復(fù)代文（纈沙坦氫氯噻嗪片） 80mg:12.5mg*7片(薄膜衣片)

本品每片含有纈沙坦80mg和氫氯噻嗪12.5mg。當(dāng)用纈沙坦單一治療不能滿意控制血壓時，用氫氯噻嗪25mg每日一次不能滿意控制血壓或發(fā)生低血鉀時，可改用本品(含纈沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg)每次一片，每日一次，在服藥2～4周內(nèi)可達(dá)到最大的降壓療效。
腎損傷
對于輕度到中度腎損傷患者(腎小球濾過率(GFR)≥30mL/min)不需要調(diào)整劑量。沒有嚴(yán)重腎功能不全(GFR＜30mL/min)及透析的患者應(yīng)用復(fù)代文的資料。在重度腎損傷患者(GFR＜30mL/min)中使用利尿劑時，首選袢利尿劑，因此不推薦使用本品。由于氫氯噻嗪成份的存在，復(fù)代文禁用于無尿癥患者(見(禁忌))。
肝損傷
輕度到中度肝損傷患者不需要調(diào)整劑量。沒有重度肝臟功能不全的患者應(yīng)用纈沙坦的資料。肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動力學(xué)。在嚴(yán)重肝功能損害的患者，噻嗪類利尿劑可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、肝性腦病和肝腎綜合癥，此類患者應(yīng)慎用噻嗪類利尿劑。膽道梗阻性疾病或重度肝損傷的患者慎用本品(見(注意事項))。

血清電解質(zhì)變化
與保鉀利尿劑、補鉀制劑、含鉀的鹽替代物或其它可以增加鉀水平(如肝素)的藥物合用需要小心。噻嗪類利尿劑能夠引發(fā)新的低鉀血癥或加重已存在的低鉀血癥。在有嚴(yán)重失鉀情況(例如失鹽性腎病和腎前性(心源性)腎功能損傷)的患者中使用噻嗪類利尿劑時需要小心。如果低鉀血癥伴有臨床體征(如肌無力、輕癱或心電圖改變)，則應(yīng)停用復(fù)代文。推薦在開始使用噻嗪類藥物之前糾正低鉀血癥或任何伴隨的低鎂血癥。應(yīng)定期檢測血鉀和血鎂濃度。應(yīng)監(jiān)測所有接受噻嗪類利尿劑患者的電解質(zhì)失衡情況，尤其是血鉀。
噻嗪類利尿劑能夠引發(fā)新的低鈉血癥和低氯性堿中毒或加重已存在的低鈉血癥。在個別病例中觀察到了伴有神經(jīng)癥狀的低鈉血癥(惡心、進(jìn)展性定向障礙、冷漠)。推薦定期監(jiān)測血鈉濃度。
鈉和/或血容量不足的患者
極少數(shù)情況下，在嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者(如：大劑量應(yīng)用利尿劑)，開始給與復(fù)代文治療時可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。在開始應(yīng)用復(fù)代文治療前，應(yīng)糾正低鈉和/或血容量不足，否則應(yīng)對治療進(jìn)行嚴(yán)密的醫(yī)學(xué)監(jiān)控。
如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者仰臥，必要時可以給予生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以恢復(fù)治療。
腎動脈狹窄的患者
由于血尿素和血清肌酐可能會升高，所以在單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄或孤立的腎動脈狹窄的患者慎用本品治療高血壓。
腎損傷的患者
對于輕度到中度腎損傷患者(腎小球濾過率(GFR)≥30mL/min)不需要調(diào)整劑量。沒有嚴(yán)重腎功能不全(GFR小于30mL/min)及透析的患者應(yīng)用復(fù)代文的資料。在重度腎損傷患者(GFR＜30mL/min)中使用利尿劑時，首選袢利尿劑，因此不推薦使用本品。由于氫氯噻嗪成分的存在，復(fù)代文禁用于無尿癥患者(見(禁忌))。
避免在嚴(yán)重腎功能受損(GFR＜30mL/min)的患者聯(lián)合使用血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)(包括纈沙坦)或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)與阿利吉侖(見(藥物相互作用))。
肝損傷的患者
