但這些研究不系統(tǒng)，不可能在此有限經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)一
種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物-一旦上市將被誤用、轉(zhuǎn)用和/或?yàn)E用。因此，應(yīng)仔細(xì)
評(píng)估病人的藥物濫用史，并密切觀察這種病人有無(wú)誤用或?yàn)E用(如，產(chǎn)生耐
藥性、用藥量增加、藥物渴求行為)征兆。

阿立哌唑的活性主要源于母體藥物一-阿 立哌唑，較小程度上是來(lái)自它
的主要代謝物一脫氫阿立哌唑， 后者顯示了與母體藥物相似的對(duì)D2受體的親
和力，血漿含量是母體藥物暴露量的40％。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的平均
消除半衰期分別約為75小時(shí)和94小時(shí)。給藥14天內(nèi)兩種活性成分達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃
度。阿立哌唑的蓄積可以從其單劑量藥代動(dòng)力學(xué)得到預(yù)測(cè)。穩(wěn)態(tài)時(shí)，阿立哌
唑的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成正比。阿立哌唑主要通過(guò)肝臟代謝消除，兩個(gè)參與
代謝的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。對(duì)于CYP2D6低代謝者來(lái)說(shuō)，阿立哌唑平均消除半衰期大約是146小時(shí)。
0吸收
阿立哌唑片口服后吸收良好，血漿濃度在3- -5小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，片劑的絕
對(duì)口服生物利用度是87％。阿立哌唑可以單獨(dú)服用或與食物一起服用。與標(biāo)
準(zhǔn)高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15mg,沒(méi)有顯著影響阿立哌唑及其活性代謝
物一脫氫阿立哌唑的Cma和AUC,但使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Tmx分別推
遲了3小時(shí)和12小時(shí)。
分布
靜脈給藥后，阿立哌唑的穩(wěn)態(tài)分布容積很高(404L或4.9L/kg) ，表明
在體內(nèi)分布廣泛。在治療濃度時(shí)，99％以上的阿立哌唑及其主要代謝物與血
清蛋白結(jié)合，主要是血清白蛋白。健康男性志愿者連續(xù)14天服用阿立哌唑
0.5~ 30mg/天，劑量依賴性的D2受體結(jié)合說(shuō)明阿立哌唑可以通過(guò)血腦屏障，
代謝和消除
阿立哌唑主要通過(guò)三種生物轉(zhuǎn)化途徑代謝:脫氫化、羥基化和N-脫烷
基化。根據(jù)體外試驗(yàn)的結(jié)果，CYP3A4和CYP2D6參與脫氫化和羥基化，
CYP3A4參與N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環(huán)中是主要的藥物成分。在穩(wěn)態(tài)
時(shí)，其活性代謝物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40％左右。
約8％的白種 人和3％-8％非洲人非洲裔美國(guó)人缺乏代謝CYP2D6底物的能
力，被分類為代謝低下者(PM)，其他為代謝充分者(EM)。與EM比較，
PM的阿立哌唑暴露量大約增加80％， 活性代謝物暴露量大約減少30％。這導(dǎo)
致PM的阿立哌唑總活性藥物成分暴露高出EM約60％。在EM中合并使用阿立
哌唑和CYP2D6抑制劑，例如奎尼丁，可導(dǎo)致阿立哌唑血漿暴露量增加112％，
因此需要進(jìn)行劑量調(diào)整。同樣地，與EM相比，PM的阿立哌唑血漿暴露量較
高，因此PM者應(yīng)將其起始劑量降低至1/2。阿立哌唑在EM和PM中的平均消
除半衰期分別約為75小時(shí)和146小時(shí)。阿立哌唑不抑制或誘導(dǎo)CYP2D6代謝途
徑。
口服單劑量[14C]標(biāo)記的阿 立哌唑后，在尿液 和糞便中分別回收了大約
25％和55％的放射活性。1％以原藥經(jīng)尿液排出，18％以原藥經(jīng)糞便排出。
特殊人群
肝功能低下
在一個(gè)以不同程度肝硬化(Child-Pugh分類A、 B、C)的患者為對(duì)象的單
劑量試驗(yàn)(阿立哌唑15mg)中，與健康受試者比較，輕度肝功能損害(HI)
受試者阿立哌唑的AUC增加了31％，中度HI受試者增加了8％)0重度HI受試者
減少了20％。這些變化都不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。
腎功能低下
在嚴(yán)重腎功能低下(肌酐清除率<30mL/min)患者中，阿立哌唑(單劑
量15mg)和脫氫阿立哌唑的Cmx分別增加36％和53％，但阿立哌唑的AUC降低
15％，脫氫阿立哌唑的AUC增加7％。阿立哌唑原藥和脫氫阿立哌唑的腎臟排
泄量小于給藥量的1％。
對(duì)于腎功能低 下的受試者，不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。
性別
女性受試者的阿立哌唑及其活性代謝物一脫 氫阿立哌唑的Cmx和AUC比
男性受試者的高30％-40％，女性受試者的阿立哌唑表觀口服清除率相對(duì)降
低。但這些差異在很大程度上可以解釋為男女體重差異(25％)。不推薦因
性別差異調(diào)整劑量。
種族
雖然沒(méi)有對(duì)種族因素進(jìn)行專門(mén)的藥代動(dòng)力學(xué)研究， 但阿立哌唑人口藥代動(dòng)
力學(xué)評(píng)價(jià)并沒(méi)有顯示具有臨床意義的種族差異。不需要因種族差異調(diào)整劑量。
吸煙
根據(jù)用人肝臟酶進(jìn)行的體外試驗(yàn)結(jié)果，阿立哌唑不是CYP1A2的底物，
也不參與直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸煙不會(huì)影響阿立哌唑的藥代動(dòng)力
學(xué)。與這些體外試驗(yàn)結(jié)果一致，群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)未顯示吸煙者和非吸煙
者之間存在顯著的藥代動(dòng)力學(xué)差異。不需要因吸煙狀況調(diào)整劑量。