| 【佑安致藥品名稱】 | 通用名稱:馬來(lái)酸阿伐曲泊帕片
英文名稱:Avatrombopag Maleate Tablets
漢語(yǔ)拼音:Malaisuan Afaqubopa Pian
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| 【佑安致成份】 | 本品主要成份為馬來(lái)酸阿伐曲泊帕
化學(xué)名稱:1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1
基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸馬來(lái)酸鹽
分子式: C29H34CI2N6O3S2·C4H4O4
分子量:765.73
輔料:乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂和薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)。
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| 【佑安致性狀】 | 本品為淡黃色圓形雙面凸起的薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
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| 【佑安致適應(yīng)癥】 | 本品適用于擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的成年患者。
慢性肝病患者不得通過(guò)服用本品來(lái)恢復(fù)正常的血小板計(jì)數(shù)。
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| 【佑安致規(guī)格】 | 20mg(按C29H34CI2N6O3S2計(jì))
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| 【佑安致用法用量】 | 本品為口服給藥。應(yīng)與食物同服，每天一次、連續(xù)口服5天。若出現(xiàn)漏服，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)時(shí)立即服藥，并在次日按原計(jì)劃時(shí)間服用下一劑。不得通過(guò)增加單次的劑量以彌補(bǔ)漏服的劑量
在擇期行有創(chuàng)性檢查或手術(shù)前10至13天開(kāi)始服用本品。根據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)選擇推薦劑量(參見(jiàn)表1)，在慢性肝病患者的臨床試驗(yàn)中僅對(duì)本品每天一次:持續(xù)5天的給藥方案進(jìn)行了研究。患者應(yīng)完成全部5天治療，并在末次給藥后的5至8天內(nèi)接受手術(shù)
表1:推薦劑量和持續(xù)時(shí)間:
監(jiān)測(cè)
在本品治療前和診斷性檢查/手術(shù)當(dāng)天測(cè)定血小板計(jì)數(shù)，確保血小板
升高至目標(biāo)水平。
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| 【佑安致不良反應(yīng)】 | 以下嚴(yán)重不良反應(yīng)見(jiàn)[注意事項(xiàng)]:
·血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在某個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且可能并不反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
通過(guò)兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(ADAPT-1和ADAPT-2)評(píng)估了阿伐曲泊帕的安全性，共430名慢性肝病相關(guān)血小板減少癥患者，在接受擇期診斷性檢查或手術(shù)之前，連續(xù)口服5天阿伐曲泊帕(n=274)或者安慰劑(n-156)，并在給藥后進(jìn)行一次安
全性評(píng)估。根據(jù)基線時(shí)的平均血小板計(jì)數(shù)，將患者分為兩個(gè)隊(duì)列:
·低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列(<40x10°/L),口服本品60mg/次，每天一次，連續(xù)口服5天
·高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列(40~<50x10°/L)，口服本品40mg/次，每天一
表2匯總了兩項(xiàng)試驗(yàn)合并數(shù)據(jù)中阿伐曲泊帕組(60mg或40mg)的常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率≥3％)
多數(shù)患者為男性(65％)，中位年齡為58歲(19-86歲):白人占60％、亞洲人占33％、黑人占3％，其他人種占3％。
表2:阿伐曲泊帕組中發(fā)生率≥3％的不良反應(yīng)(ADAPT-1研究及ADAPT-2研究合并數(shù)據(jù))
a按照阿伐曲泊帕組患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生率從高到低的順序排列(N=274)