輕度到中度肝損傷患者不需要調(diào)整劑量。沒有重度肝臟功能不全的患者應(yīng)用纈沙坦的資料。肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動力學(xué)。在嚴(yán)重肝功能損害的患者，噻嗪類利尿劑可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、肝性腦病和肝腎綜合癥，此類患者應(yīng)慎用噻嗪類利尿劑。膽道梗阻性疾病或重度肝損傷的患者慎用本品(見(用法用量)和(藥代動力學(xué)))。
血管性水腫
纈沙坦治療的患者報告有發(fā)生血管性水腫，包括喉和聲門水腫，引起氣道阻塞和/或面部、嘴唇、咽、和/或舌腫脹；其中一些患者曾有使用其他藥物(包括ACE抑制劑)時出現(xiàn)血管性水腫的歷史。發(fā)生血管性水腫的患者應(yīng)立即停用復(fù)代文，且不得再次使用。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
有報道噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪能引發(fā)或加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
其它代謝紊亂
噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪可影響葡萄糖耐量，增加血清膽固醇和甘油三酯水平。
與其它噻嗪類利尿劑一樣，由于尿酸清除的減少，氫氯噻嗪可增加血清尿酸水平并可在易感患者中引起或加重高尿酸血癥以及引發(fā)痛風(fēng)。
噻嗪類藥物可減少尿鈣排泄并可在沒有已知鈣代謝異常的情況下輕度升高血鈣。由于氫氯噻嗪可能使血鈣濃度升高，因此在高鈣血癥患者中使用時應(yīng)小心。對停用噻嗪類藥物無反應(yīng)的或≥12mg/dL的顯著高鈣血癥可能提示潛在的非噻嗪類藥物依賴的血鈣升高過程。
在長期接受噻嗪類藥物治療的少數(shù)有高鈣血癥和低磷血癥的患者中觀察到了甲狀旁腺的病理變化。如果發(fā)生了高鈣血癥，進(jìn)一步明確診斷是必要的。
全身狀況
過敏癥和哮喘患者容易發(fā)生對氫氯噻嗪的過敏反應(yīng)。
急性閉角型青光眼
氫氯噻嗪(磺胺類藥物)可引起急性暫時性近視和急性閉角型青光眼的特應(yīng)性反應(yīng)。癥狀包括急性發(fā)作的視敏度下降或眼痛并且通常在開始用藥后幾小時至幾周內(nèi)發(fā)生。未經(jīng)治療的急性閉角型青光眼可導(dǎo)致永久失明。
最主要治療是盡快停用氫氯噻嗪。如果眼內(nèi)壓仍未得到控制，則需要考慮立即采取藥物或手術(shù)治療。發(fā)生急性閉角型青光眼的危險因素可能包括對磺胺類藥物或青霉素的過敏史。
心衰/心肌梗死后患者
在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者(例如重度充血性心衰患者)中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或者血管緊張素受體拮抗劑治療與少尿和/或進(jìn)行性氮質(zhì)血癥有關(guān)，罕見的情況下會出現(xiàn)急性腎功能衰竭和/或死亡。心衰或心肌梗死后患者使用本品后的評價始終應(yīng)包括腎功能評價。
雙重阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)
在聯(lián)合使用血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)(包括纈沙坦)與阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的其他藥物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)或阿利吉侖時應(yīng)非常慎重(見(藥物相互作用))。
對駕駛和操縱機器能力的影響
與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛和操縱機器時應(yīng)小心。
對運動員的影響
本品含氫氯噻嗪，噻嗪類利尿劑可影響興奮劑的代謝與排泄，因此有可能降低興奮劑尿檢的靈敏度，故運動員慎用。

作為直接作用于RAAS的藥物，孕婦(見(禁忌))應(yīng)禁用復(fù)代文。根據(jù)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的作用機理，不能排除其對胚胎的損害。在妊娠的第4～6月和第7～9月，在宮中接觸血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(作用于腎素-血管緊張素醛固酮RAAS系統(tǒng)的藥物類別)可導(dǎo)致胎兒傷害和死亡。另外，回顧性數(shù)據(jù)顯示，最初的三個月使用血管緊張素(ACE)抑制劑的患者有出現(xiàn)潛在的出生缺陷的風(fēng)險。有報道孕婦在誤服纈沙坦后出現(xiàn)自發(fā)流產(chǎn)、羊水過少、新生兒腎功能不全的情況。
在宮內(nèi)接觸噻嗪類利尿劑(包括氫氯噻嗪)，可引起胎兒或新生兒黃疸或血小板減少，并且可能與其它發(fā)生在成人中的不良反應(yīng)相關(guān)。
如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡快停藥。
哺乳期
尚不清楚纈沙坦是否經(jīng)人乳排泄。纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。氫氯噻嗪能通過胎盤屏障、分泌入乳汁。目前尚無對哺乳期女性的研究，因此復(fù)代文不宜用于哺乳期。
不育
尚無信息表明纈沙坦或氫氯噻嗪影響人類生育力。大鼠研究未顯示纈沙坦或氫氯噻嗪對生育力有影響(見（藥理毒理)。

纈沙坦-氫氯噻嗪
復(fù)代文的兩個成分（纈沙坦和/或氫氯噻嗪），可能發(fā)生下列藥物相互作用：
鋰劑：有報告顯示聯(lián)合使用鋰劑與ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或噻嗪類利尿劑，可引起可逆性血清鋰濃度升高和鋰中毒。由于噻嗪類利尿劑可降低鋰的腎清除率，鋰中毒的風(fēng)險可能會隨著復(fù)代文的使用進(jìn)一步增加。因此，合并用藥期間建議小心檢測血清鋰濃度水平。
纈沙坦：
復(fù)代文中含有纈沙坦，可能發(fā)生下列藥物相互作用：
血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)或阿利吉侖雙重阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)：與單藥治療比較，聯(lián)合使用ARBs(包括纈沙坦)與作用于RAS的其他藥物，會使低血壓、高鉀血癥、腎功能異常的風(fēng)險增加。當(dāng)聯(lián)合使用本品與其他影響RAS的藥物，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血壓。腎功能和電解質(zhì)(見(注意事項))。
避免在嚴(yán)重腎功能受損(GFR＜30mL/min)的患者聯(lián)合使用ARBs(包括纈沙坦)或ACEIs與阿利吉侖(見(注意事項))。
不能在2型糖尿病患者合用ARBs(包括纈沙坦)或ACEIs與阿利吉侖(見(禁忌))。
鉀劑：與保鉀利尿劑、補鉀制劑或含鉀的鹽替代物、或其他可以改變血清鉀的藥物(如肝素)合用需要謹(jǐn)慎并監(jiān)測血鉀水平。
非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)：
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與NSAIDs聯(lián)合使用時，可能削弱其抗高血壓作用。此外，在老年患者，血容量不足患者(包括接受利尿劑治療的患者)或腎功能損傷患者中聯(lián)合使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和NSAIDs可能會增加發(fā)生腎功能惡化的風(fēng)險。因此，纈沙坦治療患者開始合用NSAIDs藥物治療或調(diào)整治療時應(yīng)監(jiān)測患者腎功能情況。
轉(zhuǎn)運蛋白：人肝臟組織進(jìn)行的一項體外研究結(jié)果表明，纈沙坦是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運蛋白OATP1 B1和肝臟外排性轉(zhuǎn)運蛋白MRP2的底物。合并使用性轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(利福平，環(huán)孢霉素)或者外排性轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(利托那韋)可能會增加纈沙坦的全身暴露量。
氫氯噻嗪：
因為復(fù)代文含有噻嗪類利尿劑的成份，所以可能發(fā)生下列相互作用：
其他抗高血壓藥物：噻嗪類利尿劑可增加其他抗高血壓藥物(如胍乙啶、甲基多巴、β受體阻滯劑、血管擴張劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)和直接腎素抑制劑(DRI)的降壓作用。