對(duì)于低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列，60mg阿伐曲泊帕組和安慰劑組中的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7％(11/159)和13％(12/91)。對(duì)于高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列,40mg阿伐曲泊帕組和安慰劑治療組中的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8％(9/115)和3％(2/65)。阿伐曲泊帕組中常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為低鈉血癥。兩名接受阿伐曲泊帕治療的患者(0.7％)發(fā)生了低鈉血癥，而安慰劑組中沒(méi)有出現(xiàn)。
導(dǎo)致本品停藥的不良反應(yīng)包括貧血、發(fā)熱和肌痛;上述不良反應(yīng)都發(fā)生在本品(60mg)治療組，且各只有1名患者(0.4％)報(bào)告。
上市后經(jīng)驗(yàn)
在本品批準(zhǔn)后使用期間已發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)是由不確定規(guī)模的使用人群自發(fā)性地報(bào)告,并非總是能夠可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或建立與藥物暴露的因果關(guān)系。
免疫系統(tǒng)疾病:過(guò)敏反應(yīng)，包括瘙癢，皮疹，胸悶，紅斑，咽水腫，泛發(fā)性皮膚瘙癢，黃斑皮疹，面部胂脹和舌頭腫脹。
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| 【佑安致禁忌】 | 無(wú)
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| 【佑安致注意事項(xiàng)】 | 血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥
阿伐曲泊帕是一種血小板生成素(TPO)受體激動(dòng)劑,TPO受體激動(dòng)劑與慢性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并發(fā)癥有關(guān)。在接受TPO受體激動(dòng)劑治療的慢性肝病患者中已有門(mén)靜脈血栓形成的報(bào)道。在本品開(kāi)展的ADAPT-1和ADAPT-2兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共有一名接受阿伐曲泊帕治療的合并血小板減少癥的慢性肝病患者(n=1/430)在治療期間發(fā)生門(mén)靜脈血栓形成事件。合并已知血栓栓塞危險(xiǎn)因素的患者，包括遺傳性血栓前期狀態(tài)(凝血因子VLeiden突變，凝血酶原基因20210A突變，抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏或蛋白S缺乏)，在接受阿伐曲泊帕治療時(shí)會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
慢性肝病患者不得通過(guò)服用阿伐曲泊帕恢復(fù)正常的血小板計(jì)數(shù)。應(yīng)參照[用法用量]使用本品。治療期間應(yīng)注意觀察患者是否有血栓栓塞的癥狀和體征，一旦發(fā)生應(yīng)及時(shí)治療。
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| 【佑安致孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠
目前妊娠期婦女用藥的數(shù)據(jù)不足。根據(jù)動(dòng)物生殖研究的結(jié)果，孕婦使用本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害(見(jiàn)[藥理毒理])。如妊娠期婦女經(jīng)醫(yī)生評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)后，仍需使用本品治療，則應(yīng)充分告知本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期婦女
尚未獲得關(guān)于人乳汁中有無(wú)阿伐曲泊帕分泌，以及對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒是否有影響的信息。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推測(cè)，本品極有可能會(huì)出現(xiàn)在人乳汁中，并有可能會(huì)導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此在本品治療期間和最后一劑用藥后至少2周內(nèi)不推薦母乳喂養(yǎng)。
為最大限度地減少暴露，哺乳期婦女應(yīng)在治療期間和本品最后一劑后的兩周內(nèi)中斷母乳喂養(yǎng)、吸出乳汁并丟棄。
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| 【佑安致兒童用藥】 | 尚未確立本品在兒童患者中的安全性和有效性。
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| 【佑安致老年用藥】 | 本品臨床研究未能納入足夠的65歲及以上人群，因此尚不能判斷老年患者用藥后的安全性和有效性是否與年輕患者相同。
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| 【佑安致藥物相互作用】 | 已在健康受試者中給予單次20mg阿伐曲泊帕，和可能會(huì)合并使用的藥物或者常用作藥代動(dòng)力學(xué)研究的探針?biāo)幬?，進(jìn)行了藥物相互作用研究。(參見(jiàn)表3).