骨骼肌松弛藥：噻嗪類利尿劑(包括氫氯噻嗪)能夠增加骨骼肌松弛藥(如箭毒衍生物)的作用。
影響血鉀水平的藥物：噻嗪類利尿劑與排鉀利尿劑、皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、兩性霉素、甘珀酸、青霉素G或水楊酸衍生物或抗心律失常藥聯(lián)合應(yīng)用時可加強其降低血鉀的作用(見(注意事項))。
影響血鈉水平的藥物：噻嗪類利尿劑與抗抑郁藥、抗精神病藥、抗癲癇藥物等聯(lián)合應(yīng)用可加強其降低血鈉的作用。因此建議在長期使用這些藥物時要小心(見

纈沙坦
血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)作用下形成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的重要活性成份，與各種組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合發(fā)揮廣泛的生理作用，包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)。血管緊張素Ⅱ是一種強的縮血管物質(zhì)，可發(fā)揮直接的升壓效應(yīng)，還可促進(jìn)鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。
纈沙坦是一種口服有活性的特異性的血管緊張素(Ang)Ⅱ受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，與AT1受體的親和力比AT2受體的親和力強20000倍。纈沙坦阻斷了AT1受體的作用后，升高了的血管緊張素Ⅱ可能會刺激未被阻斷的AT2受體。AT1受體亞型介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ的生理反應(yīng)，AT2受體亞型是抗衡AT1受體作用的，纈沙坦對AT1受體沒有部分激動的活性。
纈沙坦不抑制ACE(又名激肽酶Ⅱ)，此酶使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ且降解緩激肽。纈沙坦對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留，故不易引起咳嗽。比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗證實，纈沙坦組干咳的發(fā)生率(2.6％)顯著低于ACE抑制劑組(7.9％)(P＜0.05)。在一項對曾接受ACE抑制劑治療后發(fā)生干咳癥狀的患者進(jìn)行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，纈沙坦組、利尿劑組分別有19.5％，19.0％的患者出現(xiàn)咳嗽，但ACEI有68.5％患者出現(xiàn)咳嗽(P＜0.05)。
纈沙坦對其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。
纈沙坦降低高血壓患者血壓的同時，不影響心率。
對大多數(shù)患者，單劑口服2小時內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4～6小時達(dá)作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時以上。在長期治療中，治療2～4周后達(dá)最大降壓療效，且在長期治療期間保持療效。與氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用顯著地增強纈沙坦的降壓作用。
氫氯噻嗪
噻嗪類利尿劑的主要作用部位是在遠(yuǎn)曲小管近端。研究表明，在腎皮質(zhì)存在著高親和力的受體，其為噻嗪類利尿劑的主要結(jié)合部位和作用部位，抑制遠(yuǎn)曲小管近端的氯化鈉轉(zhuǎn)運。噻嗪類的作用方式為抑制鈉和氯離子的共轉(zhuǎn)運。競爭氯離子作用部位能影響電解質(zhì)的重吸收，這將直接增加鈉和氯的排泄，并間接減少血漿容積，繼而增加血漿腎素活性，醛固酮分泌和鉀排泄，使血清鉀降低。
因為腎素-醛固酮系統(tǒng)是血管緊張素Ⅱ依賴性的，聯(lián)合使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可減少與噻嗪類相關(guān)的鉀丟失。

纈沙坦
單獨口服纈沙坦后，2～4小時血漿濃度達(dá)峰。平均絕對生物利用度為23％。纈沙坦以多指數(shù)衰變動力學(xué)代謝(α相半衰期＜1小時，β相半衰期約9小時)。
在研究的劑量范圍內(nèi)，藥代動力學(xué)曲線呈線性。重復(fù)給藥時，藥代動力學(xué)無改變，每天服用一次時，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。
分布
絕大部分纈沙坦(94～97％)與血清蛋白結(jié)合，主要是血清白蛋白。靜脈給藥后纈沙坦穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升，表明纈沙坦不廣泛分布到組織中。
生物轉(zhuǎn)化/代謝
多數(shù)纈沙坦不會發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，只有約20％的纈沙坦會轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物。血漿中存在羥基代謝產(chǎn)物，但濃度很低(低于纈沙坦AUC的10％)。該代謝物沒有藥理學(xué)活性。
清除
纈沙坦呈多指數(shù)衰減動力學(xué)(t1/2α＜1h，t1/2β約為9h)。纈沙坦主要經(jīng)糞便(約占劑量83％)和尿(約占劑量13％)以原型藥物形式排泄。靜脈給藥后，纈沙坦的血漿清除率約為2L/h，腎清除率為0.62L/h(約占總清除率的30％)。纈沙坦的半衰期為6小時。
進(jìn)餐時服用纈沙坦，使AUC減少48％。但無論是否與食物同服，8小時后的血藥濃度相似。AUC的減少對臨床療效無明顯影響。
氫氯噻嗪
吸收：
氫氯噻嗪口服后吸收迅速(Tmax大約為2小時)。平均AUC的增加呈線性模式并且在治療范圍內(nèi)與劑量呈正比。報告顯示和禁食狀態(tài)相比，與食物同服可增加和減少氫氯噻嗪的全身生物利用度。這些作用的幅度很小并且?guī)缀鯖]有臨床意義?？诜o藥后氫氯噻嗪的絕對生物利用度為70％。
分布：
氫氯噻嗪的分布和消除動力學(xué)是雙指數(shù)衰減的。表觀分布容積為4～8L/kg。在循環(huán)中的氫氯噻嗪與血清蛋白結(jié)合(40～70％)，主要是血清白蛋白。氫氯噻嗪還會蓄積在紅細(xì)胞中，大約為血漿水平的3倍。
生物轉(zhuǎn)化：
氫氯噻嗪主要以原型被排泄。
清除：
氫氯噻嗪在終末清除相被血漿清除的半衰期平均為6～15小時。多次給藥不會改變氫氯噻嗪的動力學(xué)。每天一次給藥的蓄積非常小。95％以上的吸收劑量以原型從尿液中排泄。
纈沙坦/氫氯噻嗪
與纈沙坦同服，可使氫氯噻嗪的生物利用度約降低30％；與氫氯噻嗪合用不會顯著影響纈沙坦的藥代動力學(xué)。相互作用對纈沙坦/氫氯噻嗪的聯(lián)合使用沒有影響，在對照臨床試驗中顯示，聯(lián)合使用纈沙坦/氫氯噻嗪有明確的抗高血壓作用，且比單獨使用其中任何一種藥物的作用更強。
特殊臨床情況下的藥代動力學(xué)
腎損傷的患者
纈沙坦/氫氯噻嗪
對于腎小球濾過率(GFR)為30～70mL/min的患者中，不需要調(diào)整復(fù)代文的劑量。
對于嚴(yán)重腎功能不全(GFR小于30mL/min)及透析的患者沒有應(yīng)用復(fù)代文的資料。纈沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合，難以經(jīng)透析清除。
存在腎損傷的情況下，可增加氫氯噻嗪的平均血漿峰濃度和AUC值并降低尿排泄率。在輕度到中度腎損傷患者中，平均清除半衰期幾乎變?yōu)榱藘杀?。與腎功能正常腎清除率大約為300mL/min的患者相比，氫氯噻嗪的腎清除率也出現(xiàn)了極大程度的降低。
肝功能不全的患者
在輕度(n=6)和中度(n=5)肝功能不全的患者中進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究顯示，纈沙坦的濃度大約是健康志愿者的兩倍。對于重度肝臟功能不全的患者沒有應(yīng)用纈沙坦的資料。
肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動力學(xué)。在嚴(yán)重肝功能損害的患者，噻嗪類利尿劑可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、肝性腦病和肝腎綜合癥，此類患者應(yīng)慎用噻嗪類利尿劑。
膽道梗阻性疾病和重度肝損傷的患者應(yīng)慎用本品(見（注意事項）)。