表3:藥物相互作用:合并用藥中阿伐曲泊帕藥代動(dòng)力學(xué)的變化
阿伐曲泊帕的影響
在體外，阿伐曲泊帕對(duì)CYP1A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A無(wú)抑制作用，對(duì)CYP1A、CYP2B6、CYP2C和CYP3A無(wú)誘導(dǎo)作用，對(duì)CYP2C8和CYP2C9具有微弱誘導(dǎo)作用。
在體外，阿伐曲泊帕對(duì)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)3和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)具有抑制作用，但對(duì)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多肽(OATP)1B1和1B3、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT)2和OAT1無(wú)抑制作用。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響
阿伐曲泊帕是P-糖蛋白(P-gp)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)底物(見(jiàn)表3)。阿伐曲泊帕不是OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OATI和OAT3的底物。
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| 【佑安致藥物過(guò)量】 | 藥物過(guò)量時(shí)，血小板計(jì)數(shù)可能會(huì)過(guò)度增加從而導(dǎo)致血栓形成或血栓栓塞并發(fā)癥。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者臨床癥狀體征和血小板計(jì)數(shù)。根據(jù)診療常規(guī)處理血栓并發(fā)癥。
本品尚無(wú)已知解毒劑。
血液透析預(yù)計(jì)不會(huì)增加本品的消除，因?yàn)楸酒穬H有約6％經(jīng)腎臟排泄，并且本品與血漿蛋白高度結(jié)合。
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| 【佑安致藥理毒理】 | 藥理作用
阿伐曲泊帕是一種可口服的小分子促血小板生成素(TPO)受體激動(dòng)劑，可刺激骨髓祖細(xì)胞中巨核細(xì)胞的增殖和分化，從而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不與TPO競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TPO受體，在血小板生成上與TPO具有累加效應(yīng)。
阿伐曲泊帕能使成人血小板計(jì)數(shù)出現(xiàn)劑量和暴露依賴性升高。在5天的治療療程中，治療開(kāi)始后3至5天內(nèi)觀察到血小板計(jì)數(shù)增加，在10至13天后觀察到峰值，隨后，血小板計(jì)數(shù)逐漸減少，在35天后恢復(fù)至接近基線值。
毒理研究
遺傳毒性
阿伐曲泊帕Ames試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性和雌性大鼠體內(nèi)的暴露量(以AUC計(jì))分別為人推薦劑量(60mg/天)下暴露量的22和114倍時(shí)，阿伐曲泊帕對(duì)生育力和早期胚胎發(fā)育未見(jiàn)影響。
在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予阿伐曲泊帕100、300、1000mg/kg/天，在具有母體毒性的高劑量(以AUC計(jì)，相當(dāng)于人體暴露量的190倍)下可見(jiàn)胎仔體重輕微下降。妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予阿伐曲泊帕100、300、600mg/kg/天，所有劑量組均可見(jiàn)自發(fā)流產(chǎn),300和600mg/kg/天劑量組可見(jiàn)母體體重下降和攝食量減少，該試驗(yàn)低劑量100mg/kg/天下的暴露量為人推薦劑量(60mg/天)下AUC的10倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔無(wú)影響劑量分別為100mg/kg/天(以AUC計(jì)，相當(dāng)于人體暴露量的53倍)和600mg/kg/天(以AUC計(jì),相當(dāng)于人體暴露量的35倍)。
在圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期和哺乳期每日給予阿伐曲泊帕5~600mg/kg,100、300、600mg/kg/天劑量下產(chǎn)生母體毒性，導(dǎo)致總窩丟失，幼仔體重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第14~21天內(nèi)死亡。在50mg/kg/天(以AUC計(jì)，該劑量下母體暴露量相當(dāng)于人推薦劑量60mg/天暴露量的43倍，胎仔暴露量約相當(dāng)于3倍)劑量下
未見(jiàn)明顯母體毒性，但出生后第4天~21天的幼仔死亡率升高，且死亡持續(xù)于出生后第25天(以AUC計(jì))，此劑量下還可見(jiàn)胎仔體重增重下降和性成熟延遲，對(duì)子代的行為或生殖功能無(wú)影響。在哺乳期大鼠中，阿伐曲泊帕可進(jìn)入乳汁。
致癌性
在兩年致癌性試驗(yàn)中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予阿伐曲泊帕20、60、160mg/kg和20、50、160mg/kg。雌性大鼠在160mg/kg/天劑量下可見(jiàn)胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(腸嗜鉻細(xì)胞樣細(xì)胞)胃腫瘤(類癌)發(fā)生率升高，該劑量下的暴露量(以AUC計(jì))相當(dāng)于人推薦劑量60mg/天暴露量的117
倍。胃類癌可能與毒性試驗(yàn)中所觀察到的長(zhǎng)期高胃泌素血癥有關(guān)。通常認(rèn)為嚙齒類動(dòng)物中高胃泌素血癥相關(guān)的胃類癌在人類中低風(fēng)險(xiǎn)或與人類相關(guān)性低。
幼齡動(dòng)物毒性
在幼齡大鼠10周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，幼齡大鼠經(jīng)口給予阿伐曲泊帕20~300mg/kg/天，未見(jiàn)藥物相關(guān)的死亡或異常臨床癥狀:100、300mg/kg/天劑量下胃出現(xiàn)劑量依賴性的腺上皮變性、再生性增生和萎縮，100mg/kg/天劑量下雄性大鼠的暴露量(以AUC計(jì))相當(dāng)于人推薦劑
量60mg/天暴露量的14倍;雌性大鼠在300mg/kg/天劑量下可見(jiàn)腎臟局灶性礦化的背景性病變發(fā)生率增加，該劑量下雌性動(dòng)物的暴露量(以AUC計(jì))相當(dāng)于人推薦劑量60mg/天暴露量的50倍。
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| 【佑安致藥代動(dòng)力學(xué)】 | 在10mg(最低獲批劑量的0.25倍)至80mg(最高獲批劑量的1.3倍)之間單次給予阿伐曲泊帕后，呈現(xiàn)出與劑量成比例變化的藥代動(dòng)力學(xué)特征。健康受試者口服40mg本品后，峰濃度(Cmm)的幾何平均值(％CV)為166(84％)ng/mL，AUCo為4198 (83％)ng.hr/mL,在健康受試者和慢性肝病患者中，阿伐曲泊帕的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。
吸收
口服的中位達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為5至6小時(shí)。
食物影響
低脂膳食或高脂膳食不影響阿伐曲泊帕的AUCour和C與食物同服時(shí)，阿伐曲泊帕暴露量的變異度降低了40％-60％。本品與低脂或高脂膳食同服時(shí)，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，Tm延遲了0至2小時(shí)(中位T_范圍為5至8小時(shí))。
分布
阿伐曲泊帕的平均分布容積(％CV)為180L(25％)。阿伐曲泊帕與人血漿蛋白的結(jié)合度高于96％。
消除
阿伐曲泊帕的平均血漿消除半衰期(％CV)約為19小時(shí)(19％)
阿伐曲泊帕清除率的平均值(％CV)估計(jì)為6.9L/hr(29％)。
代謝
阿伐曲泊帕主要通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP)2C9和CYP3A4代謝。
排泄
本品88％經(jīng)糞便排泄，其中原型排泄占比34％。僅6％經(jīng)尿液排泄。
特殊人群
年齡(18-86歲)、體重(39-175kg)、性別、種族[白人、非洲裔美國(guó)人和東亞人(即日本人、中國(guó)人和韓國(guó)人)]、任何級(jí)別的肝功能損害[Child-Turcotte-Pugh,CTPA、B和C級(jí),或終末期肝病模型(MELD)評(píng)分4-23]和輕度至中度腎功能損害(CLcr≥30mL/min)對(duì)阿伐曲泊帕的
藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)有臨床意義的影響。年齡(<18歲)、重度腎功能損害(CLcr<30mL/min,Cockcroft-Gault)，以及血液透析，對(duì)阿伐曲泊帕藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚不清楚。
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| 【佑安致貯藏】 | 密封，不超過(guò)30℃保存。
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| 【佑安致包裝】 | 口服固體藥用高密度聚乙烯瓶和固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑包裝:
30片/瓶，1瓶/盒。
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| 【佑安致有效期】 | 24個(gè)月
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| 【佑安致執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | YBH15362024
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| 【佑安致批準(zhǔn)文號(hào)】 | 國(guó)藥準(zhǔn)字H20244402
上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè):齊魯制藥有限公司
注冊(cè)地址:山東省濟(jì)南市高新區(qū)新濼大街317號(hào)
生產(chǎn)地址:山東省濟(jì)南市高新區(qū)旅游路8888號(hào)
電話號(hào)碼:400-127-7799
傳真號(hào)碼:0531-83126288
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